肝细胞癌患者血清丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒RNA的研究
作者：蒋明德 曾维政 楚人俊 赵 平 张大华 张家碧
单位：610083成都市中国人民解放军成都部队总医院消化内科
关键词：肝细胞瘤；肝炎病毒，丙型；核糖核酸；酸合酶链反应
中华医学杂志930301 摘要 检测了48例肝细胞癌(HCC)和45例其他恶性肿瘤病人(对照组)血清丙型肝炎病毒(HCV)抗体和包括HBsAg、抗BHs、HBeAg、抗HBe、抗HBc在内的乙型肝炎病毒感染标志物(HBV-M)；HCC组同时还检测了血清HCV RNA。结果提示：48例HCC病人中13例抗HCV阳性，对照组仅5例阳性(P<0.05)；HCC组血清HCV NRA有11例阳性(23%)，HCV RNA和抗HCV(HCV-M)总的阳性率为38%，在HBV-M阴性的HCC病人中的阳性率为80%(12/15)，HBsAg阴性病人中为58%(14/24)，HBV-M阳性病人中为18%(6/33)，HBsAg阳性病人中为15%(4/24)。这些结果提示HCV感染与HCC的发生有关；HCV-M阳性多见于HBV-M阴性的HCC病人；一部分HCC病人血清中存在HCV RNA。
, 百拇医药
肝细胞癌(HCC)是我国主要的恶性肿瘤之一。乙型肝炎病毒(HBV)与HCC的关系已有不少报道。近年来丙型肝炎病毒(HCV)已被确认〔1〕，美国、西欧及日本等已相继报道了HBsAg阴性的HCC8病人中大多存在HCV感染〔2～4〕。但迄今这方面的研究仅限于病例随访和感染血清抗HCV的检测。我们检测了HCC病人血清抗HCV和HCV RNA，并分析其与包括HBsAg在内的HBV血清标志物(HBV-M)之间的关系，以初步了解HCV在我国HCC发病中的作用。
对象与方法
一、研究对象
HCC 48例(男45例、女3例)，为1990年2月～1992年2月我院住院病人，平均年龄51岁(18～68岁)。21例经肝穿刺组织病理学证实，其余27例符合1977年全国肝癌防治研究协会会议制定的临床诊断标准。对照组选用同期住院的恶性肿瘤病人，共45例(男30例、女15例)，其中胃癌19例，食管癌10例，大肠癌11例，肺癌8例，平均年龄51岁(32～65岁)，均经内镜检查及病理组织学证实。空腹抽血，分离血清，-30℃保存备用。
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二、检测方法
1.HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc血清酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒购自华美生物工程公司。
2.抗HCV诊断试剂盒由北京医科大学人民医院肝病研究所提供。
3.HCV RNA聚合酶链反应(PCR)试剂引物由北京医科大学人民医院肝病研究所提供，Taq酶和Amv-反转录酶购自美国Promega公司。
4.检测方法：(1)血清HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HCV的检测均采用固相ELISA法，检测方法详见说明书。(2)血清HCV RNA检测采用逆转录-重复PCR法(RT-Nested PCR)，检测方法参照文献[5]。对照组未做此项检查。
三、统计学处理
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采用X2检验进行统计分析。
结 果
一、受检者一般资料分析(表1)
表1 受检者一般资料 项目
HCC组(n=48)
对照组(n=45)
P值
平均年龄
51
51
>0.05
有输血史
, 百拇医药
11
9
>0.05
有肝炎病史
19
2
<0.01
有输血和/或肝炎病史
23
10
<0.01
无输血和/或肝炎病史
25
, 百拇医药
35
<0.01
如表1所示，HCC组和对照组比较，年龄和输血史无显著差异(P>0.05)，其余如有肝炎病史、输血和/或肝炎病史、无输血和/或肝炎病史比较，两组间均有非常显著差异(P<0.01)。
二、受检者血清抗HCV和HBV-M检测结果(表2)
表2 受检者抗HCV和HBV-M检测结果 组别
受检人数
抗HCV(+)
HBV-M(+)
例数
百分率
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例数
百分率
HCC组
48
13
27.1
33
68.8
对照组
45
5
11.1
9
, 百拇医药 20.0
P值
<0.05
<0.01
从表2可见，HCC组血清抗HCV和HBV-M的阳性率分别为27.1%和68.8%，均明显高于对照组的11.1%和20.0%(P<0.05和<0.01)。
