瘢痕形成的免疫机制
作者：魏娴(综述) 汪涌 姜会庆(审校)
单位：南京军区南京总医院烧伤整形外科,江苏南京 210002
关键词：瘢痕形成；免疫细胞；免疫介质；免疫治疗
医学研究生学报000617摘要: 瘢痕是组织过度修复的结果,在形成过程中的免疫机制日益为人们所重视。本文着重阐述免疫细胞及其分泌的免疫介质对瘢痕形成的影响,同时对免疫治疗方面的研究成果进行了简要介绍。
中图分类号： R392.1 文献标识码： A
文章编号： 1008-8199(2000)06-0401-03
Immunological mechanism of cicatrization
, 百拇医药
WEI Xian, WANG Yong, JIANG Hui-qing
(Department of Burns and Plastic Surgery ,Jinling Hospital, Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Cicatrization is known to result from excessive tissue repair. In resent years, more and more attention has been paid to its immunological mechanism. This article reviewed the impact of immunological cells and mediators on the process, and also gave a brief introduction to the latest progress in immunological therapeutics.
, 百拇医药
Key words:Cicatrization； Immunological cells； Immunological mediators； Immunological therapeutics
0 引 言
瘢痕是皮肤损伤达到真皮网状层时,组织修复的必然结果,常见的有增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,是胶原代谢失衡所致。近年来,随着细胞生物学和分子生物学的发展,对瘢痕形成的研究得以进一步深入,其中免疫调控机制日益为人们所重视,本文就此进行阐述。
1 免疫细胞
临床上发现,感染创面愈合后瘢痕组织形成特别严重,这提示瘢痕形成与创伤早期急性炎症反应有关。文献报道增生期瘢痕组织可见大量炎症细胞浸润。在瘢痕局部聚集的免疫细胞主要为巨噬细胞和淋巴细胞,此外还有肥大细胞、血小板和朗汉斯细胞等。研究表明,瘢痕疙瘩的反应程度与创伤部位的淋巴细胞浸润有关,同时外周血中T淋巴细胞增多,瘢痕组织局部的 淋巴细胞亚群组成也发生变化,如T/B及TH/TS均较正常组织降低。组织学发现,瘢痕疙瘩真皮纤维层中散布着大量肥大细胞。还有研究表明，CDLa- 抗原表达阳性的朗汉斯细胞在增生性瘢痕中数目明显增多、细胞体积增大和HLA-DR抗原表达增加[1]。
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这些免疫细胞不仅能够通过吞噬作用、氧基抗菌效应、补体激活途径等发挥局部清创功能,保证正常的组织修复进程；而且可以分泌多种生物活性介质,包括细胞因子、免疫球蛋白、蛋白酶等,以级联方式(cascade)和网络(network)方式对瘢痕形成过程进行复杂而精细的调控。级联方式是指许多细胞因子通过影响其他细胞因子和(或)受体实行间接调控；网络方式是指细胞因子与其受体、受体拮抗剂等以相加、拮抗或协同方式共同调节瘢痕的形成。另外,它们分泌的一些趋化因子,如血小板活化因子、花生四烯酸及其衍生物等,能够促进炎症细胞及组织修复细胞在创伤部位的积聚。
2 免疫介质
2.1 细胞因子 是一类极其活跃的体液介质,它实质上是一种分子信号,可以通过自分泌及旁分泌机制来调节炎症细胞的功能,并影响成纤维细胞 的增殖、分化、基质合成、凋亡[2]。目前，已知与瘢痕形成相关的细胞因子有白介素(IL)、转化生长因子(TGF)、干扰素(IFN)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、上皮源性生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)等。它们对成纤维细胞的调控较为复杂,表现出多样性、时相性及剂量依赖性。
, 百拇医药
