凋亡分子——生命科学研究的一个新热点
作者：马大龙
单位：北京医科大学卫生部医学免疫学重点实验室，北京100083
关键词：
中国免疫学杂志990401
根据国际互联网上在1998年11月24日的MedLine统计，近10年发表有关凋亡的论文共20 539篇，其中近1年发表有关凋亡的论文6 669篇，占32.5%；而近10年发表有关细胞因子的论文127 000篇，其中近1年发表有关细胞因子的论文15 499篇，占12.2%。这些资料表明，凋亡的研究论文在近年来呈现剧增的趋势，而细胞因子的研究论文虽然总数仍然很高，但近年来没有明显增加的趋势。根据Science杂志1998年统计，1997年生命科学引用率最高的10篇论文有3篇主题为凋亡，另有1篇为细胞死亡，这些均说明凋亡的研究已成为生命科学研究的一个新热点。从文献浏览来看，目前国际凋亡研究的热点已集中在新的凋亡分子发现和新的凋亡信号转导途径的分析[1]。而国内在凋亡研究领域的热点目前主要集中在各种生理病理条件下的凋亡检测的水平上，难以和国际对话，因而，如何能够使我国的凋亡研究上新的台阶，是值得我们思考的问题。本文根据笔者在第二军医大学举行的第一届全国基础免疫学术研讨会上的报告整理而成，旨在结合本研究组的工作介绍凋亡分子的部分研究进展。
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1 凋亡受体和配体
近年来对于细胞表面的凋亡受体及其配体的研究日益受到重视，在TNF受体和FAS(CD95)研究的基础上，一系列新的凋亡受体、凋亡Decoy受体以及新的凋亡分子被发现和克隆(表1)。特别是新的凋亡分子TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)的发现，引发了一系列新的凋亡受体和凋亡Decoy受体克隆的热潮。TRAIL属于TNF家族，为II型膜蛋白，以同源三聚体的形式发挥促凋亡效应，并且可选择性促进肿瘤细胞凋亡，对正常细胞的促凋亡作用较弱。有多种凋亡受体可与TRAIL结合，其中DR4(Death receptor 4)和DR5为功能性受体，含有死亡功能区，可转导死亡信号；而DcR1(Decoy receptor 1)和DcR2虽然能够与TRAIL特异结合，但由于死亡功能区缺失，因而不能转导凋亡信号，反而阻止了TRAIL与DR4或DR5的结合，因而发挥凋亡抑制作用。研究表明，一般在正常细胞有Decoy受体表达，而肿瘤细胞多缺乏Decoy受体表达，因而这可能是TRAIL选择性促进肿瘤细胞凋亡的机理之一。此外，1998年发现了死亡受体6即DR6，含有死亡功能区，能够与TRADD相互作用，介导凋亡信号转导[2]。
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表1 介导凋亡的受体及其配体 受 体
配 体
功 能
TNFR1(CD120a)
TNFα，TNFβ(LTα)
细胞凋亡
FAS(CD95)
FAS Ligand
细胞凋亡
Death receptor 3(DR3)
TWEAK(Apo3L)
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细胞凋亡
Death receptor 4(DR4)
TRAIL(Apo2L)
肿瘤细胞凋亡
Death receptor 5(DR5)
TRAIL(Apo2L)
肿瘤细胞凋亡
Death receptor 6(DR6)
TNFα,TNFβ(LTα)
细胞凋亡
Decoy receptor 1(DcR1)
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TRAIL(Apo2L)
Decoy受体，抑制TRAIL作用
Decoy receptor 2(DcR2)
TRAIL(Apo2L)
Decoy受体，抑制TRAIL作用
2 死亡功能区(Death domain,DD)
一些介导凋亡的膜表面分子和胞浆内信号转导含有由约80个氨基酸组成的胞浆内功能区，参与细胞凋亡，称为死亡功能区(DD)。一般情况下，凋亡诱导因子如TNFα、FASL等结合其相应的受体，如果这些受体的膜内区含有DD，则能够与其它含有DD的膜内信号转导Adaptor分子结合，这些Adaptor分子再通过其死亡效应功能区(Death effector domain,DED)介导一系列连锁反应转导凋亡信号，特别是活化Caspases，最终导致细胞凋亡。
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2.1 含DD的凋亡受体 包括TNFR1、FAS、DR3、DF4、DR5、DR6等，这些含有DD的凋亡受体均可介导凋亡信号的转导。如果这些凋亡受体的膜内DD是缺陷的，则发挥Decoy受体作用，抑制细胞的凋亡，例如DcR1、DcR2等。
