肠道细菌移位和外科重症
作者：黎沾良
单位：100037 北京，解放军第三○四医院
关键词：
中华外科杂志98z105 一、 肠道细菌移位的概念
创伤、应激后的患者容易出现脓毒症和菌血症，有时不能用局部损伤来解释；血中培养出来的细菌，往往与肠道常驻菌相同，这使人怀疑肠道是否扮演着感染源的角色。现已查明，正常居住在肠道中的原籍菌，在一定条件下可以穿过相对完整的粘膜上皮进入组织，到达肠系膜淋巴结、脏器和血流，并可能引起肠源性感染。肠内细菌向肠外组织迁移的这一现象，称为细菌移位(bacterial translocation，BT)或易位、迁移。
肠道细菌移位并不都是病理状态。研究表明在健康个体，肠系膜淋巴结中偶可发现细菌，但概率只有5%～10%。有限的BT很可能是免疫系统对来自肠腔的抗原进行加工以调节机体免疫应答的生理过程。但在病理状态下，大量细菌移位则可引起一系列病理生理变化和脓毒症。以下主要讨论病理状态下的细菌移位。
, 百拇医药
二、 肠道细菌移位的促发因素
1.肠粘膜机械屏障损害：肠粘膜上皮细胞和细胞间紧密连接构成肠道的机械屏障，能有效地将种群超过500，占全身携带细菌的80%，总重量达1000 g的细菌限制于肠腔内而不使其入侵人体组织。任何原因造成的肠粘膜缺血、损伤、萎缩等都可损害肠粘膜机械屏障，导致细菌移位。
2.肠道细菌过度繁殖：肠道菌群形成一个既互相依存又互相制约的微生态系统，具有相对的稳定性。以双歧杆菌为主的专性厌氧菌定植于粘膜上皮表面，形成菌膜，能阻止条件致病菌(如大肠杆菌)对粘膜的粘附和定植，即具有“定植抗力”。任何原因引起肠道微生态紊乱(如长期大量使用抗生素、肠梗阻、肠麻痹)，优势繁殖的细菌(主要是大肠杆菌、克雷伯菌属等，其次是革蓝阳性球菌如肠球菌，有时还有真菌)便有可能突破受损的菌膜和粘膜屏障而移位。
3.免疫功能受损：包括全身和局部免疫功能低下。肠道是人体最大的免疫器官之一，由肠相关淋巴组织(GALT)组成，其效应部位是肠固有层淋巴细胞、上皮内淋巴细胞和IgA阳性浆细胞。前二者(T细胞)能产生白介素-2、6等一系列细胞因子，在维持肠道免疫监视功能、清除入侵微生物等方面发挥重要作用。浆细胞则产生聚合型IgA，后者与肠上皮细胞表面的分泌小体装配成分泌型IgA，释放入肠腔，选择性包绕革蓝阴性杆菌，阻止其对粘膜上皮的粘附和入侵。创伤、应激、使用免疫抑制剂等均可引起全身和肠道免疫机能低下，给细菌移位造成可乘之机。
, 百拇医药
三、细菌移位的发生过程和转归
细菌突破粘膜屏障进入组织，必须先透过上皮表面的粘液层和菌膜，粘附、定植于粘膜，最后穿透粘膜移出肠腔。在粘膜完整性未受破坏的情况下，细菌很可能是通过胞饮作用进入肠上皮细胞，再通过胞吐作用传递给上皮下的巨噬细胞，并被转运到肠系膜淋巴结。但在创伤、休克、应激时，粘膜上皮因缺血和再灌流等因素而遭到不同程度的损害，包括微结构改变和细胞间紧密连接受损，使细菌得以通过这些薄弱环节进入组织，成为潜在的感染源。内毒素比细菌分子更小，更容易穿过粘膜屏障，因此应激后往往先有内毒素血症，即肠腔大肠杆菌所产生并贮存于内毒素池中的内毒素首先发生移位，然后有细菌移位。率先移位的循环内毒素激活单核巨噬细胞系统，释放炎症介质，又反过来加重肠粘膜的损伤，增加粘膜通透性，使细菌移位更易发生。
但细菌移位并不意味着肠源性感染。移位的细菌首先被肠系膜淋巴结截获，其结果取决于机体防御机制和细菌毒力之间的力量对比。当免疫功能完好时，细菌被就地灭活、清除，并不产生严重后果。即使有部分细菌逃逸到脏器和血流，仍可被其他吞噬细胞吞噬、灭活。只有当机体免疫功能持续严重低下时，移位的细菌才失去控制而继续繁殖，引起脓毒症即肠源性感染，甚至导致多脏器功能障碍综合征(MOFS)。
, 百拇医药