2.1.1 转化生长因子(TGF) 与瘢痕形成的关系极其密切,研究也最为透彻。它的来源比较广泛,主要来自单核巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、内皮细胞及成纤维细胞等。
TGF有α、β、γ三种异构体,其中TGFβ的作用最具有代表性。TGFβ是有确定作用的促纤维化因子,它对纤维化进程从多方面进行调节。首先,TGFβ是强有力的促细胞分裂剂,能诱导新生基质蛋白(如纤维粘连蛋白、胶原及蛋白酶)和蛋白抑制剂(α-巨球蛋白等)的产生。TGFβ还可以减少蛋白酶的分泌,增加细胞基质的沉积，并抑制其降解；增加细胞表面整合素的表达,促进损伤局部的血管化和炎症细胞趋化；诱导α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在成纤维细胞中的表达[3]。另外,TGF能启动PDGF、FGF的合成,并与其有协同作用,而与IL-1、TNFα则有拮抗作用[4]。
2.1.2 上皮源性生长因子(PDGF) 主要由血小板的α颗粒释放,巨噬细胞、淋巴细胞也能产生。PDGF可分为PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三种亚型。与纤维化关系密切的是PDGF-BB。
, 百拇医药
PDGF-BB主要作用于瘢痕形成的早期阶段,它具有很强的趋化作用,促进炎症细胞的局部聚集,显著增强急性炎症反应,并以瀑布级联方式促进巨噬细胞和成纤维细胞合成 EFG 和基质。PDGF-BB是成纤维细胞最强大的血浆分裂原,促进其生长增生,合成胶原和胶原酶。此外,PDGF还可以促进TGFβ及PDGF-AA的合成[4]。
2.1.3 表皮生长因子(EGF) 主要来源于单核-巨噬细胞,是一种强有力的细胞分裂因子,多种细胞(包括成纤维细胞)表面均存在EGF的受体,EGF与受体结合后,可以刺激其分裂增生[5]。EGF还有一定的趋化迁移作用,并且可以促进成纤维细胞合成透明质酸及减少胶原的形成[1]。
2.1.4 纤维母细胞生长因子(FGF) 是单核-巨噬细胞与内皮细胞分泌的多肽分子。根据酸碱性分为 aFGF、bFGF。 研究发现a FGF 和b FGF在体外能够抑制成纤维细胞合成胶原,这一功能是通过FGF对α-Ⅰ型前胶原基因表达的下调作用而实现的;同时,FGF 还诱导胶原的降解,减少基质和胶原的沉积[6]。FGF作用于内皮细胞,促进其增生和释放胶原和胶原酶。由于它不仅对血管内皮细胞有很强的增生作用,而且还可促进损伤部位的血管化[7]。
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2.1.5 干扰素(IFN) 有α、β、γ三种异构体,分别由单核细胞、成纤维细胞及激活的TH1 释放，三者的共同生物活性是在增生性瘢痕中抑制成纤维细胞的增生,在瘢痕疙瘩中抑制胶原酶的产生。IFNα-2b可以直接作用于增生性瘢痕组织的成纤维细胞,促使其分化，并改变其表型特征,减少胶原及纤维连接蛋白的合成;或通过减少血浆中N7-甲基组胺的释放,间接发挥抗纤维化作用。IFNβ则能够抑制氨基聚糖的生成。IFNγ在体外可以抑制成纤维细胞的分裂增生及胶原的合成,在体内减少Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA的表达,它的抗纤维化作用在体内也已得到证实[8]。IFNγ还可以减少α-SMA的表达,具有抗挛缩作用。
2.1.6 肿瘤坏死因子(TNF) 凡炎症细胞,不论是单核-巨噬细胞还是淋巴细胞,都能分泌TNF。TNF分为α和β两种亚型。① TNFα对成纤维细胞的作用具有双向性。一方面,在浓度不高时能够刺激成纤维细胞的增生,并促进其合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原及氨基聚糖;另一方面,大剂量应用时可以直接抑制纤维连接蛋白的产生,减少前胶原mRNA的合成,并增加细胞内胶原酶和氨聚多糖的活性。研究还表明,TNFα可以增加上皮成纤维细胞对胶原酶的合成，并增强蛋白多糖酶的活性，从而导致胶原和氨基多糖的降解[9]。另外,TNFα还有促进炎症化及细胞迁移作用[8]。② TNFβ的产生与激活T淋巴细胞的多少相平行。研究发现，TNFβ可以促进婴儿包皮成纤维细胞的增生及肺部成纤维细胞合成氨基聚糖,因此可能与异常瘢痕组织的生成有关[9]。
