纳曲酮与酒依赖的治疗
作者：王小铁 秦伯益
单位：中国人民解放军军事医学科学院 毒物药物研究所, 北京 100850
关键词：纳曲酮；乙醇；依赖(心理学)；β内啡肽
中国新药与临床杂志000322 [摘要] 纳曲酮作为酒依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国FDA批准开始使用。酒滥用与内阿片系统关系密切。纳曲酮作为阿片受体拮抗剂，可以消除饮酒后因内阿片系统活性升高而产生的正性强化作用。临床研究表明，纳曲酮治疗期间酒依赖病人对酒渴求程度减轻，饮酒次数，饮酒量均明显减少，复发饮酒率降低；不良反应轻微，主要为恶心和头晕等。纳曲酮可以为多数病人所耐受。
[中图分类号]R749.62; R971.43
[文献标识码]A
, 百拇医药
[文章编号]1007-7669(2000)03-0223-03
酒滥用是世界上许多国家面临的主要社会问题之一。酒滥用不仅损害身心健康，亦引起暴力和犯罪，危害家庭和社会。我国是酒生产、销售和使用的大国，存在酒滥用的高危人群，因此酒滥用问题不容忽视。
目前用于酒依赖治疗的药物主要有双硫仑(disulfiram)、抗抑郁剂和抗焦虑剂等。这些药物针对不同的酒依赖病人发挥一定治疗作用，但是它们并不减轻病人对酒的渴求。
随着酒滥用机制的深入研究，逐步认识到内源性阿片系统与酒滥用的关系密切。由此开发出新型的酒依赖辅助治疗药物——纳曲酮(naltrexone)。纳曲酮作为酒依赖辅助治疗药物的新适应证于1994年底由美国FDA批准上市。本文就酒滥用与内阿片系统的关系，纳曲酮治疗酒依赖的药理作用及临床应用情况作一综述。
酒滥用与内阿片系统的关系 很早以前人们就发现阿片依赖病人在滥用毒品期间往往自动戒酒或饮酒量明显减少；而当他们接受戒毒治疗或无法获取毒品时，饮酒量又会大大增加。这一现象提示酒和阿片类毒品之间似乎在某种程度上可以相互替代，也揭示两者可能存在某些相似的药理作用。
, 百拇医药
酒对内阿片系统的影响有其神经生物学基础。近年来有关药物滥用机制的研究结果显示：酒正性强化作用的产生与中脑边缘系以多巴胺神经为基本构成的脑内奖赏系统(reward system)关系密切。内阿片系统对该奖赏系统起重要调节作用。目前认为[1]酒能够作用于下丘脑弓状核，使含量升高的β内啡肽通过作用于μ受体对GABA神经元产生抑制作用，使得GABA释放减少，从而解除了GABA中间神经元对中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA) 多巴胺神经元的抑制， 最终结果是伏隔核(nucleus accumbens, NAc)多巴胺(DA)释放增加。DA释放增加则是药物产生正性强化作用的重要原因之一。
上述假说得到较多实验事实支持。酒可以使酒偏爱小鼠和酒滥用高危人群脑内或血浆中β内啡肽释放增多[2,3]，剂量依赖地增加VTA DA神经元放电，引起NAc DA释放增加。纳曲酮是阿片受体阻断剂[4,5]。酒的这一作用可以被阿片受体阻断剂纳曲酮等所阻断[6], 表明酒引起DA释放至少部分地由阿片受体介导或调节。
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除上述酒使内阿片肽释放增多而直接兴奋内源性阿片系统外，酒还可能通过以下2种途径来影响阿片系统的活性：(1) 酒在体内的代谢产物乙醛可以和多巴胺结合形成四氢罂粟啉(tetrahydropapaveroline, THP)，后者可以转化为阿片受体激动剂四氢异喹啉(tetrahydroisoquinoline, TIQ), 从而激活阿片系统。(2) 酒急性给药引起μ受体与其特异性配体结合增加，也就是增加了阿片受体的敏感性。这可能是酒产生正性强化作用的起始原因之一。
纳曲酮与酒依赖的治疗
1 动物实验研究 Altshuler等[7]首先在恒河猴酒静脉自身给药模型上发现纳曲酮可以减少恒河猴对酒的摄入。以后不同的研究者在不同的动物模型上也观察到相似的结果，见表1。现在认为，纳曲酮作为阿片受体拮抗剂，拮抗酒因内阿片系统活性升高而产生的正性强化作用，减轻对酒的渴求，最终减少酒消耗，这是纳曲酮作为戒酒辅助治疗药物的主要药理作用所在。
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表1 纳曲酮在不同动物模型上对酒摄入的抑制作用 动物模型