2.2 含DD和/或DED的Adaptor分子
2.2.1 FADD(Fas-associated protein with death domain)，含有1个DD和1个DED，其中DD可结合FAS，TNFR1、DR3、DR4、DR5的DD，DED再结合Caspase-8，介导FAS、TNFα、TRAIL的凋亡信号转导。
2.2.2 TRADD(TNFR1-associated death domain-contain protein)，含有1个DD，缺乏DED，能够与TNF受体1、DR3、DR6、RIP结合，主要介导TNFα、TWEAK(Apo3L)的凋亡信号转导。
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2.2.3 RIP(Receptor interacting protein)，含有1个DD，缺乏DED，能够与TRADD结合，主要介导TNFα、TWEAK的凋亡信号转导。
2.2.4 RAIDD(RIP-associated Ich-1/CED-3 homolog),含有DD，与RIP结合后可通过活化Caspase-2转导凋亡信号。
2.2.5 Caspase -8 (FLICE)，在C端含有2个DED，与FADD的DED结合后被活化，转导凋亡信号。
2.2.6 Caspase -10 (FLICE2)，含有DED，与FADD的DED结合后被活化，转导凋亡信号。
2.2.7 DEDD(N-terminal death effector domain)，1998年克隆的新凋亡分子，在其N端含有1个DED，介导FAS的凋亡信号，可转位至细胞核发挥凋亡效应，可能是FAS凋亡信号的终末靶分子[3]。
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3 Caspases(cysteinyl aspartate-specific proteinase)
Caspases是指一群含半胱氨酸蛋白酶，其切割位点在Asp之后，含有保守的QACxG活性点，迄今已发现至少14个成员，其中Caspase-14在1998年11月被发现[4]。Caspases酶解底物包括：Caspases自身，PARP(聚ADP-核糖聚合酶)、IL-1β前体、DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)、PKC、Laminin\,actin\,某些细胞因子等。通过对这些底物的水解，Caspases可转导凋亡信号或直接作为凋亡的效应分子，促进细胞骨架降解和DNA片段化。多数Caspases正常以非活性的前体形式存在，在其分子中有2个位点被天门冬氨酸蛋白酶切割后形成3个亚单位，其中N端的亚单位不参与活性Caspases的形成，其余2个亚单位形成多聚体形式发挥活性作用。其家庭的重要成员包括：
3.1 Caspase-1(白细胞介素-1β转换酶ICE)，参与IL-1β前体分子的转换，使其成为有活性的成熟IL-1β，并从细胞内转运出来。最近发现Caspase-1也参与IL-18前体分子的转换，Caspase-1主要介导炎症反应的调节，对凋亡的作用较小。Caspase-1基因敲除的小鼠发育正常，其胸腺细胞对FAS介导的凋亡的敏感性下降，提示Caspase-1参与部分凋亡信号转导。
, 百拇医药
3.2 Caspase-3(CPP32)，凋亡的主要效应分子，Caspase-3基因敲除的小鼠出现严重的神经细胞和大脑的发育异常，往往造成胚胎致死，表明Caspase-3在体内具有重要功能。最近在研究Caspases与细胞因子关联中发现，Caspase-3可在IL-16的前体分子内的天门冬氨酸处切割IL-16，使其C端121个氨基酸释放出来，成为有淋巴细胞趋化活性的分子[5]。
3.3 Caspase-8(FLICE，FADD-like ICE-1)：凋亡的信号转导分子，主要转导FADD的凋亡信号，本身并不直接作为凋亡的效应分子。
3.4 Caspase-14(MICE,mini ICE)：可直接引起凋亡的分子。主要表达于胚胎期，成年期缺乏表达，其信号转导途径尚不清楚。
4 凋亡调控分子
, http://www.100md.com 凋亡调控分子包括了众多的家族和分子，相关文献已有大量报道，例如BCL-2家族、c-Myc家族、Ras家族、p53等。它们对细胞的作用见图1。在凋亡调控分子的研究中，本研究组对一个在1996年国外克隆化成功的未知功能的Myc结合蛋白即Nmi进行了研究，发现它在凋亡的肿瘤细胞中高表达，可能参与凋亡调节，同时还发现了一种Nmi的新变异体，编码254个氨基酸，比野生型Nmi少53个氨基酸，其功能意义有待进一步研究[6，7]。
图1 细胞调控分子的综合效应
