复发性阿弗它溃疡遗传因素危险度分析研究
作者：郭锡久 阮兴朝
单位：攀枝花市中心医院口腔科 617067
关键词：复发性阿弗它溃疡；遗传因素；Logistic回归分析；危险度
中华口腔医学杂志000107 摘 要：目的：探索复发性阿弗它溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)患者淋巴细胞的姊妹染色单体互换(sister chromatid exchange,SCE)频率、微核(micronucleus rate,MNR)发生率、染色体结构畸变率(chromosome structural aberration rate,CAR)与RAU的关系。方法：测定60例RAU患者的SCE，MNR和CAR，应用非条件Logistic回归分析法，计算其致病危险度。结果：SCE、MNR和CAR均为RAU的重要致病危险因素。结论：研究结果从本质上反映出RAU患者机体可能先天即存在某些病理性遗传素质及遗传物质的异常。
, 百拇医药
The study of risk ratio on genetic factors in recurrent aphthous ulcer
GUO Xijiu
(Department of Stomatology,Panzhihua City Central Hospital,Panzhihua 617067,China)
RUAN Xingchao
(Department of Stomatology,Panzhihua City Central Hospital,Panzhihua 617067,China)
Abstract：Objective：To study the relation of SCE,MNR,CAR of lymphocytes in RAU patients and RAU.Methods：SCE,MNR,CAR of 60 RAU patients were determined,and were analyzed by non-condition Logistic regression and the risk ratio of the 3 studying factors was calculated.Results：SCE,MNR and CAR were important risk factors among many complicated causes of RAU.Conclusion：The results of the study showed essentially that RAU patients could have some pathological genetic predisposition and abnomal genetic materials congenitally.
, 百拇医药
Key words：Recurrent aphthous ulcer; Genetic factor; Logistic regression; Risk ratio▲
复发性阿弗它溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)的发病呈明显家族性倾向，是众多学者早已注意到的现象，研究提示遗传因素在RAU的发病中可能起着重要作用[1，2]。本研究目的是应用现代细胞遗传学技术，对RAU患者外周血淋巴细胞的姊妹染色单体互换(sister chromatid exchange,SCE)频率、微核率(micronucleus rate,MNR)和染色体结构畸变率(chromosome structural aberration rate,CAR)进行测定。同时应用非条件Logistic回归分析法，对这些遗传指标进行综合分析，计算其危险度，探讨这些遗传指标与RAU的关系。
材料和方法
, http://www.100md.com
1.研究对象：
(1)正常对照组：无口腔疾病、系统疾病和遗传疾病的家族史，身体健康的学生30名，男15名，女15名，平均年龄21岁。
(2)RAU组：共184例RAU患者，要求无系统疾病，病变复发频率至少每月1次以上或无间歇期；3个月内未接受影响免疫功能和Cu、Zn、Fe、Mg变化的药物治疗。病史1.5～25年。根据病史调查，184例患者的一级亲属中患RAU者63例，即有遗传家族史者占34.2%，其余121例无家族史。RAU组又分①无家族史患者组：从121例无家族史患者中随机抽出20例无放射线接触史、无烟酒嗜好、无明显环境因素影响的患者，男10例，女10例，年龄22～61岁，平均年龄36.2岁。②有家族史患者组：从63例有家族史患者中抽出40例2年内无放射线接触史、无烟酒嗜好、无明显环境因素影响的患者，男16例，女24例，年龄7～72岁，平均年龄37.7岁。