四、 易发生肠道细菌移位的外科情况
大量实验研究及部分临床研究发现，创伤、烧伤、休克、肠缺血后早期即可发生肠道内毒素及细菌移位，且与病情严重程度呈正相关。应激时肠道缺血缺氧以及随后的再灌注导致粘膜损伤和通透性增高，加上免疫机能低下，是细菌移位得以发生的主要原因。肠梗阻和胆道梗阻也有较高的BT率，前者主要是由于肠蠕动和分泌功能障碍造成“冲洗”机制失效以及长时间滞留的细菌过度繁殖，后者主要是由于肠腔内胆盐(能与内毒素结合)缺乏、大肠杆菌过度增殖以及网状内皮系统功能低下。肝硬化、门静脉高压症时肠道血流瘀滞和微循环障碍，容易造成肠屏障功能不全导致细菌移位，临床上可表现为原因不明的原发性腹膜炎。继发性感染是急性坏死性胰腺炎最主要的并发症和死亡原因。胰腺炎早期肠道缺血及再灌注造成肠粘膜损害及通透性增高，肠麻痹造成肠腔细菌过度生长以及免疫功能障碍是BT的主要原因。Kazantsev和我们用DNA质粒标记大肠杆菌，都获得了胰腺感染的细菌来自肠道的证据。小肠移植时，经受过缺血再灌注打击的供肠极易发生细菌移位，加上手术后使用免疫抑制剂，感染便构成颇为严重的威胁。蛋白质营养不良和长时间胃肠外营养可增加BT的易感性，此时若发生创伤应激，细菌移位便会发生。我们的研究表明大鼠全胃肠外营养(TPN)1周，肠屏障功能即受到明显削弱，若加上失血性休克的打击，100%发生细菌移位，而营养液中添加谷氨酰胺双肽则可使情况大为改观。除此以外，糖尿病、腹部放射治疗、大肠癌、肠道克隆病和肝切除术也是容易发生细菌移位的临床背景。
, 百拇医药
五、肠道细菌移位的临床意义和对策
肠道细菌移位并不是罕见的现象，并不都会引起严重后果。它的临床意义在于：(1)在危重患者，细菌和内毒素移位可能过度激活单核巨噬细胞系统，通过产生一系列细胞因子和炎症介质，引发严重的全身炎症反应(SIRS)，甚至导致MOFS。(2)大量移位到肠外的细菌是创伤应激和其他危重患者潜在的感染源，可引起脏器感染(如胰、肺)、菌血症和脓毒症。随着危重病医学的发展，对心、肺、肾等脏器功能进行支持已经普及，但对胃肠屏障功能的支持还未得到应有的重视，甚至认为危重患者只要不发生应激性溃疡出血，胃肠道便平安无事。大量研究已充分证明，胃肠道不是单纯消化、吸收的器官，而是具有代谢、内分泌和免疫等多种功能的器官。它是人体最大的细菌库，胃肠道粘膜是抵御细菌入侵的重要屏障且极易受损伤。在创伤性休克时，胃肠道最早发生缺血缺氧，又最迟得到恢复。有些学者甚至把胃肠道称为外科应激的“中心器官”和MOFS的“始动器”。因此，采取各种措施保护患者的胃肠道粘膜屏障功能，是危重病医学一项重要任务。这些措施包括：①休克患者迅速有效的复苏。不能满足于维持大致正常的收缩压，而要积极纠正隐性代偿性休克，使胃肠道尽早摆脱缺血、缺氧状态。休克得到纠正的标志是把胃肠粘膜内pH值维持在3.2～3.5以上。②选择适当的营养方式。患者能经口进食者尽量经口进食或部分进食。需用要素食时，应添加谷氨酰胺和纤维素。只能进行肠外营养时，最好添加谷氨酰胺双肽，并尽量缩短TPN的时间。③合理使用抗生素，避免长时间使用广谱抗生素(尤其是经肝胆排泄的抗生素如克林霉素、头孢哌酮)以免发生肠道菌群紊乱。要注意保护构成主要定植抗力的专性厌氧菌，不滥用抗厌氧菌药物如甲硝唑、替硝唑。④必要时进行选择性消化道去污染，控制肠内需氧菌和真菌，保护厌氧菌，改善肠道微生态环境。⑤注意保护免疫功能，不滥用皮质激素和免疫抑制剂。⑥为预防应激性溃疡而使用制酸剂、H2受体拮抗制剂(如西咪替丁)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)时，应避免用药过量，不使胃液pH值超过4，以免引起胃肠道细菌过度繁殖。
(收稿：1998-07-08 修回：1998-09-20), 百拇医药