此外，本研究组利用RDA(Representative differences aanalysis)技术，从撤除细胞因子诱导凋亡的白血病TF-1细胞中成功克隆了一个促进白血病细胞凋亡的新基因，命名为TFAR19(TF-1cell apoptosis related gene)，全长558 bp,含Poly(A)Tail和“AATAA”加尾信号，编码125 aa开放读码框架。GenBank检索为新基因，登记号为AF014955。Swissprot检索发现在氨基酸序列水平上与多种不同种属如酵母、线虫、小鼠等未知功能的HYPOTHETICAL蛋白有明显序列同源性，表明TFAR19为进化保守的蛋白。TFAR19 mRNA在人类43种组织中均有表达，胚胎组织表达水平低于成年组织；撤除细胞因子导致凋亡的TF-1细胞表达水平高于正常生长的TF-1细胞。绿色荧光蛋白(GFP)标记技术显示TFAR19蛋白定位在细胞核内，表明TFAR19蛋白为核定位蛋白。功能研究表明，肿瘤细胞株转染TFAR19 cDNA真核表达质粒后增殖受抑制，凋亡速度增加。表明TFAR19可能是一种新的凋亡调控分子。这些工作已在1999年发表[8]。最近，我们进一步发现，大肠杆菌表达的重组TFAR19蛋白可直接进入到细胞核，并发挥促进细胞凋亡的效应(待发表资料)。深入探讨TFAR19的生理病理功能及其信号转导途径将是一项有意义的课题。
, 百拇医药
5 结语
发现新的凋亡分子和探讨新的凋亡信号转导途径是凋亡研究的热点，我国在这一领域的研究虽然处在落后的阶段，但并非无所作为。重要的是应该屏弃跟踪性的凋亡研究，不能总是在做验证国外发现的凋亡分子的工作，缺乏源头创新的研究成果，是难以在国际上占有一席之地的。近年来我国的基因组计划的实施，为这一领域的研究提供了新的机遇。在我国自主克隆成功的数百个基因中，绝大多数并不了解功能，其中必然有部分基因参与细胞凋亡。如何在国内开展学术合作，联合对这些新基因开展功能研究，将是摆在我们面前的一个重要问题，笔者希望能够以功能基因组研究为契机，使我国的生命科学基础研究能够进入一个新的阶段。
马大龙，男， 教授，博士生导师，中国免疫学会常务理事，《中国免疫学杂志》编委。
6 参考文献
, 百拇医药
[1] Thompson E B.Special topic:apoptosis.Annu Rev Physiol,1998;60:525
[2] Pan G,Bauer J H,Haridas V et al.Identification and functional characterization of DR6,a novel death domain-containing TNF receptor.FEBS Lett,1998;431:351
[3] Stegh A H,Schickling O,Ehret A et al.DEDD,a novel death effector domain-containing protein,targeted to the nucleolus.EMBO J,1998;17:5974
[4] Hu S,Snipas S J,Vincenz C et al.Caspase-14 is a novel developmentally regulated protease.J Biol Chem,1998;273:29648
, 百拇医药
[5] Zhang Y,Center D M,Wu D M H et al.Processing and activation of pro-interleukin-16 by caspase-3.J Biol Chem,1998;273:1144
[6] Bao A J,Zervos A.Isolation and characterization of Nmi,a novel partner of Myc proteins.Oncogene,1996;12:2171
[7] 王玉刚，刘红涛，马大龙.人Nmi mRNA编码区存在变异形式.中国生物化学与分子生物学报，1998；14(6)：680
[8] Liu H,Wang Y,Zhang Y et al.TFAR19,a novel apoptosis-related gene cloned from human leukemia cell line tf-1,could enhance apoptosis of some tumor cells induced by growth factor withdrawal.Biochem Biophys Res Commun,1999;254:203
〔收稿1999-01-03〕, 百拇医药
单位：北京医科大学卫生部医学免疫学重点实验室，北京100083
关键词：
中国免疫学杂志990401