2.测定方法：用细胞学组合检测法[3]培养人体外周血淋巴细胞和制片，在油镜下观察SCE、MNR和CAR。
, 百拇医药
(1)SCE计数：每一个受检者计数25个分散良好、色差分明的第二中期分裂细胞，用盲片法分别记录每个细胞的SCE数。凡在染色单体末端发生的互换记为1次SCE；在染色单体中间发生的交换记为2次SCE；在着丝点处发生的交换，并判明不是染色单体扭转者也记为1次SCE。
(2)MNR计数：在观测SCE的玻片上同时观测1 000个转化淋巴细胞的微核细胞数，以千分率表示含微核的细胞数，每个出现微核的细胞只记录1次。
(3)CAR计数：观测染色体畸变率的玻片直接吉姆萨染色，每个受检者观测50个分散良好的中期分裂相细胞，并记录数目畸变和结构畸变的细胞数。
3.统计方法：对各研究因素与RAU的关系是用危险度来表示的。对各研究因素危险度的评价是通过计算OR(odds ratio)及其偏回归系数作为相对危险度的估计值来实现的。OR的计算方法采用非条件Logistic 回归，用多元逐步Logistic模型分别对SCE、MNR和CAR 3个研究因素建立模型，以便评价3个因素的综合效应，并控制混杂因素。研究资料的数据管理采用Foxpro软件包，危险度分析采用SPSS 6.0软件包。
, 百拇医药
结果
1.RAU患者与对照组之间各项研究因素的测定结果见表1～6。
表1 RAU患者与正常对照组之间SCE比较 组别
例数
细胞
数
交换
总数
SCE频率/细胞
P值
RAU患者
, http://www.100md.com
60
1 500
369.36
6.156±1.320
正常对照
30
750
138.64
4.620±0.600
<0.01
注：RAU：复发性阿弗它溃疡；SCE：姊妹染色单体互换；下表同
表2 有家族史、无家族史RAU患者与
, http://www.100md.com
正常对照组之间SCE比较 组别
例数
细胞数
交换总数
SCE频率/细胞
有家族史患者
40
1 000
241.24
6.031±1.340
无家族史患者
, http://www.100md.com
20
500
128.12
6.406±1.270
正常对照
30
750
138.64
4.620±0.600
表3 RAU患者与正常对照组微核率比较 组别
例数
观察
, http://www.100md.com
细胞数
微核
细胞
非微核
细胞
微核率
(%)
P值
RAU患者
60
60 000
128
59 872
, 百拇医药
2.13
正常对照
30
30 000
41
29 959
1.37
<0.05
表4 有家族史、无家族史患者与正常对照组微核率比较 组别
例数
观察
细胞数
, 百拇医药 微核
细胞
非微核
细胞
微核率
(%)
有家族史患者
40
40 000
82
39 918
2.05
无家族史患者
, http://www.100md.com
20
20 000
46
19 954
2.30
正常对照
30
30 000
41
29 959
1.37
表5 RAU患者与正常对照组染色体畸变率比较 组别
, 百拇医药 例数
观察
细胞数
畸变
细胞
非畸变
细胞
畸变率
(%)
P值
RAU患者
60
3 000
23
, 百拇医药
2 977
0.77
正常对照
30
1 500
4
1 496
0.27
<0.01
表6 有家族史、无家族史患者与
正常对照组染色体畸变率比较 组别
例数
, http://www.100md.com 观察
细胞数
畸变
细胞
非畸变
细胞
畸变率
(%)
有家族史患者
40
2 000
18
1 982
, 百拇医药 0.90
无家族史患者
20
1 000
5
995
0.50
正常对照
30
1 500
4
1 496
0.27
, 百拇医药
RAU患者(包括有、无家族史者)与正常对照组其SCE经t检验，二组差异有高度显著性(P<0.01)；有家族史患者SCE与无家族史患者SCE经t检验，二组差异无显著性(P>0.05)。
RAU患者(包括有、无家族史者)与正常对照组微核率经χ2检验，二组差异有显著性(P<0.05)；有家族史患者与无家族史患者微核率经χ2检验，二组差异无显著性(P>0.05)。
染色体结构畸变在油镜下观察到断片、断裂、双着丝粒染色体、环状染色体、微小体等5种畸变类型，以断片、断裂为多见。RAU患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异有高度显著性(P<0.01)；有家族史患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异有显著性(P<0.025)；无家族史患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异无显著性(P>0.05)；有家族史患者与无家族史患者染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