纳曲酮剂量
主要结果
恒河猴静脉酒自身给药
1～5 mg*kg-1, iv
纳曲酮可以减少恒河猴酒自身给药[7]
四氢异喹林诱发的大鼠 饮酒增多
1, 5 mg*kg-1, sc
纳曲酮减少大鼠酒摄入[8]
应激诱发的大鼠饮酒增 多
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10 mg*kg-1, sc
纳曲酮可以减少大鼠饮酒量[9]
大鼠自由选择饮酒或饮 水的模型
2,5,10 mg*kg-1, sc
纳曲酮减少大鼠酒的摄入量[10]
酒偏爱大鼠
2.5～10mg*kg-1, sc
纳曲酮延缓了大鼠对酒的识辨[11]
2 临床研究 在人体，纳曲酮治疗酒依赖的药理作用表现在以下几个方面[12]：(1)纳曲酮可以对抗酒引起的NAc DA释放，减轻饮酒引起的飘浮感，削弱其正性强化作用，病人对酒的渴求程度减轻，因而有益于酒依赖的治疗。(2) 纳曲酮能够加强酒的中枢作用。如镇静、不愿活动、头重、眩晕、思睡、思维缓慢等，因而病人饮用少量酒就会体会过量饮酒的主观厌恶效应。由于酒同时具有正性强化作用和主观的厌恶效应，减弱其正性强化作用可以加强对酒的厌恶感；反之，厌恶感的增强又可以抑制正性强化作用。因此，纳曲酮减少酒消耗的原因可能与其同时能够减弱酒的正性强化作用和增强酒的厌恶感有关。(3) 纳曲酮还可以通过阻断阿片受体激活下丘脑-垂体-肾上腺，使得ACTH、皮质醇水平增加，产生与酒相似的神经内分泌作用。因此，纳曲酮还可能通过模拟酒的某些内分泌作用而减少酒的使用。
, 百拇医药
纳曲酮用于酒依赖辅助治疗主要临床研究结果见表2。研究表明，纳曲酮在治疗期间可以明显降低病人对酒渴求程度，减少饮酒次数，酒摄入量；与安慰剂对照相比，复发饮酒率明显降低。纳曲酮治疗带来的另一好处是由于治疗期间病人饮酒明显减少，肝脏功能得到恢复，病人的转氨酶水平显著降低。
表2 纳曲酮作为酒依赖辅助治疗药物的临床研究 病例数
纳曲酮剂量
主要研究结果
99例双 盲试验
50 mg*d-1,12 wk
与安慰剂组病人相比,接受纳曲酮治疗的病人对酒的渴求程度低,饮酒天数减少, 复发饮酒率低。 治疗期间, 不良反应发生率低, 研究者认为纳曲酮是有效的酒依赖辅助治疗药物[13]
, 百拇医药
97例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮组病人饮酒后的飘浮感减轻, 服药期间饮酒日数明显减少, 复发饮酒率低, 肝功能得到恢复[14]
70例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
使用纳曲酮的病人对酒渴求程度减轻, 饮酒天数明显减少。在治疗期间,18.5 %的纳曲酮组病人复发饮酒,对照组为37.8 %[15]
43例双
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盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮组病人对酒的渴求程度轻, 且容易找到放弃饮酒的理由[16]
80例双
盲试验
50 mg*d-1,12wk
在接受纳曲酮治疗的mo 1戒酒率明显高于对照组, 接受纳曲酮治疗的病人再次过度为重度饮酒或酒滥用的可能性小[17]
15例酒滥用遗传倾向高的受试者；14例酒滥用遗传倾向低的受试者
50 mg
, 百拇医药
对于酒滥用遗传倾向高的受试者，纳曲酮可以明显减轻饮酒引起的兴奋[18]
97例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮能够减轻病人对酒的渴求。对渴求程度高和认知功能差的病人，使用纳曲酮治疗疗效更好[19]
16例自身
交叉双
盲试验
50 mg
受试者服用纳曲酮后,第1次啜酒的潜伏期明显延长，第2次饮酒时，饮酒量明显减少。在试验期结束时，病人血酒浓度明显低于对照组[20]
, 百拇医药
关于纳曲酮治疗酒依赖的给药期限仍有待进一步探讨。目前多采用每日25～50 mg口服, 连续用药6～12 wk的维持治疗方案。这一方案基本可以解决病人早期的渴求，但是不能完全解决易于导致饮酒的高危期，如节、假日等。因此，一方面可以通过延长治疗时间来巩固疗效，另一方面应采取在高危期短期加量给药进行预防，可能会有更好的效果。