根据国际互联网上在1998年11月24日的MedLine统计，近10年发表有关凋亡的论文共20 539篇，其中近1年发表有关凋亡的论文6 669篇，占32.5%；而近10年发表有关细胞因子的论文127 000篇，其中近1年发表有关细胞因子的论文15 499篇，占12.2%。这些资料表明，凋亡的研究论文在近年来呈现剧增的趋势，而细胞因子的研究论文虽然总数仍然很高，但近年来没有明显增加的趋势。根据Science杂志1998年统计，1997年生命科学引用率最高的10篇论文有3篇主题为凋亡，另有1篇为细胞死亡，这些均说明凋亡的研究已成为生命科学研究的一个新热点。从文献浏览来看，目前国际凋亡研究的热点已集中在新的凋亡分子发现和新的凋亡信号转导途径的分析[1]。而国内在凋亡研究领域的热点目前主要集中在各种生理病理条件下的凋亡检测的水平上，难以和国际对话，因而，如何能够使我国的凋亡研究上新的台阶，是值得我们思考的问题。本文根据笔者在第二军医大学举行的第一届全国基础免疫学术研讨会上的报告整理而成，旨在结合本研究组的工作介绍凋亡分子的部分研究进展。
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1 凋亡受体和配体
近年来对于细胞表面的凋亡受体及其配体的研究日益受到重视，在TNF受体和FAS(CD95)研究的基础上，一系列新的凋亡受体、凋亡Decoy受体以及新的凋亡分子被发现和克隆(表1)。特别是新的凋亡分子TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)的发现，引发了一系列新的凋亡受体和凋亡Decoy受体克隆的热潮。TRAIL属于TNF家族，为II型膜蛋白，以同源三聚体的形式发挥促凋亡效应，并且可选择性促进肿瘤细胞凋亡，对正常细胞的促凋亡作用较弱。有多种凋亡受体可与TRAIL结合，其中DR4(Death receptor 4)和DR5为功能性受体，含有死亡功能区，可转导死亡信号；而DcR1(Decoy receptor 1)和DcR2虽然能够与TRAIL特异结合，但由于死亡功能区缺失，因而不能转导凋亡信号，反而阻止了TRAIL与DR4或DR5的结合，因而发挥凋亡抑制作用。研究表明，一般在正常细胞有Decoy受体表达，而肿瘤细胞多缺乏Decoy受体表达，因而这可能是TRAIL选择性促进肿瘤细胞凋亡的机理之一。此外，1998年发现了死亡受体6即DR6，含有死亡功能区，能够与TRADD相互作用，介导凋亡信号转导[2]。
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表1 介导凋亡的受体及其配体 受 体
配 体
功 能
TNFR1(CD120a)
TNFα，TNFβ(LTα)
细胞凋亡
FAS(CD95)
FAS Ligand
细胞凋亡
Death receptor 3(DR3)
TWEAK(Apo3L)
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细胞凋亡
Death receptor 4(DR4)
TRAIL(Apo2L)
肿瘤细胞凋亡
Death receptor 5(DR5)
TRAIL(Apo2L)
肿瘤细胞凋亡
Death receptor 6(DR6)
TNFα,TNFβ(LTα)
细胞凋亡
Decoy receptor 1(DcR1)
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TRAIL(Apo2L)
Decoy受体，抑制TRAIL作用
Decoy receptor 2(DcR2)
TRAIL(Apo2L)
Decoy受体，抑制TRAIL作用
2 死亡功能区(Death domain,DD)
一些介导凋亡的膜表面分子和胞浆内信号转导含有由约80个氨基酸组成的胞浆内功能区，参与细胞凋亡，称为死亡功能区(DD)。一般情况下，凋亡诱导因子如TNFα、FASL等结合其相应的受体，如果这些受体的膜内区含有DD，则能够与其它含有DD的膜内信号转导Adaptor分子结合，这些Adaptor分子再通过其死亡效应功能区(Death effector domain,DED)介导一系列连锁反应转导凋亡信号，特别是活化Caspases，最终导致细胞凋亡。
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2.1 含DD的凋亡受体 包括TNFR1、FAS、DR3、DF4、DR5、DR6等，这些含有DD的凋亡受体均可介导凋亡信号的转导。如果这些凋亡受体的膜内DD是缺陷的，则发挥Decoy受体作用，抑制细胞的凋亡，例如DcR1、DcR2等。
2.2 含DD和/或DED的Adaptor分子