2.各项研究因素统计学分析结果见表7，8。优势比OR>1表示危险因素；OR<1表示保护因素，其值每增加1个等级，保护度增加的倍数为1/OR。
表7可见，SCE和MNR显示出危险效应，CAR虽显示危险效应，但未到显著水平。年龄和性别作为控制的混杂因素也被引入方程。CI为可信区间，P值为0.000 0是表示在小数点后第五位还没有大于、等于5的数值出现。表7 各研究指标单因素危险度分析 研究
指标
Logistic
系数
P值
OR
CI (95%)
, http://www.100md.com
SCE
1.605 0
0.000 0
4.977 7
(3.393 6，7.301 6)
MNR
0.614 9
0.006 6
1.849 5
(1.474 8，2.319 4)
CAR
1.102 6
, 百拇医药
0.068 2
3.011 9
(1.645 6，5.513 0)
年龄
0.208 6
0.000 0
1.232 0
(1.170 9，1.296 2)
性别
0.134 7
0.764 2
0.873 9
, 百拇医药
(0.557 7，1.369 6)
注：SCE：姊妹染色单体互换；MNR：微核率；CAR：染色体结构畸变率；CI：可信区间，下表同
表8 各研究指标多因素危险度分析 研究
指标
Logistic
系数
P值
OR
CI (95%)
SCE
2.202 8
, 百拇医药
0.001 2
9.050 6
(4.585 0，17.864 2)
年龄
0.259 4
0.000 5
1.296 1
(1.203 1， 1.396 4)
将三个遗传物质研究指标用逐步法引入多元Logistic回归，结果出现引入的一项指标，即SCE(OR=9.0506)表现出高危险效应。年龄作为控制的混杂因素也被选入方程。讨论
进入本系列研究的184名RAU患者中，有家族遗传史的占34.2%。将家族史作为研究因素，应用单因素和多因素Logistic回归分析，其OR值是发散的，表明它的危险效应十分明显。遗传家族史是RAU诸多病因中，最危险的因素之一。
, 百拇医药
单因素、多因素Logistic回归分析结果均显示，SCE是危险效应很高的因素。SCE是指分裂中期细胞染色体的两条姊妹染色单体之间发生等位点、同源体片段的对称性互换。本质上反映染色体在同源位点上复制产物的DNA交换，可能与DNA的断裂和复制有关，它的频率高低可表示细胞在S期中DNA受损伤的修复程度[4]。SCE作为高危险效应的因素出现，本质上反映了RAU患者固有的染色体不稳定，存在DNA损伤修复缺陷，支持遗传因素在RAU发病中起着重要作用的学说。
在Logistic单因素分析中， MNR显示出危险效应，其OR值为1.849 5，即MNR每增加1个等级，RAU发病危险度增加1.849 5倍。MNR主要来自某些不稳定的畸变染色体，是染色体断片在细胞分裂过程中形成的一种核外遗传物质，其出现率的高低反映了染色体脆性大小[1，5]。MNR作为危险因素出现，也从本质上反映出RAU患者固有的染色体不稳定性，存在固有的遗传物质缺陷，进一步表明遗传因素在RAU的发病中有较大影响。
, 百拇医药
在Logistic单因素分析中， CAR也表现出危险效应(OR=3.011 9)。虽然未达到显著水平(P=0.068)，但在一定程度上也反映出RAU患者染色体本身存在遗传病理学改变。
本研究对代表遗传物质的3项指标进行了非条件Logistic回归分析。结果显示：SCE、MNR和CAR均表现出不同程度的危险效应，从本质上反映了RAU患者机体先天即存在某些病理性遗传素质和遗传物质的异常。这些因素的病理性遗传素质和遗传物质异常使机体对RAU具有某些易感性，当受到适当的环境因素如微生物感染、生活环境改变、神经精神因素刺激等作用时，便引起机体及口腔粘膜的生理、生化和免疫方面的改变，最终导致疾病的发生。支持RAU为一种多基因遗传疾病的学说[6]。
志谢 本研究的统计学计算，由华西医科大学公共卫生学院陈希林副教授和兰亚佳副教授完成
参考文献：
, 百拇医药
[1]樊明文，主编.口腔医学进展.第1版.武汉：湖北科技出版社，1993.103-106.
[2]周宏，李辉
.复发性口疮遗传因素初探(亲、子两代患者染色体结构分析).中华口腔医学杂志，1988，23：279-281.
[3]张家华，肖太菊.番石榴对人体细胞的免疫遗传和增殖作用.国外医学临床生物化学与检验医学分册，1999，20(增刊)：138-139.