三、HCC组血清抗HCV和HCV RNA检测结果(表3～5)
表3 HCC中抗HCV和HCV RNA检测结果 检测项目
HCC(n=48)
HBV-阴性HCC(n=15)
阳性例数
, 百拇医药
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
抗HCV
13
27
9
60
HCV RNA
11
23
7
47
, 百拇医药
抗HCV/HCB RNA
18
38
12
80
表4 HCC中HBsAg、HBV-M与HCV-M感染的关系 检测项目
检测例数
HCV-M(+)例数
阳性率(%)
P值△
HBsAg(+)
24
, 百拇医药
4
15
HBsAg(-)
24
14
58
<0.01
HBV-M(+)
33
6
18
>0.05
HBV-M(+)
, 百拇医药
15
12
80
<0.01
△与HBsAg(+)比较
表5HCC血清抗HCV和HBV-M状态与HCV RNA的检出 抗HCV
HBV-M
例数
HCV RNA(+)
检出率(%)
P值△
, 百拇医药 +
-
9
5
56
<
+
+
4
1
26
>
-
-
, http://www.100md.com
5
2
40
>
-
+
29
3
10
△与抗HCV(-)、HBV-M(+)组比较
48例HCC患者13例抗HCV阳性，抗HCV阳性主要见于HBV-M阴性的病例(9/15，60%)；在HCC中，HCV RNA的阳性率为23%(11/48)，HBV-M阴性的HCC病例中为47%(7/15)；HCC组HCV RNA和抗HCV(HCV-M)的总阳性率为38%(18/48)。HCV病人HBsAg、HBV-M的存在状态与HCV-M感染之间的关系(表4)。HCV-M的阳性率在HBV-M阴性的HCC病人中为80%、HBsAg阴性病例中为58%、HBV-M阳性病例中为18%、HBsAg阳性病例中为15%。
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由表5可见，血清抗HCV阳性、HBV-M阴性者，HCV RNA的阳性率为56%，与其他各组之间存在显著差异(P<0.05)。
讨 论
HBV导致慢性感染及其与HCC的关系已经确认。我国大多数HCC患者均存在HBV血清标志物阳性。但在我国，HCV感染与慢性病毒性肝炎、肝硬化，尤其是和HCC之间的关系尚未十分明了。1989年美国Choo等〔1〕应用分子克隆技术获得HCV基因克隆，并建立了抗HCV实验室检测方法。现已证实，80%输血后肝炎是由于HCV感染所致，许多慢性肝炎、肝硬化患者均存在血清抗HCV阳性。HCC患者中抗HCV的阳性率，各地报道不一，美国为40%〔2〕，意大利65%，西班牙75%〔3〕，日本50%〔4〕，南非29%〔6〕，台湾11%〔7〕，北京地区38%〔8〕。本文HCC中抗HCV的阳性率为27%，介于北京和台湾之间，说明部分HCC中存在抗HCV阳性。
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一些报道提示血清HBaAg阴性的HCC病例抗HCV检出率较高〔2～4〕。在HBsAg阴性的HCC病例中，抗HCV的阳性率分别为72%(意大利)、77%(西班牙)、53%(美国)、76%(日本)、63%(台湾)，而这些国家和地区的HBsAg阳性的HCC病例中，抗HCV的阳性率分别为28%、56%、14%、15%、17%。本组病例HBsAg阴性的HCC病例中抗HCV阳性率为58%，而HBsAg阳性者为15%，与上述报道相似。此结果有力地证实HCV与HCC的发生有关，也说明既往HBV血清标志物阴性的HCC患者，大多存在HCV感染。本文的结果不同于北京的报道。后者报道的HCC中HBsAg阴性组抗HCV的阳性率为29.4%，低于HBsAg阳性组的42.9%〔8〕；亦不同于南非黑人HBsAg阴性的HCC患者。他们的抗HCV阳性率为32.1%，HBsAg阳性者为25.5%〔6〕。我国HCV感染的流行病学及与HCC之间的关系尚需进一步深入研究。