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2.1.7 白介素(IL) IL家族中与瘢痕形成关系密切的单体有IL-1、IL-4和IL-6。IL-1主要由巨噬细胞分泌,可以通过受体介导而趋化炎症细胞,并促进表皮细胞和成纤维细胞合成胶原,同时又可以减少纤维连接蛋白合成并刺激胶原酶活性[10]。IL-1源于T淋巴细胞和肥大细胞,IL-6则与IL-1一样主要由单核-巨噬细胞分泌,二者均可以刺激成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原、透明质酸、硫酸软骨素,IL-6还可以增加胶原酶的合成[1]。
2.1. 8 其他生长因子 在瘢痕部位积聚的其他生长因子包括胰岛素样生长因子(IGF)、角细胞源性生长因子(KAF)、肿瘤生长抑素-M等。肿瘤生长抑素M是淋巴细胞和巨噬细胞源性的细胞因子,能够刺激成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原、透明质酸、硫酸软骨素和硫酸上皮素[8]。IGF和KAF则可以刺激创伤部位的细胞增生、细胞外基质蛋白的合成及新生血管的形成[11]。
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2.2 其他免疫介质
2.2.1 免疫球蛋白 经研究发现，瘢痕疙瘩中沉积有大量的IgA、IgM、IgG、IgE。IgE介导的肥大细胞反应所释放出来的介质,可以刺激瘢痕疙瘩的生长,其发生率与sIgE水平直接相关[3]。 IgE与肥大细胞上的受体结合后,释放组胺、肝素、蛋白酶等。Topol(1981)等人发现,在高HA 培养基中,皮肤与瘢痕组织的成纤维细胞生长加快,这一作用可以被抗HA药物苯海拉明所抑制[11]。HA能促进体内成纤维细胞的生长及胶原的合成。HA还是赖氨酰羟化酶的竞争性抑制剂,此酶可以促进胶原分子内的醛氨缩合反应和分子间的醛氨缩合反应,前者决定三螺旋结构的稳定性,后者使可溶性胶原变为不可溶性。HA引起分子的异常交联,并且使生成的多肽链容易被胶原酶所清除。由上可见,HA促进了基质的更新。
2. 2.2 血浆蛋白抑制因子 有研究证实,增生性瘢痕间质间隙中含有α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白;烧伤所致的增生性瘢痕患者血液中球蛋白持续升高达60天之久。研究表明,体内胶原酶由于α1抗胰蛋白酶及α2巨球蛋白的存在而被抑制,从而导致胶原的聚积[1]。α2巨球蛋白还是细胞因子清除剂,它可以非特异性结合TNFβ、PDGF等,使其转变为非活性状态[12]。
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3 免疫治疗
关于瘢痕的免疫学治疗研究,可以说是方兴未艾。现将目前经常提及的方法介绍如下:
3.1 激素疗法 激素是常见的免疫抑制剂,也是目前治疗瘢痕增生的首选药物。由于全身应用不良反应较大,现多采用局部注射的方式,常将醋酸去炎松注射入手术切除后残留的瘢痕组织中,可以收到较好的疗效。可能机制包括:抑制成纤维细胞的生长、增生、合成功能;促进基质分解,减少局部TGF、IGF的水平来间接调节。过量应用则可以导致组织萎缩、色素减退及终动脉扩张。
3.2 细胞因子疗法
3.2.1 负性生长因子 目前已有INF-γ局部注射治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩成功的临床报道[8，13]。
3.2.2 可溶性细胞因子受体 通过与相应的细胞因子竞争靶细胞及受体而拮抗其功能。如TGFβ3可以与TGFβ1、TGFβ2竞争受体结合位点而发挥抗纤维化作用[14]。
, 百拇医药
3.2.3 细胞因子中和抗体 动物试验表明,应用TGFβ1和TGFβ2的中和抗体，可以显著地改善瘢痕增生[15]。
3.2.4 其他细胞因子抑制物 α2巨球蛋白与TGFβ结合,使之失去生物学活性;抗炎药物Tranilast通过抑制TGFβ1对瘢痕和瘢痕疙瘩有一定疗效[1]。
3.2.5 基因治疗 通过封闭一些生长因子(如TGF)及胶原基因的表达,以达到阻止瘢痕形成的疗效。这方面的研究尚处于实验阶段[1]。
综上所述,瘢痕的免疫学研究已经在机制探讨及实际应用方面取得了重大进展,随着人们认识的进一步深化,必将为瘢痕的治疗提供更为有效的途径。
作者简介：魏娴(1977-)，女，江苏泰州人，南京大学医学院临床专业94级学生。
, http://www.100md.com
参考文献：
[1] 蔡景龙,张宗学. 现代瘢痕治疗学[M].北京：人民卫生出版社，1998.25-96.
[2] Laiho M,Keskioja. TGFβ as regulators of cellular and phenotype[J].Crit Rev Oncog，1992,3:1-26.