[4]李练兵，曾维三，周利民.TDP对人外周血淋巴细胞姊妹染色单体互换的影响.遗传与疾病，1990，7：184.
[5]张清林.人淋巴细胞微核实验进展.国外医学卫生学分册，1991，4：211-213.
[6]钱鼎铭，应如琴，于沛然，等.复发性口疮的遗传倾向——沈阳地区3174人调查分析.中华口腔医学杂志，1985，20：241-244.
收稿日期：1999-01-18, 百拇医药
单位：攀枝花市中心医院口腔科 617067
关键词：复发性阿弗它溃疡；遗传因素；Logistic回归分析；危险度
中华口腔医学杂志000107 摘 要：目的：探索复发性阿弗它溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)患者淋巴细胞的姊妹染色单体互换(sister chromatid exchange,SCE)频率、微核(micronucleus rate,MNR)发生率、染色体结构畸变率(chromosome structural aberration rate,CAR)与RAU的关系。方法：测定60例RAU患者的SCE，MNR和CAR，应用非条件Logistic回归分析法，计算其致病危险度。结果：SCE、MNR和CAR均为RAU的重要致病危险因素。结论：研究结果从本质上反映出RAU患者机体可能先天即存在某些病理性遗传素质及遗传物质的异常。
, 百拇医药
The study of risk ratio on genetic factors in recurrent aphthous ulcer
GUO Xijiu
(Department of Stomatology,Panzhihua City Central Hospital,Panzhihua 617067,China)
RUAN Xingchao
(Department of Stomatology,Panzhihua City Central Hospital,Panzhihua 617067,China)
Abstract：Objective：To study the relation of SCE,MNR,CAR of lymphocytes in RAU patients and RAU.Methods：SCE,MNR,CAR of 60 RAU patients were determined,and were analyzed by non-condition Logistic regression and the risk ratio of the 3 studying factors was calculated.Results：SCE,MNR and CAR were important risk factors among many complicated causes of RAU.Conclusion：The results of the study showed essentially that RAU patients could have some pathological genetic predisposition and abnomal genetic materials congenitally.
, 百拇医药
Key words：Recurrent aphthous ulcer; Genetic factor; Logistic regression; Risk ratio▲
复发性阿弗它溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)的发病呈明显家族性倾向，是众多学者早已注意到的现象，研究提示遗传因素在RAU的发病中可能起着重要作用[1，2]。本研究目的是应用现代细胞遗传学技术，对RAU患者外周血淋巴细胞的姊妹染色单体互换(sister chromatid exchange,SCE)频率、微核率(micronucleus rate,MNR)和染色体结构畸变率(chromosome structural aberration rate,CAR)进行测定。同时应用非条件Logistic回归分析法，对这些遗传指标进行综合分析，计算其危险度，探讨这些遗传指标与RAU的关系。
材料和方法
, http://www.100md.com
1.研究对象：
(1)正常对照组：无口腔疾病、系统疾病和遗传疾病的家族史，身体健康的学生30名，男15名，女15名，平均年龄21岁。
(2)RAU组：共184例RAU患者，要求无系统疾病，病变复发频率至少每月1次以上或无间歇期；3个月内未接受影响免疫功能和Cu、Zn、Fe、Mg变化的药物治疗。病史1.5～25年。根据病史调查，184例患者的一级亲属中患RAU者63例，即有遗传家族史者占34.2%，其余121例无家族史。RAU组又分①无家族史患者组：从121例无家族史患者中随机抽出20例无放射线接触史、无烟酒嗜好、无明显环境因素影响的患者，男10例，女10例，年龄22～61岁，平均年龄36.2岁。②有家族史患者组：从63例有家族史患者中抽出40例2年内无放射线接触史、无烟酒嗜好、无明显环境因素影响的患者，男16例，女24例，年龄7～72岁，平均年龄37.7岁。