目前主要用ELISA检测血清抗HCV(大多检测抗-C-100)以确定有无HCV感染，但抗-C-100既不是中和抗体，也不是IgM，而是IgG，它在病人血清中出现较晚，且灵敏度不高，抗-C-100阳性亦不能代表病人体内是否存在HCV RNA复制，一部分HCV感染患者血中抗-C-100并不升高。由于HCV感染者血内病毒含量极低，平均滴度为102～104CID/ml，一般的分子生物学技术很难从血中检出HCV RNA。PCR为目前分子生物学中灵敏度最高的一项检测技术，其灵敏度可达3CID/ml水平，是判断HCV感染及有无传染性的可靠指标。用RT-PCR技术，Shibata等〔9〕报告了从输血后非甲非乙型肝炎患者血清中检测出HCV RNA，阳性率为47.1%(8/17)，Yoneyama等〔10〕从8例HCC病人的肝癌和癌旁组织中检测出4例HCV RNA阳性。我们用RT-PCR技术检测了48例HCC患者血清HCV RNA，11例阳性，阳性率23%。说明一部分HCC患者血清中存在HCV RNA。在血清HBV-M阴性的HCC中，HCV RNA的阳性率达47%，在血清抗HCV阳性的HCC中，HCV RNA的阳性率为56%，此结果亦说明HCC病人中存在的HCV RNA复制在抗HCV阳性、HBV-M阴性病例中检出率较高。一般认为丙型肝炎亚临床型病人多见，且较乙型肝炎易转变为慢性肝病，根据1990年9月澳大利亚国际肝病会议公布的资料，一组155例慢性丙型肝炎患者平均被随访8年，有30%发展为肝硬化，15%发生肝癌，仅2.5%缓解。而同期随访的173例慢性乙型肝炎患者，仅17%发展为肝硬化，5%发生HCC，38%缓解。本文血清抗HCV和HCV RNA的检测结果亦说明一部分HCC和HCV RNA的检测结果亦说明一部分HCC中确实存在着HCV的感染，支持HCV参与了HCC发生的见解。
, 百拇医药
本组48例HCC病人抗HCV检出率27%，HBV-M检出率69%，均明显高于对照组：HCC组HCV-M和HBV-M的总检出率为94%，结果提示在我国HCC的发生不仅与HBV感染有关，也与HCV感染关系密切，尤其是HBV-M阴性的HCC病人，HCV感染在HCC发病机理中可能起重要作用。
参 考 文 献
1 Choo QL,Kuo G,Weinei AJ,et al.Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A,non-B viral hepatitis genome.Science,1989,244∶359.
2 Yu MC,Tong MJ,Coursaget P,et al.Prevalence of hepatitis B and C viral makers in black and white patients with hepatocellular carcinoma in the United States.J Natl Cancer Inst,1990,82∶1038.
, 百拇医药
3 Bruix J,Barrera JM,Clavet X,et al.Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish Patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis.Lancet,1989,2∶1004.
4 Tanaka K,Hirohata T,Koga S,et al.Hepatitis C and hepatitis B in the etiology of hepatocellular carcinoma in the Japanese population.Cancer Res,1991,51∶2842.
5 杜绍财,陶其敏,孙 炎,等.双PCR检测丙型肝炎病黄.北京医科大学学报，1991,23∶429.
6 Kew MC,Houghton M,Choo QL,et al.Hepatitis C virus antibodies in southern African balcks with hepatocellular carcinoma.Lancet,1990,335∶873.
, 百拇医药
7 Yu MW,You SL,Chang AS,et al.Association between hepatitis C virus antibodies and hepatocellular carcinoma in Taiwan.Cancer Res,1991,51∶5671.
8 北京医科大学肝病研究所,日本红十字中央血液中心,北京医科大学血液病研究所,等.北京地区不同人群血清抗HCV研究.中华医学杂志,1992,72∶18.
9 Shibata M,Morishima T,Kudo T,et al.Serum hepatitis C virus sequences in posttransfusion non-A,non-B hepatitis.Blood,1991,77∶1157.
10 Yoeyama T,Tadeuchi K,Watanabe Y,et al.Detection of hepatits C virus cDNA sequence by the polymerase chain reaction in hepatocellular carcinoma tessues.Jpn JMed Sci Biol,1990,43∶89.