在治疗酒依赖时，50 mg*d-1口服的剂量可以为多数病人所耐受；治疗期间不良反应较少，主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等，大约5%～15%的病人因此而停止用纳曲酮治疗[21]。为了增加病人接受治疗的比例，减少在治疗过程中因不良反应而停止用药，纳曲酮可以从较低剂量如25 mg*d-1起，采用递增给药方案，逐步增加给药剂量到50 mg*d-1。这样可能会取得更好的结果。
总之, 纳曲酮作为酒依赖的辅助治疗药物是安全有效的。
, 百拇医药
[参考文献]
[1] Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction[J]. Psychopharmacology, 1997, 129:99- 111.
[2] De Waele J-P, Papachristou DN, Gianoulakis C. The alcohol-preferring C57BL/6 mice present on enhanced sensitivity of the hypothalamic β-endorphin system to ethanol than the alcohol-avoiding BDA/2 mice[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1992, 261:788-794.
[3] Gianoulakis C, Beliveau D, Thavunolayil J, Tawar V, Dumas M. Different pituitary β-endorphin and adrenal corticol response to ethanol individuals with high and low risk for future development of alcoholism[J] . Life Sci, 1989, 45:1097-1109.
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[4] 苏栓，刘华承，邓忭明,王立功,董小岩. 海洛因瘾康复期服用纳曲酮防止复吸100例[J].新药与临床， 1997,16:158.
[5] 沙丽君， 程琳霞， 张志祥,刘泽源.纳曲酮预防海络因瘾戒断后复吸[J].新药与临床， 1997，16：377-378.
[6] Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexone reverses ethanol-induced dopamine release in the nucleus accumbens in awake, freely moving rats[J] . Brain Res, 1993, 621:137-140.
[7] Altshuler HL, Phillips PE, Feinhandler DA. Alteration of ethanol self-administration by naltrexone[J]. Life Sci, 1980, 209:1259-1261.
, 百拇医药
[8] Critcher EC, Lin CI, Patel J, Myers RD. Attenuation of alcohol drinking in tetrahydroisoquinoline-treated rats by morphine and naltrexone[J] . Pharmacol Biochem Behav, 1983， 18:225-229.
[9] Volpicelli JR, Davis MA, Olgin JE. Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol consumption[J] . Life Sci, 1986， 38:841-847.
[10] Davidson D, Amit Z. Naltrexone blocks the acquisition of voluntary ethanol intake in rats[J] . Alco Clin Exp Res, 1997， 21:677-682.