2.2.1 FADD(Fas-associated protein with death domain)，含有1个DD和1个DED，其中DD可结合FAS，TNFR1、DR3、DR4、DR5的DD，DED再结合Caspase-8，介导FAS、TNFα、TRAIL的凋亡信号转导。
2.2.2 TRADD(TNFR1-associated death domain-contain protein)，含有1个DD，缺乏DED，能够与TNF受体1、DR3、DR6、RIP结合，主要介导TNFα、TWEAK(Apo3L)的凋亡信号转导。
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2.2.3 RIP(Receptor interacting protein)，含有1个DD，缺乏DED，能够与TRADD结合，主要介导TNFα、TWEAK的凋亡信号转导。
2.2.4 RAIDD(RIP-associated Ich-1/CED-3 homolog),含有DD，与RIP结合后可通过活化Caspase-2转导凋亡信号。
2.2.5 Caspase -8 (FLICE)，在C端含有2个DED，与FADD的DED结合后被活化，转导凋亡信号。
2.2.6 Caspase -10 (FLICE2)，含有DED，与FADD的DED结合后被活化，转导凋亡信号。
2.2.7 DEDD(N-terminal death effector domain)，1998年克隆的新凋亡分子，在其N端含有1个DED，介导FAS的凋亡信号，可转位至细胞核发挥凋亡效应，可能是FAS凋亡信号的终末靶分子[3]。
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3 Caspases(cysteinyl aspartate-specific proteinase)
Caspases是指一群含半胱氨酸蛋白酶，其切割位点在Asp之后，含有保守的QACxG活性点，迄今已发现至少14个成员，其中Caspase-14在1998年11月被发现[4]。Caspases酶解底物包括：Caspases自身，PARP(聚ADP-核糖聚合酶)、IL-1β前体、DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)、PKC、Laminin\,actin\,某些细胞因子等。通过对这些底物的水解，Caspases可转导凋亡信号或直接作为凋亡的效应分子，促进细胞骨架降解和DNA片段化。多数Caspases正常以非活性的前体形式存在，在其分子中有2个位点被天门冬氨酸蛋白酶切割后形成3个亚单位，其中N端的亚单位不参与活性Caspases的形成，其余2个亚单位形成多聚体形式发挥活性作用。其家庭的重要成员包括：
3.1 Caspase-1(白细胞介素-1β转换酶ICE)，参与IL-1β前体分子的转换，使其成为有活性的成熟IL-1β，并从细胞内转运出来。最近发现Caspase-1也参与IL-18前体分子的转换，Caspase-1主要介导炎症反应的调节，对凋亡的作用较小。Caspase-1基因敲除的小鼠发育正常，其胸腺细胞对FAS介导的凋亡的敏感性下降，提示Caspase-1参与部分凋亡信号转导。
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3.2 Caspase-3(CPP32)，凋亡的主要效应分子，Caspase-3基因敲除的小鼠出现严重的神经细胞和大脑的发育异常，往往造成胚胎致死，表明Caspase-3在体内具有重要功能。最近在研究Caspases与细胞因子关联中发现，Caspase-3可在IL-16的前体分子内的天门冬氨酸处切割IL-16，使其C端121个氨基酸释放出来，成为有淋巴细胞趋化活性的分子[5]。
3.3 Caspase-8(FLICE，FADD-like ICE-1)：凋亡的信号转导分子，主要转导FADD的凋亡信号，本身并不直接作为凋亡的效应分子。
3.4 Caspase-14(MICE,mini ICE)：可直接引起凋亡的分子。主要表达于胚胎期，成年期缺乏表达，其信号转导途径尚不清楚。
4 凋亡调控分子
, http://www.100md.com 凋亡调控分子包括了众多的家族和分子，相关文献已有大量报道，例如BCL-2家族、c-Myc家族、Ras家族、p53等。它们对细胞的作用见图1。在凋亡调控分子的研究中，本研究组对一个在1996年国外克隆化成功的未知功能的Myc结合蛋白即Nmi进行了研究，发现它在凋亡的肿瘤细胞中高表达，可能参与凋亡调节，同时还发现了一种Nmi的新变异体，编码254个氨基酸，比野生型Nmi少53个氨基酸，其功能意义有待进一步研究[6，7]。
图1 细胞调控分子的综合效应