(收稿：1992-06-27 修回：1992-12-10), http://www.100md.com
单位：610083成都市中国人民解放军成都部队总医院消化内科
关键词：肝细胞瘤；肝炎病毒，丙型；核糖核酸；酸合酶链反应
中华医学杂志930301 摘要 检测了48例肝细胞癌(HCC)和45例其他恶性肿瘤病人(对照组)血清丙型肝炎病毒(HCV)抗体和包括HBsAg、抗BHs、HBeAg、抗HBe、抗HBc在内的乙型肝炎病毒感染标志物(HBV-M)；HCC组同时还检测了血清HCV RNA。结果提示：48例HCC病人中13例抗HCV阳性，对照组仅5例阳性(P<0.05)；HCC组血清HCV NRA有11例阳性(23%)，HCV RNA和抗HCV(HCV-M)总的阳性率为38%，在HBV-M阴性的HCC病人中的阳性率为80%(12/15)，HBsAg阴性病人中为58%(14/24)，HBV-M阳性病人中为18%(6/33)，HBsAg阳性病人中为15%(4/24)。这些结果提示HCV感染与HCC的发生有关；HCV-M阳性多见于HBV-M阴性的HCC病人；一部分HCC病人血清中存在HCV RNA。
, 百拇医药
肝细胞癌(HCC)是我国主要的恶性肿瘤之一。乙型肝炎病毒(HBV)与HCC的关系已有不少报道。近年来丙型肝炎病毒(HCV)已被确认〔1〕，美国、西欧及日本等已相继报道了HBsAg阴性的HCC8病人中大多存在HCV感染〔2～4〕。但迄今这方面的研究仅限于病例随访和感染血清抗HCV的检测。我们检测了HCC病人血清抗HCV和HCV RNA，并分析其与包括HBsAg在内的HBV血清标志物(HBV-M)之间的关系，以初步了解HCV在我国HCC发病中的作用。
对象与方法
一、研究对象
HCC 48例(男45例、女3例)，为1990年2月～1992年2月我院住院病人，平均年龄51岁(18～68岁)。21例经肝穿刺组织病理学证实，其余27例符合1977年全国肝癌防治研究协会会议制定的临床诊断标准。对照组选用同期住院的恶性肿瘤病人，共45例(男30例、女15例)，其中胃癌19例，食管癌10例，大肠癌11例，肺癌8例，平均年龄51岁(32～65岁)，均经内镜检查及病理组织学证实。空腹抽血，分离血清，-30℃保存备用。
, http://www.100md.com
二、检测方法
1.HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc血清酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒购自华美生物工程公司。
2.抗HCV诊断试剂盒由北京医科大学人民医院肝病研究所提供。
3.HCV RNA聚合酶链反应(PCR)试剂引物由北京医科大学人民医院肝病研究所提供，Taq酶和Amv-反转录酶购自美国Promega公司。
4.检测方法：(1)血清HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HCV的检测均采用固相ELISA法，检测方法详见说明书。(2)血清HCV RNA检测采用逆转录-重复PCR法(RT-Nested PCR)，检测方法参照文献[5]。对照组未做此项检查。
三、统计学处理
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采用X2检验进行统计分析。
结 果
一、受检者一般资料分析(表1)
表1 受检者一般资料 项目
HCC组(n=48)
对照组(n=45)
P值
平均年龄
51
51
>0.05
有输血史
, 百拇医药
11
9
>0.05
有肝炎病史
19
2
<0.01
有输血和/或肝炎病史
23
10
<0.01
无输血和/或肝炎病史
25
, 百拇医药
35
<0.01
如表1所示，HCC组和对照组比较，年龄和输血史无显著差异(P>0.05)，其余如有肝炎病史、输血和/或肝炎病史、无输血和/或肝炎病史比较，两组间均有非常显著差异(P<0.01)。
二、受检者血清抗HCV和HBV-M检测结果(表2)
表2 受检者抗HCV和HBV-M检测结果 组别
受检人数
抗HCV(+)
HBV-M(+)
例数
百分率
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例数
百分率
HCC组
48
13
27.1
33
68.8
对照组
45
5
11.1
9
, 百拇医药 20.0
P值
<0.05
<0.01
从表2可见，HCC组血清抗HCV和HBV-M的阳性率分别为27.1%和68.8%，均明显高于对照组的11.1%和20.0%(P<0.05和<0.01)。
三、HCC组血清抗HCV和HCV RNA检测结果(表3～5)
表3 HCC中抗HCV和HCV RNA检测结果 检测项目
HCC(n=48)
HBV-阴性HCC(n=15)
阳性例数
, 百拇医药
阳性率(%)
阳性例数
阳性率(%)
抗HCV
13
27
9
60
HCV RNA
11
23
7
47
, 百拇医药
抗HCV/HCB RNA