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[11] Pillips TJ, Wenger CD, Dorow JD. Naltrexone effects on ethanol drinking acquisition and on established ethanol consumpiton in C57BL/6J mice[J]. Alco Clin Exp Res, 1997， 21:691-702.
[12] Swift RM. Effects of naltrexone on human alcohol consumption[J] . J Clin Psychiatry, 1995, 56(7 Suppl):24S-29S.
[13] Volpicelli JR, Clay KL, Watson NT, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcoholism: predicting response to naltrexone[J]. J Clin Psychiatry, 1995, 56(7 Suppl):39S-44S.
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[14] Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JC, Volpicelli LA, Alterman AI, O'Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance[J] . Arch Gen Psychiatry, 1997， 54: 737-742.
[15] Volpicelli JR, Alterman AI, Hayshida M, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence[J]. Arch Gen Psychiatry 1992, 49:876-880.
[16] O'Malley SS, Jaffe AJ, Rode S, Rounsaville BJ. Experience of a “slip” among alcoholics treated with naltrexone or placebo[J] . Am J Psychiatry, 1996, 153:281-283.
, http://www.100md.com
[17] O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Six-month follow up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence[J] . Arch Gen Psychiatry, 1996, 53:217-224.
[18] King AC, Volpicelli JR, Frazer A, O'Brien CP. Effect of naltrexone on subjective alcohol response in subjects at high and low risk for future alcohol dependence[J] . Psychopharmacology, 1997, 129:15-22.
[19] Jaffe AJ, Rousaville B, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, O'Malley SS. Naltrexone, relapse prevention and supportive therapy with alcoholics: and analysis of patient treatment matching [J]. J Consult Clin Psychol, 1996, 64:104-153.
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[20] Davidson D, Swift R, Fitz E. Naltrexone increase the latency to drink in alcohol drinkers[J] . Alco Clin Exp Res, 1996, 20:732-739.
[21] Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF. The safety profile of naltrexone in the therapy of alcoholism-results from a multicenter usage study[J] . Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:1130-1135.