此外，本研究组利用RDA(Representative differences aanalysis)技术，从撤除细胞因子诱导凋亡的白血病TF-1细胞中成功克隆了一个促进白血病细胞凋亡的新基因，命名为TFAR19(TF-1cell apoptosis related gene)，全长558 bp,含Poly(A)Tail和“AATAA”加尾信号，编码125 aa开放读码框架。GenBank检索为新基因，登记号为AF014955。Swissprot检索发现在氨基酸序列水平上与多种不同种属如酵母、线虫、小鼠等未知功能的HYPOTHETICAL蛋白有明显序列同源性，表明TFAR19为进化保守的蛋白。TFAR19 mRNA在人类43种组织中均有表达，胚胎组织表达水平低于成年组织；撤除细胞因子导致凋亡的TF-1细胞表达水平高于正常生长的TF-1细胞。绿色荧光蛋白(GFP)标记技术显示TFAR19蛋白定位在细胞核内，表明TFAR19蛋白为核定位蛋白。功能研究表明，肿瘤细胞株转染TFAR19 cDNA真核表达质粒后增殖受抑制，凋亡速度增加。表明TFAR19可能是一种新的凋亡调控分子。这些工作已在1999年发表[8]。最近，我们进一步发现，大肠杆菌表达的重组TFAR19蛋白可直接进入到细胞核，并发挥促进细胞凋亡的效应(待发表资料)。深入探讨TFAR19的生理病理功能及其信号转导途径将是一项有意义的课题。
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5 结语
发现新的凋亡分子和探讨新的凋亡信号转导途径是凋亡研究的热点，我国在这一领域的研究虽然处在落后的阶段，但并非无所作为。重要的是应该屏弃跟踪性的凋亡研究，不能总是在做验证国外发现的凋亡分子的工作，缺乏源头创新的研究成果，是难以在国际上占有一席之地的。近年来我国的基因组计划的实施，为这一领域的研究提供了新的机遇。在我国自主克隆成功的数百个基因中，绝大多数并不了解功能，其中必然有部分基因参与细胞凋亡。如何在国内开展学术合作，联合对这些新基因开展功能研究，将是摆在我们面前的一个重要问题，笔者希望能够以功能基因组研究为契机，使我国的生命科学基础研究能够进入一个新的阶段。
马大龙，男， 教授，博士生导师，中国免疫学会常务理事，《中国免疫学杂志》编委。
6 参考文献
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[1] Thompson E B.Special topic:apoptosis.Annu Rev Physiol,1998;60:525
[2] Pan G,Bauer J H,Haridas V et al.Identification and functional characterization of DR6,a novel death domain-containing TNF receptor.FEBS Lett,1998;431:351
[3] Stegh A H,Schickling O,Ehret A et al.DEDD,a novel death effector domain-containing protein,targeted to the nucleolus.EMBO J,1998;17:5974
[4] Hu S,Snipas S J,Vincenz C et al.Caspase-14 is a novel developmentally regulated protease.J Biol Chem,1998;273:29648
, 百拇医药
[5] Zhang Y,Center D M,Wu D M H et al.Processing and activation of pro-interleukin-16 by caspase-3.J Biol Chem,1998;273:1144
[6] Bao A J,Zervos A.Isolation and characterization of Nmi,a novel partner of Myc proteins.Oncogene,1996;12:2171
[7] 王玉刚，刘红涛，马大龙.人Nmi mRNA编码区存在变异形式.中国生物化学与分子生物学报，1998；14(6)：680
[8] Liu H,Wang Y,Zhang Y et al.TFAR19,a novel apoptosis-related gene cloned from human leukemia cell line tf-1,could enhance apoptosis of some tumor cells induced by growth factor withdrawal.Biochem Biophys Res Commun,1999;254:203
〔收稿1999-01-03〕, 百拇医药