18
38
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80
表4 HCC中HBsAg、HBV-M与HCV-M感染的关系 检测项目
检测例数
HCV-M(+)例数
阳性率(%)
P值△
HBsAg(+)
24
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4
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HBsAg(-)
24
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<0.01
HBV-M(+)
33
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>0.05
HBV-M(+)
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15
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△与HBsAg(+)比较
表5HCC血清抗HCV和HBV-M状态与HCV RNA的检出 抗HCV
HBV-M
例数
HCV RNA(+)
检出率(%)
P值△
, 百拇医药 +
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9
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△与抗HCV(-)、HBV-M(+)组比较
48例HCC患者13例抗HCV阳性，抗HCV阳性主要见于HBV-M阴性的病例(9/15，60%)；在HCC中，HCV RNA的阳性率为23%(11/48)，HBV-M阴性的HCC病例中为47%(7/15)；HCC组HCV RNA和抗HCV(HCV-M)的总阳性率为38%(18/48)。HCV病人HBsAg、HBV-M的存在状态与HCV-M感染之间的关系(表4)。HCV-M的阳性率在HBV-M阴性的HCC病人中为80%、HBsAg阴性病例中为58%、HBV-M阳性病例中为18%、HBsAg阳性病例中为15%。
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由表5可见，血清抗HCV阳性、HBV-M阴性者，HCV RNA的阳性率为56%，与其他各组之间存在显著差异(P<0.05)。
讨 论
HBV导致慢性感染及其与HCC的关系已经确认。我国大多数HCC患者均存在HBV血清标志物阳性。但在我国，HCV感染与慢性病毒性肝炎、肝硬化，尤其是和HCC之间的关系尚未十分明了。1989年美国Choo等〔1〕应用分子克隆技术获得HCV基因克隆，并建立了抗HCV实验室检测方法。现已证实，80%输血后肝炎是由于HCV感染所致，许多慢性肝炎、肝硬化患者均存在血清抗HCV阳性。HCC患者中抗HCV的阳性率，各地报道不一，美国为40%〔2〕，意大利65%，西班牙75%〔3〕，日本50%〔4〕，南非29%〔6〕，台湾11%〔7〕，北京地区38%〔8〕。本文HCC中抗HCV的阳性率为27%，介于北京和台湾之间，说明部分HCC中存在抗HCV阳性。
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一些报道提示血清HBaAg阴性的HCC病例抗HCV检出率较高〔2～4〕。在HBsAg阴性的HCC病例中，抗HCV的阳性率分别为72%(意大利)、77%(西班牙)、53%(美国)、76%(日本)、63%(台湾)，而这些国家和地区的HBsAg阳性的HCC病例中，抗HCV的阳性率分别为28%、56%、14%、15%、17%。本组病例HBsAg阴性的HCC病例中抗HCV阳性率为58%，而HBsAg阳性者为15%，与上述报道相似。此结果有力地证实HCV与HCC的发生有关，也说明既往HBV血清标志物阴性的HCC患者，大多存在HCV感染。本文的结果不同于北京的报道。后者报道的HCC中HBsAg阴性组抗HCV的阳性率为29.4%，低于HBsAg阳性组的42.9%〔8〕；亦不同于南非黑人HBsAg阴性的HCC患者。他们的抗HCV阳性率为32.1%，HBsAg阳性者为25.5%〔6〕。我国HCV感染的流行病学及与HCC之间的关系尚需进一步深入研究。