单位：100037 北京，解放军第三○四医院
关键词：
中华外科杂志98z105 一、 肠道细菌移位的概念
创伤、应激后的患者容易出现脓毒症和菌血症，有时不能用局部损伤来解释；血中培养出来的细菌，往往与肠道常驻菌相同，这使人怀疑肠道是否扮演着感染源的角色。现已查明，正常居住在肠道中的原籍菌，在一定条件下可以穿过相对完整的粘膜上皮进入组织，到达肠系膜淋巴结、脏器和血流，并可能引起肠源性感染。肠内细菌向肠外组织迁移的这一现象，称为细菌移位(bacterial translocation，BT)或易位、迁移。
肠道细菌移位并不都是病理状态。研究表明在健康个体，肠系膜淋巴结中偶可发现细菌，但概率只有5%～10%。有限的BT很可能是免疫系统对来自肠腔的抗原进行加工以调节机体免疫应答的生理过程。但在病理状态下，大量细菌移位则可引起一系列病理生理变化和脓毒症。以下主要讨论病理状态下的细菌移位。
, 百拇医药
二、 肠道细菌移位的促发因素
1.肠粘膜机械屏障损害：肠粘膜上皮细胞和细胞间紧密连接构成肠道的机械屏障，能有效地将种群超过500，占全身携带细菌的80%，总重量达1000 g的细菌限制于肠腔内而不使其入侵人体组织。任何原因造成的肠粘膜缺血、损伤、萎缩等都可损害肠粘膜机械屏障，导致细菌移位。
2.肠道细菌过度繁殖：肠道菌群形成一个既互相依存又互相制约的微生态系统，具有相对的稳定性。以双歧杆菌为主的专性厌氧菌定植于粘膜上皮表面，形成菌膜，能阻止条件致病菌(如大肠杆菌)对粘膜的粘附和定植，即具有“定植抗力”。任何原因引起肠道微生态紊乱(如长期大量使用抗生素、肠梗阻、肠麻痹)，优势繁殖的细菌(主要是大肠杆菌、克雷伯菌属等，其次是革蓝阳性球菌如肠球菌，有时还有真菌)便有可能突破受损的菌膜和粘膜屏障而移位。
3.免疫功能受损：包括全身和局部免疫功能低下。肠道是人体最大的免疫器官之一，由肠相关淋巴组织(GALT)组成，其效应部位是肠固有层淋巴细胞、上皮内淋巴细胞和IgA阳性浆细胞。前二者(T细胞)能产生白介素-2、6等一系列细胞因子，在维持肠道免疫监视功能、清除入侵微生物等方面发挥重要作用。浆细胞则产生聚合型IgA，后者与肠上皮细胞表面的分泌小体装配成分泌型IgA，释放入肠腔，选择性包绕革蓝阴性杆菌，阻止其对粘膜上皮的粘附和入侵。创伤、应激、使用免疫抑制剂等均可引起全身和肠道免疫机能低下，给细菌移位造成可乘之机。
, 百拇医药
三、细菌移位的发生过程和转归
细菌突破粘膜屏障进入组织，必须先透过上皮表面的粘液层和菌膜，粘附、定植于粘膜，最后穿透粘膜移出肠腔。在粘膜完整性未受破坏的情况下，细菌很可能是通过胞饮作用进入肠上皮细胞，再通过胞吐作用传递给上皮下的巨噬细胞，并被转运到肠系膜淋巴结。但在创伤、休克、应激时，粘膜上皮因缺血和再灌流等因素而遭到不同程度的损害，包括微结构改变和细胞间紧密连接受损，使细菌得以通过这些薄弱环节进入组织，成为潜在的感染源。内毒素比细菌分子更小，更容易穿过粘膜屏障，因此应激后往往先有内毒素血症，即肠腔大肠杆菌所产生并贮存于内毒素池中的内毒素首先发生移位，然后有细菌移位。率先移位的循环内毒素激活单核巨噬细胞系统，释放炎症介质，又反过来加重肠粘膜的损伤，增加粘膜通透性，使细菌移位更易发生。
但细菌移位并不意味着肠源性感染。移位的细菌首先被肠系膜淋巴结截获，其结果取决于机体防御机制和细菌毒力之间的力量对比。当免疫功能完好时，细菌被就地灭活、清除，并不产生严重后果。即使有部分细菌逃逸到脏器和血流，仍可被其他吞噬细胞吞噬、灭活。只有当机体免疫功能持续严重低下时，移位的细菌才失去控制而继续繁殖，引起脓毒症即肠源性感染，甚至导致多脏器功能障碍综合征(MOFS)。
, 百拇医药
四、 易发生肠道细菌移位的外科情况