[3] Border WA,Noble NA. Transforming growth factorβin tissue fibrosis[J]. N Engl J Med,1994,331:1286.
[4] Pierce GF.,Berg JV. Platlet-derived growth factor-BB and transforming growth factor beta1selectively modulate glycosaminoglycans,collagen,and myofibroblasts in excisional wounds[J]. Am J Pathol , 1991,138(3): 643-644.
, 百拇医药
[5] Harper RA. Keloid fiberoblasts in culture:abnormal growth behaviour and latered responses to the epidermal growth factor[J]. Cell Biol Int Rep,1989,13:325 .
[6] Tan EM, Rouda.S.Greenbauun SS,et al. Acidic and basic fibroblast growth factors down-regulate collagen gene expression in kelloid fibrosis[J]. Am J Pathol,1993,42:463.
[7] Basilico C,Moscatollic D. The FGF family of growth factors and oncogenes[J]. Adv Cancer Res,1992,59:115.
, 百拇医药
[8] Niessen FB, Spauwen PHM,Schalkwijk J,et al. On the nature of hypertrophic scars and keloids:A review[J].Pla＆Rec Surg, 1999,104(5): 1442-1447.
[9] Castagnoli C,Stella M,Berthod C,et al. TNF production and hypertrophic scarring [J]. Cel Immunol ,1993,147: 62.
[10] Sauder DN,Kilian PL,Mclane JA,et al. Interleukin-1 enhances epidermal wound healing[J]. Lymphokine Res,1990,9:465.
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收稿日期：2000-06-12, http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院烧伤整形外科,江苏南京 210002
关键词：瘢痕形成；免疫细胞；免疫介质；免疫治疗
医学研究生学报000617摘要: 瘢痕是组织过度修复的结果,在形成过程中的免疫机制日益为人们所重视。本文着重阐述免疫细胞及其分泌的免疫介质对瘢痕形成的影响,同时对免疫治疗方面的研究成果进行了简要介绍。
中图分类号： R392.1 文献标识码： A
文章编号： 1008-8199(2000)06-0401-03
Immunological mechanism of cicatrization
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WEI Xian, WANG Yong, JIANG Hui-qing
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Abstract: Cicatrization is known to result from excessive tissue repair. In resent years, more and more attention has been paid to its immunological mechanism. This article reviewed the impact of immunological cells and mediators on the process, and also gave a brief introduction to the latest progress in immunological therapeutics.