目前主要用ELISA检测血清抗HCV(大多检测抗-C-100)以确定有无HCV感染，但抗-C-100既不是中和抗体，也不是IgM，而是IgG，它在病人血清中出现较晚，且灵敏度不高，抗-C-100阳性亦不能代表病人体内是否存在HCV RNA复制，一部分HCV感染患者血中抗-C-100并不升高。由于HCV感染者血内病毒含量极低，平均滴度为102～104CID/ml，一般的分子生物学技术很难从血中检出HCV RNA。PCR为目前分子生物学中灵敏度最高的一项检测技术，其灵敏度可达3CID/ml水平，是判断HCV感染及有无传染性的可靠指标。用RT-PCR技术，Shibata等〔9〕报告了从输血后非甲非乙型肝炎患者血清中检测出HCV RNA，阳性率为47.1%(8/17)，Yoneyama等〔10〕从8例HCC病人的肝癌和癌旁组织中检测出4例HCV RNA阳性。我们用RT-PCR技术检测了48例HCC患者血清HCV RNA，11例阳性，阳性率23%。说明一部分HCC患者血清中存在HCV RNA。在血清HBV-M阴性的HCC中，HCV RNA的阳性率达47%，在血清抗HCV阳性的HCC中，HCV RNA的阳性率为56%，此结果亦说明HCC病人中存在的HCV RNA复制在抗HCV阳性、HBV-M阴性病例中检出率较高。一般认为丙型肝炎亚临床型病人多见，且较乙型肝炎易转变为慢性肝病，根据1990年9月澳大利亚国际肝病会议公布的资料，一组155例慢性丙型肝炎患者平均被随访8年，有30%发展为肝硬化，15%发生肝癌，仅2.5%缓解。而同期随访的173例慢性乙型肝炎患者，仅17%发展为肝硬化，5%发生HCC，38%缓解。本文血清抗HCV和HCV RNA的检测结果亦说明一部分HCC和HCV RNA的检测结果亦说明一部分HCC中确实存在着HCV的感染，支持HCV参与了HCC发生的见解。
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本组48例HCC病人抗HCV检出率27%，HBV-M检出率69%，均明显高于对照组：HCC组HCV-M和HBV-M的总检出率为94%，结果提示在我国HCC的发生不仅与HBV感染有关，也与HCV感染关系密切，尤其是HBV-M阴性的HCC病人，HCV感染在HCC发病机理中可能起重要作用。
参 考 文 献
1 Choo QL,Kuo G,Weinei AJ,et al.Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A,non-B viral hepatitis genome.Science,1989,244∶359.
2 Yu MC,Tong MJ,Coursaget P,et al.Prevalence of hepatitis B and C viral makers in black and white patients with hepatocellular carcinoma in the United States.J Natl Cancer Inst,1990,82∶1038.
, 百拇医药
3 Bruix J,Barrera JM,Clavet X,et al.Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish Patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis.Lancet,1989,2∶1004.
4 Tanaka K,Hirohata T,Koga S,et al.Hepatitis C and hepatitis B in the etiology of hepatocellular carcinoma in the Japanese population.Cancer Res,1991,51∶2842.
5 杜绍财,陶其敏,孙 炎,等.双PCR检测丙型肝炎病黄.北京医科大学学报，1991,23∶429.
6 Kew MC,Houghton M,Choo QL,et al.Hepatitis C virus antibodies in southern African balcks with hepatocellular carcinoma.Lancet,1990,335∶873.
, 百拇医药
7 Yu MW,You SL,Chang AS,et al.Association between hepatitis C virus antibodies and hepatocellular carcinoma in Taiwan.Cancer Res,1991,51∶5671.
8 北京医科大学肝病研究所,日本红十字中央血液中心,北京医科大学血液病研究所,等.北京地区不同人群血清抗HCV研究.中华医学杂志,1992,72∶18.
9 Shibata M,Morishima T,Kudo T,et al.Serum hepatitis C virus sequences in posttransfusion non-A,non-B hepatitis.Blood,1991,77∶1157.
10 Yoeyama T,Tadeuchi K,Watanabe Y,et al.Detection of hepatits C virus cDNA sequence by the polymerase chain reaction in hepatocellular carcinoma tessues.Jpn JMed Sci Biol,1990,43∶89.
(收稿：1992-06-27 修回：1992-12-10), http://www.100md.com