[收稿日期]1998-07-06 [接受日期]1998-11-10, 百拇医药
单位：中国人民解放军军事医学科学院 毒物药物研究所, 北京 100850
关键词：纳曲酮；乙醇；依赖(心理学)；β内啡肽
中国新药与临床杂志000322 [摘要] 纳曲酮作为酒依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国FDA批准开始使用。酒滥用与内阿片系统关系密切。纳曲酮作为阿片受体拮抗剂，可以消除饮酒后因内阿片系统活性升高而产生的正性强化作用。临床研究表明，纳曲酮治疗期间酒依赖病人对酒渴求程度减轻，饮酒次数，饮酒量均明显减少，复发饮酒率降低；不良反应轻微，主要为恶心和头晕等。纳曲酮可以为多数病人所耐受。
[中图分类号]R749.62; R971.43
[文献标识码]A
, 百拇医药
[文章编号]1007-7669(2000)03-0223-03
酒滥用是世界上许多国家面临的主要社会问题之一。酒滥用不仅损害身心健康，亦引起暴力和犯罪，危害家庭和社会。我国是酒生产、销售和使用的大国，存在酒滥用的高危人群，因此酒滥用问题不容忽视。
目前用于酒依赖治疗的药物主要有双硫仑(disulfiram)、抗抑郁剂和抗焦虑剂等。这些药物针对不同的酒依赖病人发挥一定治疗作用，但是它们并不减轻病人对酒的渴求。
随着酒滥用机制的深入研究，逐步认识到内源性阿片系统与酒滥用的关系密切。由此开发出新型的酒依赖辅助治疗药物——纳曲酮(naltrexone)。纳曲酮作为酒依赖辅助治疗药物的新适应证于1994年底由美国FDA批准上市。本文就酒滥用与内阿片系统的关系，纳曲酮治疗酒依赖的药理作用及临床应用情况作一综述。
酒滥用与内阿片系统的关系 很早以前人们就发现阿片依赖病人在滥用毒品期间往往自动戒酒或饮酒量明显减少；而当他们接受戒毒治疗或无法获取毒品时，饮酒量又会大大增加。这一现象提示酒和阿片类毒品之间似乎在某种程度上可以相互替代，也揭示两者可能存在某些相似的药理作用。
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酒对内阿片系统的影响有其神经生物学基础。近年来有关药物滥用机制的研究结果显示：酒正性强化作用的产生与中脑边缘系以多巴胺神经为基本构成的脑内奖赏系统(reward system)关系密切。内阿片系统对该奖赏系统起重要调节作用。目前认为[1]酒能够作用于下丘脑弓状核，使含量升高的β内啡肽通过作用于μ受体对GABA神经元产生抑制作用，使得GABA释放减少，从而解除了GABA中间神经元对中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA) 多巴胺神经元的抑制， 最终结果是伏隔核(nucleus accumbens, NAc)多巴胺(DA)释放增加。DA释放增加则是药物产生正性强化作用的重要原因之一。
上述假说得到较多实验事实支持。酒可以使酒偏爱小鼠和酒滥用高危人群脑内或血浆中β内啡肽释放增多[2,3]，剂量依赖地增加VTA DA神经元放电，引起NAc DA释放增加。纳曲酮是阿片受体阻断剂[4,5]。酒的这一作用可以被阿片受体阻断剂纳曲酮等所阻断[6], 表明酒引起DA释放至少部分地由阿片受体介导或调节。
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除上述酒使内阿片肽释放增多而直接兴奋内源性阿片系统外，酒还可能通过以下2种途径来影响阿片系统的活性：(1) 酒在体内的代谢产物乙醛可以和多巴胺结合形成四氢罂粟啉(tetrahydropapaveroline, THP)，后者可以转化为阿片受体激动剂四氢异喹啉(tetrahydroisoquinoline, TIQ), 从而激活阿片系统。(2) 酒急性给药引起μ受体与其特异性配体结合增加，也就是增加了阿片受体的敏感性。这可能是酒产生正性强化作用的起始原因之一。
纳曲酮与酒依赖的治疗
1 动物实验研究 Altshuler等[7]首先在恒河猴酒静脉自身给药模型上发现纳曲酮可以减少恒河猴对酒的摄入。以后不同的研究者在不同的动物模型上也观察到相似的结果，见表1。现在认为，纳曲酮作为阿片受体拮抗剂，拮抗酒因内阿片系统活性升高而产生的正性强化作用，减轻对酒的渴求，最终减少酒消耗，这是纳曲酮作为戒酒辅助治疗药物的主要药理作用所在。
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表1 纳曲酮在不同动物模型上对酒摄入的抑制作用 动物模型
纳曲酮剂量
主要结果
恒河猴静脉酒自身给药
1～5 mg*kg-1, iv
纳曲酮可以减少恒河猴酒自身给药[7]
四氢异喹林诱发的大鼠 饮酒增多
1, 5 mg*kg-1, sc
纳曲酮减少大鼠酒摄入[8]
应激诱发的大鼠饮酒增 多
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10 mg*kg-1, sc
纳曲酮可以减少大鼠饮酒量[9]
大鼠自由选择饮酒或饮 水的模型
2,5,10 mg*kg-1, sc