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Key words:Cicatrization； Immunological cells； Immunological mediators； Immunological therapeutics
0 引 言
瘢痕是皮肤损伤达到真皮网状层时,组织修复的必然结果,常见的有增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,是胶原代谢失衡所致。近年来,随着细胞生物学和分子生物学的发展,对瘢痕形成的研究得以进一步深入,其中免疫调控机制日益为人们所重视,本文就此进行阐述。
1 免疫细胞
临床上发现,感染创面愈合后瘢痕组织形成特别严重,这提示瘢痕形成与创伤早期急性炎症反应有关。文献报道增生期瘢痕组织可见大量炎症细胞浸润。在瘢痕局部聚集的免疫细胞主要为巨噬细胞和淋巴细胞,此外还有肥大细胞、血小板和朗汉斯细胞等。研究表明,瘢痕疙瘩的反应程度与创伤部位的淋巴细胞浸润有关,同时外周血中T淋巴细胞增多,瘢痕组织局部的 淋巴细胞亚群组成也发生变化,如T/B及TH/TS均较正常组织降低。组织学发现,瘢痕疙瘩真皮纤维层中散布着大量肥大细胞。还有研究表明，CDLa- 抗原表达阳性的朗汉斯细胞在增生性瘢痕中数目明显增多、细胞体积增大和HLA-DR抗原表达增加[1]。
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这些免疫细胞不仅能够通过吞噬作用、氧基抗菌效应、补体激活途径等发挥局部清创功能,保证正常的组织修复进程；而且可以分泌多种生物活性介质,包括细胞因子、免疫球蛋白、蛋白酶等,以级联方式(cascade)和网络(network)方式对瘢痕形成过程进行复杂而精细的调控。级联方式是指许多细胞因子通过影响其他细胞因子和(或)受体实行间接调控；网络方式是指细胞因子与其受体、受体拮抗剂等以相加、拮抗或协同方式共同调节瘢痕的形成。另外,它们分泌的一些趋化因子,如血小板活化因子、花生四烯酸及其衍生物等,能够促进炎症细胞及组织修复细胞在创伤部位的积聚。
2 免疫介质
2.1 细胞因子 是一类极其活跃的体液介质,它实质上是一种分子信号,可以通过自分泌及旁分泌机制来调节炎症细胞的功能,并影响成纤维细胞 的增殖、分化、基质合成、凋亡[2]。目前，已知与瘢痕形成相关的细胞因子有白介素(IL)、转化生长因子(TGF)、干扰素(IFN)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、上皮源性生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)等。它们对成纤维细胞的调控较为复杂,表现出多样性、时相性及剂量依赖性。
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2.1.1 转化生长因子(TGF) 与瘢痕形成的关系极其密切,研究也最为透彻。它的来源比较广泛,主要来自单核巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、内皮细胞及成纤维细胞等。
TGF有α、β、γ三种异构体,其中TGFβ的作用最具有代表性。TGFβ是有确定作用的促纤维化因子,它对纤维化进程从多方面进行调节。首先,TGFβ是强有力的促细胞分裂剂,能诱导新生基质蛋白(如纤维粘连蛋白、胶原及蛋白酶)和蛋白抑制剂(α-巨球蛋白等)的产生。TGFβ还可以减少蛋白酶的分泌,增加细胞基质的沉积，并抑制其降解；增加细胞表面整合素的表达,促进损伤局部的血管化和炎症细胞趋化；诱导α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在成纤维细胞中的表达[3]。另外,TGF能启动PDGF、FGF的合成,并与其有协同作用,而与IL-1、TNFα则有拮抗作用[4]。
2.1.2 上皮源性生长因子(PDGF) 主要由血小板的α颗粒释放,巨噬细胞、淋巴细胞也能产生。PDGF可分为PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三种亚型。与纤维化关系密切的是PDGF-BB。