大量实验研究及部分临床研究发现，创伤、烧伤、休克、肠缺血后早期即可发生肠道内毒素及细菌移位，且与病情严重程度呈正相关。应激时肠道缺血缺氧以及随后的再灌注导致粘膜损伤和通透性增高，加上免疫机能低下，是细菌移位得以发生的主要原因。肠梗阻和胆道梗阻也有较高的BT率，前者主要是由于肠蠕动和分泌功能障碍造成“冲洗”机制失效以及长时间滞留的细菌过度繁殖，后者主要是由于肠腔内胆盐(能与内毒素结合)缺乏、大肠杆菌过度增殖以及网状内皮系统功能低下。肝硬化、门静脉高压症时肠道血流瘀滞和微循环障碍，容易造成肠屏障功能不全导致细菌移位，临床上可表现为原因不明的原发性腹膜炎。继发性感染是急性坏死性胰腺炎最主要的并发症和死亡原因。胰腺炎早期肠道缺血及再灌注造成肠粘膜损害及通透性增高，肠麻痹造成肠腔细菌过度生长以及免疫功能障碍是BT的主要原因。Kazantsev和我们用DNA质粒标记大肠杆菌，都获得了胰腺感染的细菌来自肠道的证据。小肠移植时，经受过缺血再灌注打击的供肠极易发生细菌移位，加上手术后使用免疫抑制剂，感染便构成颇为严重的威胁。蛋白质营养不良和长时间胃肠外营养可增加BT的易感性，此时若发生创伤应激，细菌移位便会发生。我们的研究表明大鼠全胃肠外营养(TPN)1周，肠屏障功能即受到明显削弱，若加上失血性休克的打击，100%发生细菌移位，而营养液中添加谷氨酰胺双肽则可使情况大为改观。除此以外，糖尿病、腹部放射治疗、大肠癌、肠道克隆病和肝切除术也是容易发生细菌移位的临床背景。
, 百拇医药
五、肠道细菌移位的临床意义和对策
肠道细菌移位并不是罕见的现象，并不都会引起严重后果。它的临床意义在于：(1)在危重患者，细菌和内毒素移位可能过度激活单核巨噬细胞系统，通过产生一系列细胞因子和炎症介质，引发严重的全身炎症反应(SIRS)，甚至导致MOFS。(2)大量移位到肠外的细菌是创伤应激和其他危重患者潜在的感染源，可引起脏器感染(如胰、肺)、菌血症和脓毒症。随着危重病医学的发展，对心、肺、肾等脏器功能进行支持已经普及，但对胃肠屏障功能的支持还未得到应有的重视，甚至认为危重患者只要不发生应激性溃疡出血，胃肠道便平安无事。大量研究已充分证明，胃肠道不是单纯消化、吸收的器官，而是具有代谢、内分泌和免疫等多种功能的器官。它是人体最大的细菌库，胃肠道粘膜是抵御细菌入侵的重要屏障且极易受损伤。在创伤性休克时，胃肠道最早发生缺血缺氧，又最迟得到恢复。有些学者甚至把胃肠道称为外科应激的“中心器官”和MOFS的“始动器”。因此，采取各种措施保护患者的胃肠道粘膜屏障功能，是危重病医学一项重要任务。这些措施包括：①休克患者迅速有效的复苏。不能满足于维持大致正常的收缩压，而要积极纠正隐性代偿性休克，使胃肠道尽早摆脱缺血、缺氧状态。休克得到纠正的标志是把胃肠粘膜内pH值维持在3.2～3.5以上。②选择适当的营养方式。患者能经口进食者尽量经口进食或部分进食。需用要素食时，应添加谷氨酰胺和纤维素。只能进行肠外营养时，最好添加谷氨酰胺双肽，并尽量缩短TPN的时间。③合理使用抗生素，避免长时间使用广谱抗生素(尤其是经肝胆排泄的抗生素如克林霉素、头孢哌酮)以免发生肠道菌群紊乱。要注意保护构成主要定植抗力的专性厌氧菌，不滥用抗厌氧菌药物如甲硝唑、替硝唑。④必要时进行选择性消化道去污染，控制肠内需氧菌和真菌，保护厌氧菌，改善肠道微生态环境。⑤注意保护免疫功能，不滥用皮质激素和免疫抑制剂。⑥为预防应激性溃疡而使用制酸剂、H2受体拮抗制剂(如西咪替丁)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)时，应避免用药过量，不使胃液pH值超过4，以免引起胃肠道细菌过度繁殖。
(收稿：1998-07-08 修回：1998-09-20), 百拇医药