2.测定方法：用细胞学组合检测法[3]培养人体外周血淋巴细胞和制片，在油镜下观察SCE、MNR和CAR。
, 百拇医药
(1)SCE计数：每一个受检者计数25个分散良好、色差分明的第二中期分裂细胞，用盲片法分别记录每个细胞的SCE数。凡在染色单体末端发生的互换记为1次SCE；在染色单体中间发生的交换记为2次SCE；在着丝点处发生的交换，并判明不是染色单体扭转者也记为1次SCE。
(2)MNR计数：在观测SCE的玻片上同时观测1 000个转化淋巴细胞的微核细胞数，以千分率表示含微核的细胞数，每个出现微核的细胞只记录1次。
(3)CAR计数：观测染色体畸变率的玻片直接吉姆萨染色，每个受检者观测50个分散良好的中期分裂相细胞，并记录数目畸变和结构畸变的细胞数。
3.统计方法：对各研究因素与RAU的关系是用危险度来表示的。对各研究因素危险度的评价是通过计算OR(odds ratio)及其偏回归系数作为相对危险度的估计值来实现的。OR的计算方法采用非条件Logistic 回归，用多元逐步Logistic模型分别对SCE、MNR和CAR 3个研究因素建立模型，以便评价3个因素的综合效应，并控制混杂因素。研究资料的数据管理采用Foxpro软件包，危险度分析采用SPSS 6.0软件包。
, 百拇医药
结果
1.RAU患者与对照组之间各项研究因素的测定结果见表1～6。
表1 RAU患者与正常对照组之间SCE比较 组别
例数
细胞
数
交换
总数
SCE频率/细胞
P值
RAU患者
, http://www.100md.com
60
1 500
369.36
6.156±1.320
正常对照
30
750
138.64
4.620±0.600
<0.01
注：RAU：复发性阿弗它溃疡；SCE：姊妹染色单体互换；下表同
表2 有家族史、无家族史RAU患者与
, http://www.100md.com
正常对照组之间SCE比较 组别
例数
细胞数
交换总数
SCE频率/细胞
有家族史患者
40
1 000
241.24
6.031±1.340
无家族史患者
, http://www.100md.com
20
500
128.12
6.406±1.270
正常对照
30
750
138.64
4.620±0.600
表3 RAU患者与正常对照组微核率比较 组别
例数
观察
, http://www.100md.com
细胞数
微核
细胞
非微核
细胞
微核率
(%)
P值
RAU患者
60
60 000
128
59 872
, 百拇医药
2.13
正常对照
30
30 000
41
29 959
1.37
<0.05
表4 有家族史、无家族史患者与正常对照组微核率比较 组别
例数
观察
细胞数
, 百拇医药 微核
细胞
非微核
细胞
微核率
(%)
有家族史患者
40
40 000
82
39 918
2.05
无家族史患者
, http://www.100md.com
20
20 000
46
19 954
2.30
正常对照
30
30 000
41
29 959
1.37
表5 RAU患者与正常对照组染色体畸变率比较 组别
, 百拇医药 例数
观察
细胞数
畸变
细胞
非畸变
细胞
畸变率
(%)
P值
RAU患者
60
3 000
23
, 百拇医药
2 977
0.77
正常对照
30
1 500
4
1 496
0.27
<0.01
表6 有家族史、无家族史患者与
正常对照组染色体畸变率比较 组别
例数
, http://www.100md.com 观察
细胞数
畸变
细胞
非畸变
细胞
畸变率
(%)
有家族史患者
40
2 000
18
1 982
, 百拇医药 0.90
无家族史患者
20
1 000
5
995
0.50
正常对照
30
1 500
4
1 496
0.27
, 百拇医药
RAU患者(包括有、无家族史者)与正常对照组其SCE经t检验，二组差异有高度显著性(P<0.01)；有家族史患者SCE与无家族史患者SCE经t检验，二组差异无显著性(P>0.05)。
RAU患者(包括有、无家族史者)与正常对照组微核率经χ2检验，二组差异有显著性(P<0.05)；有家族史患者与无家族史患者微核率经χ2检验，二组差异无显著性(P>0.05)。