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PDGF-BB主要作用于瘢痕形成的早期阶段,它具有很强的趋化作用,促进炎症细胞的局部聚集,显著增强急性炎症反应,并以瀑布级联方式促进巨噬细胞和成纤维细胞合成 EFG 和基质。PDGF-BB是成纤维细胞最强大的血浆分裂原,促进其生长增生,合成胶原和胶原酶。此外,PDGF还可以促进TGFβ及PDGF-AA的合成[4]。
2.1.3 表皮生长因子(EGF) 主要来源于单核-巨噬细胞,是一种强有力的细胞分裂因子,多种细胞(包括成纤维细胞)表面均存在EGF的受体,EGF与受体结合后,可以刺激其分裂增生[5]。EGF还有一定的趋化迁移作用,并且可以促进成纤维细胞合成透明质酸及减少胶原的形成[1]。
2.1.4 纤维母细胞生长因子(FGF) 是单核-巨噬细胞与内皮细胞分泌的多肽分子。根据酸碱性分为 aFGF、bFGF。 研究发现a FGF 和b FGF在体外能够抑制成纤维细胞合成胶原,这一功能是通过FGF对α-Ⅰ型前胶原基因表达的下调作用而实现的;同时,FGF 还诱导胶原的降解,减少基质和胶原的沉积[6]。FGF作用于内皮细胞,促进其增生和释放胶原和胶原酶。由于它不仅对血管内皮细胞有很强的增生作用,而且还可促进损伤部位的血管化[7]。
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2.1.5 干扰素(IFN) 有α、β、γ三种异构体,分别由单核细胞、成纤维细胞及激活的TH1 释放，三者的共同生物活性是在增生性瘢痕中抑制成纤维细胞的增生,在瘢痕疙瘩中抑制胶原酶的产生。IFNα-2b可以直接作用于增生性瘢痕组织的成纤维细胞,促使其分化，并改变其表型特征,减少胶原及纤维连接蛋白的合成;或通过减少血浆中N7-甲基组胺的释放,间接发挥抗纤维化作用。IFNβ则能够抑制氨基聚糖的生成。IFNγ在体外可以抑制成纤维细胞的分裂增生及胶原的合成,在体内减少Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA的表达,它的抗纤维化作用在体内也已得到证实[8]。IFNγ还可以减少α-SMA的表达,具有抗挛缩作用。
2.1.6 肿瘤坏死因子(TNF) 凡炎症细胞,不论是单核-巨噬细胞还是淋巴细胞,都能分泌TNF。TNF分为α和β两种亚型。① TNFα对成纤维细胞的作用具有双向性。一方面,在浓度不高时能够刺激成纤维细胞的增生,并促进其合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原及氨基聚糖;另一方面,大剂量应用时可以直接抑制纤维连接蛋白的产生,减少前胶原mRNA的合成,并增加细胞内胶原酶和氨聚多糖的活性。研究还表明,TNFα可以增加上皮成纤维细胞对胶原酶的合成，并增强蛋白多糖酶的活性，从而导致胶原和氨基多糖的降解[9]。另外,TNFα还有促进炎症化及细胞迁移作用[8]。② TNFβ的产生与激活T淋巴细胞的多少相平行。研究发现，TNFβ可以促进婴儿包皮成纤维细胞的增生及肺部成纤维细胞合成氨基聚糖,因此可能与异常瘢痕组织的生成有关[9]。
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2.1.7 白介素(IL) IL家族中与瘢痕形成关系密切的单体有IL-1、IL-4和IL-6。IL-1主要由巨噬细胞分泌,可以通过受体介导而趋化炎症细胞,并促进表皮细胞和成纤维细胞合成胶原,同时又可以减少纤维连接蛋白合成并刺激胶原酶活性[10]。IL-1源于T淋巴细胞和肥大细胞,IL-6则与IL-1一样主要由单核-巨噬细胞分泌,二者均可以刺激成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原、透明质酸、硫酸软骨素,IL-6还可以增加胶原酶的合成[1]。
2.1. 8 其他生长因子 在瘢痕部位积聚的其他生长因子包括胰岛素样生长因子(IGF)、角细胞源性生长因子(KAF)、肿瘤生长抑素-M等。肿瘤生长抑素M是淋巴细胞和巨噬细胞源性的细胞因子,能够刺激成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原、透明质酸、硫酸软骨素和硫酸上皮素[8]。IGF和KAF则可以刺激创伤部位的细胞增生、细胞外基质蛋白的合成及新生血管的形成[11]。