纳曲酮减少大鼠酒的摄入量[10]
酒偏爱大鼠
2.5～10mg*kg-1, sc
纳曲酮延缓了大鼠对酒的识辨[11]
2 临床研究 在人体，纳曲酮治疗酒依赖的药理作用表现在以下几个方面[12]：(1)纳曲酮可以对抗酒引起的NAc DA释放，减轻饮酒引起的飘浮感，削弱其正性强化作用，病人对酒的渴求程度减轻，因而有益于酒依赖的治疗。(2) 纳曲酮能够加强酒的中枢作用。如镇静、不愿活动、头重、眩晕、思睡、思维缓慢等，因而病人饮用少量酒就会体会过量饮酒的主观厌恶效应。由于酒同时具有正性强化作用和主观的厌恶效应，减弱其正性强化作用可以加强对酒的厌恶感；反之，厌恶感的增强又可以抑制正性强化作用。因此，纳曲酮减少酒消耗的原因可能与其同时能够减弱酒的正性强化作用和增强酒的厌恶感有关。(3) 纳曲酮还可以通过阻断阿片受体激活下丘脑-垂体-肾上腺，使得ACTH、皮质醇水平增加，产生与酒相似的神经内分泌作用。因此，纳曲酮还可能通过模拟酒的某些内分泌作用而减少酒的使用。
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纳曲酮用于酒依赖辅助治疗主要临床研究结果见表2。研究表明，纳曲酮在治疗期间可以明显降低病人对酒渴求程度，减少饮酒次数，酒摄入量；与安慰剂对照相比，复发饮酒率明显降低。纳曲酮治疗带来的另一好处是由于治疗期间病人饮酒明显减少，肝脏功能得到恢复，病人的转氨酶水平显著降低。
表2 纳曲酮作为酒依赖辅助治疗药物的临床研究 病例数
纳曲酮剂量
主要研究结果
99例双 盲试验
50 mg*d-1,12 wk
与安慰剂组病人相比,接受纳曲酮治疗的病人对酒的渴求程度低,饮酒天数减少, 复发饮酒率低。 治疗期间, 不良反应发生率低, 研究者认为纳曲酮是有效的酒依赖辅助治疗药物[13]
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97例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮组病人饮酒后的飘浮感减轻, 服药期间饮酒日数明显减少, 复发饮酒率低, 肝功能得到恢复[14]
70例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
使用纳曲酮的病人对酒渴求程度减轻, 饮酒天数明显减少。在治疗期间,18.5 %的纳曲酮组病人复发饮酒,对照组为37.8 %[15]
43例双
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盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮组病人对酒的渴求程度轻, 且容易找到放弃饮酒的理由[16]
80例双
盲试验
50 mg*d-1,12wk
在接受纳曲酮治疗的mo 1戒酒率明显高于对照组, 接受纳曲酮治疗的病人再次过度为重度饮酒或酒滥用的可能性小[17]
15例酒滥用遗传倾向高的受试者；14例酒滥用遗传倾向低的受试者
50 mg
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对于酒滥用遗传倾向高的受试者，纳曲酮可以明显减轻饮酒引起的兴奋[18]
97例双
盲试验
50 mg*d-1,12 wk
纳曲酮能够减轻病人对酒的渴求。对渴求程度高和认知功能差的病人，使用纳曲酮治疗疗效更好[19]
16例自身
交叉双
盲试验
50 mg
受试者服用纳曲酮后,第1次啜酒的潜伏期明显延长，第2次饮酒时，饮酒量明显减少。在试验期结束时，病人血酒浓度明显低于对照组[20]
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关于纳曲酮治疗酒依赖的给药期限仍有待进一步探讨。目前多采用每日25～50 mg口服, 连续用药6～12 wk的维持治疗方案。这一方案基本可以解决病人早期的渴求，但是不能完全解决易于导致饮酒的高危期，如节、假日等。因此，一方面可以通过延长治疗时间来巩固疗效，另一方面应采取在高危期短期加量给药进行预防，可能会有更好的效果。
在治疗酒依赖时，50 mg*d-1口服的剂量可以为多数病人所耐受；治疗期间不良反应较少，主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等，大约5%～15%的病人因此而停止用纳曲酮治疗[21]。为了增加病人接受治疗的比例，减少在治疗过程中因不良反应而停止用药，纳曲酮可以从较低剂量如25 mg*d-1起，采用递增给药方案，逐步增加给药剂量到50 mg*d-1。这样可能会取得更好的结果。
总之, 纳曲酮作为酒依赖的辅助治疗药物是安全有效的。
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[参考文献]
[1] Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction[J]. Psychopharmacology, 1997, 129:99- 111.