染色体结构畸变在油镜下观察到断片、断裂、双着丝粒染色体、环状染色体、微小体等5种畸变类型，以断片、断裂为多见。RAU患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异有高度显著性(P<0.01)；有家族史患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异有显著性(P<0.025)；无家族史患者与正常对照组染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异无显著性(P>0.05)；有家族史患者与无家族史患者染色体结构畸变率经χ2检验，二者差异无显著性(P>0.05)。
, 百拇医药
2.各项研究因素统计学分析结果见表7，8。优势比OR>1表示危险因素；OR<1表示保护因素，其值每增加1个等级，保护度增加的倍数为1/OR。
表7可见，SCE和MNR显示出危险效应，CAR虽显示危险效应，但未到显著水平。年龄和性别作为控制的混杂因素也被引入方程。CI为可信区间，P值为0.000 0是表示在小数点后第五位还没有大于、等于5的数值出现。表7 各研究指标单因素危险度分析 研究
指标
Logistic
系数
P值
OR
CI (95%)
, http://www.100md.com
SCE
1.605 0
0.000 0
4.977 7
(3.393 6，7.301 6)
MNR
0.614 9
0.006 6
1.849 5
(1.474 8，2.319 4)
CAR
1.102 6
, 百拇医药
0.068 2
3.011 9
(1.645 6，5.513 0)
年龄
0.208 6
0.000 0
1.232 0
(1.170 9，1.296 2)
性别
0.134 7
0.764 2
0.873 9
, 百拇医药
(0.557 7，1.369 6)
注：SCE：姊妹染色单体互换；MNR：微核率；CAR：染色体结构畸变率；CI：可信区间，下表同
表8 各研究指标多因素危险度分析 研究
指标
Logistic
系数
P值
OR
CI (95%)
SCE
2.202 8
, 百拇医药
0.001 2
9.050 6
(4.585 0，17.864 2)
年龄
0.259 4
0.000 5
1.296 1
(1.203 1， 1.396 4)
将三个遗传物质研究指标用逐步法引入多元Logistic回归，结果出现引入的一项指标，即SCE(OR=9.0506)表现出高危险效应。年龄作为控制的混杂因素也被选入方程。讨论
进入本系列研究的184名RAU患者中，有家族遗传史的占34.2%。将家族史作为研究因素，应用单因素和多因素Logistic回归分析，其OR值是发散的，表明它的危险效应十分明显。遗传家族史是RAU诸多病因中，最危险的因素之一。
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单因素、多因素Logistic回归分析结果均显示，SCE是危险效应很高的因素。SCE是指分裂中期细胞染色体的两条姊妹染色单体之间发生等位点、同源体片段的对称性互换。本质上反映染色体在同源位点上复制产物的DNA交换，可能与DNA的断裂和复制有关，它的频率高低可表示细胞在S期中DNA受损伤的修复程度[4]。SCE作为高危险效应的因素出现，本质上反映了RAU患者固有的染色体不稳定，存在DNA损伤修复缺陷，支持遗传因素在RAU发病中起着重要作用的学说。
在Logistic单因素分析中， MNR显示出危险效应，其OR值为1.849 5，即MNR每增加1个等级，RAU发病危险度增加1.849 5倍。MNR主要来自某些不稳定的畸变染色体，是染色体断片在细胞分裂过程中形成的一种核外遗传物质，其出现率的高低反映了染色体脆性大小[1，5]。MNR作为危险因素出现，也从本质上反映出RAU患者固有的染色体不稳定性，存在固有的遗传物质缺陷，进一步表明遗传因素在RAU的发病中有较大影响。
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在Logistic单因素分析中， CAR也表现出危险效应(OR=3.011 9)。虽然未达到显著水平(P=0.068)，但在一定程度上也反映出RAU患者染色体本身存在遗传病理学改变。
本研究对代表遗传物质的3项指标进行了非条件Logistic回归分析。结果显示：SCE、MNR和CAR均表现出不同程度的危险效应，从本质上反映了RAU患者机体先天即存在某些病理性遗传素质和遗传物质的异常。这些因素的病理性遗传素质和遗传物质异常使机体对RAU具有某些易感性，当受到适当的环境因素如微生物感染、生活环境改变、神经精神因素刺激等作用时，便引起机体及口腔粘膜的生理、生化和免疫方面的改变，最终导致疾病的发生。支持RAU为一种多基因遗传疾病的学说[6]。
志谢 本研究的统计学计算，由华西医科大学公共卫生学院陈希林副教授和兰亚佳副教授完成
参考文献：
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收稿日期：1999-01-18, 百拇医药