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2.2 其他免疫介质
2.2.1 免疫球蛋白 经研究发现，瘢痕疙瘩中沉积有大量的IgA、IgM、IgG、IgE。IgE介导的肥大细胞反应所释放出来的介质,可以刺激瘢痕疙瘩的生长,其发生率与sIgE水平直接相关[3]。 IgE与肥大细胞上的受体结合后,释放组胺、肝素、蛋白酶等。Topol(1981)等人发现,在高HA 培养基中,皮肤与瘢痕组织的成纤维细胞生长加快,这一作用可以被抗HA药物苯海拉明所抑制[11]。HA能促进体内成纤维细胞的生长及胶原的合成。HA还是赖氨酰羟化酶的竞争性抑制剂,此酶可以促进胶原分子内的醛氨缩合反应和分子间的醛氨缩合反应,前者决定三螺旋结构的稳定性,后者使可溶性胶原变为不可溶性。HA引起分子的异常交联,并且使生成的多肽链容易被胶原酶所清除。由上可见,HA促进了基质的更新。
2. 2.2 血浆蛋白抑制因子 有研究证实,增生性瘢痕间质间隙中含有α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白;烧伤所致的增生性瘢痕患者血液中球蛋白持续升高达60天之久。研究表明,体内胶原酶由于α1抗胰蛋白酶及α2巨球蛋白的存在而被抑制,从而导致胶原的聚积[1]。α2巨球蛋白还是细胞因子清除剂,它可以非特异性结合TNFβ、PDGF等,使其转变为非活性状态[12]。
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3 免疫治疗
关于瘢痕的免疫学治疗研究,可以说是方兴未艾。现将目前经常提及的方法介绍如下:
3.1 激素疗法 激素是常见的免疫抑制剂,也是目前治疗瘢痕增生的首选药物。由于全身应用不良反应较大,现多采用局部注射的方式,常将醋酸去炎松注射入手术切除后残留的瘢痕组织中,可以收到较好的疗效。可能机制包括:抑制成纤维细胞的生长、增生、合成功能;促进基质分解,减少局部TGF、IGF的水平来间接调节。过量应用则可以导致组织萎缩、色素减退及终动脉扩张。
3.2 细胞因子疗法
3.2.1 负性生长因子 目前已有INF-γ局部注射治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩成功的临床报道[8，13]。
3.2.2 可溶性细胞因子受体 通过与相应的细胞因子竞争靶细胞及受体而拮抗其功能。如TGFβ3可以与TGFβ1、TGFβ2竞争受体结合位点而发挥抗纤维化作用[14]。
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3.2.3 细胞因子中和抗体 动物试验表明,应用TGFβ1和TGFβ2的中和抗体，可以显著地改善瘢痕增生[15]。
3.2.4 其他细胞因子抑制物 α2巨球蛋白与TGFβ结合,使之失去生物学活性;抗炎药物Tranilast通过抑制TGFβ1对瘢痕和瘢痕疙瘩有一定疗效[1]。
3.2.5 基因治疗 通过封闭一些生长因子(如TGF)及胶原基因的表达,以达到阻止瘢痕形成的疗效。这方面的研究尚处于实验阶段[1]。
综上所述,瘢痕的免疫学研究已经在机制探讨及实际应用方面取得了重大进展,随着人们认识的进一步深化,必将为瘢痕的治疗提供更为有效的途径。
作者简介：魏娴(1977-)，女，江苏泰州人，南京大学医学院临床专业94级学生。
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参考文献：
[1] 蔡景龙,张宗学. 现代瘢痕治疗学[M].北京：人民卫生出版社，1998.25-96.
[2] Laiho M,Keskioja. TGFβ as regulators of cellular and phenotype[J].Crit Rev Oncog，1992,3:1-26.
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收稿日期：2000-06-12, http://www.100md.com