[2] De Waele J-P, Papachristou DN, Gianoulakis C. The alcohol-preferring C57BL/6 mice present on enhanced sensitivity of the hypothalamic β-endorphin system to ethanol than the alcohol-avoiding BDA/2 mice[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1992, 261:788-794.
[3] Gianoulakis C, Beliveau D, Thavunolayil J, Tawar V, Dumas M. Different pituitary β-endorphin and adrenal corticol response to ethanol individuals with high and low risk for future development of alcoholism[J] . Life Sci, 1989, 45:1097-1109.
, http://www.100md.com
[4] 苏栓，刘华承，邓忭明,王立功,董小岩. 海洛因瘾康复期服用纳曲酮防止复吸100例[J].新药与临床， 1997,16:158.
[5] 沙丽君， 程琳霞， 张志祥,刘泽源.纳曲酮预防海络因瘾戒断后复吸[J].新药与临床， 1997，16：377-378.
[6] Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexone reverses ethanol-induced dopamine release in the nucleus accumbens in awake, freely moving rats[J] . Brain Res, 1993, 621:137-140.
[7] Altshuler HL, Phillips PE, Feinhandler DA. Alteration of ethanol self-administration by naltrexone[J]. Life Sci, 1980, 209:1259-1261.
, 百拇医药
[8] Critcher EC, Lin CI, Patel J, Myers RD. Attenuation of alcohol drinking in tetrahydroisoquinoline-treated rats by morphine and naltrexone[J] . Pharmacol Biochem Behav, 1983， 18:225-229.
[9] Volpicelli JR, Davis MA, Olgin JE. Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol consumption[J] . Life Sci, 1986， 38:841-847.
[10] Davidson D, Amit Z. Naltrexone blocks the acquisition of voluntary ethanol intake in rats[J] . Alco Clin Exp Res, 1997， 21:677-682.
, http://www.100md.com
[11] Pillips TJ, Wenger CD, Dorow JD. Naltrexone effects on ethanol drinking acquisition and on established ethanol consumpiton in C57BL/6J mice[J]. Alco Clin Exp Res, 1997， 21:691-702.
[12] Swift RM. Effects of naltrexone on human alcohol consumption[J] . J Clin Psychiatry, 1995, 56(7 Suppl):24S-29S.
[13] Volpicelli JR, Clay KL, Watson NT, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcoholism: predicting response to naltrexone[J]. J Clin Psychiatry, 1995, 56(7 Suppl):39S-44S.
, http://www.100md.com
[14] Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JC, Volpicelli LA, Alterman AI, O'Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance[J] . Arch Gen Psychiatry, 1997， 54: 737-742.
[15] Volpicelli JR, Alterman AI, Hayshida M, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence[J]. Arch Gen Psychiatry 1992, 49:876-880.
[16] O'Malley SS, Jaffe AJ, Rode S, Rounsaville BJ. Experience of a “slip” among alcoholics treated with naltrexone or placebo[J] . Am J Psychiatry, 1996, 153:281-283.
, http://www.100md.com
[17] O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Six-month follow up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence[J] . Arch Gen Psychiatry, 1996, 53:217-224.
[18] King AC, Volpicelli JR, Frazer A, O'Brien CP. Effect of naltrexone on subjective alcohol response in subjects at high and low risk for future alcohol dependence[J] . Psychopharmacology, 1997, 129:15-22.
[19] Jaffe AJ, Rousaville B, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, O'Malley SS. Naltrexone, relapse prevention and supportive therapy with alcoholics: and analysis of patient treatment matching [J]. J Consult Clin Psychol, 1996, 64:104-153.
, http://www.100md.com
[20] Davidson D, Swift R, Fitz E. Naltrexone increase the latency to drink in alcohol drinkers[J] . Alco Clin Exp Res, 1996, 20:732-739.
[21] Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF. The safety profile of naltrexone in the therapy of alcoholism-results from a multicenter usage study[J] . Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:1130-1135.
[收稿日期]1998-07-06 [接受日期]1998-11-10, 百拇医药