布洛芬泡腾片的研究
作者：盛炳义 姚爱萍1
单位：(浙江医科大学附属儿童医院，杭州 310003)
关键词：布洛芬；泡腾片；处方筛选；生物利用度
中国新药杂志990310 摘要 目的：布洛芬泡腾片处方筛选。方法∶按正交设计进行实验，从崩解度、溶解性、泡腾效果等情况综合评价筛选处方。结果：酒石酸∶碳酸氢钠∶碳酸钠∶赖氨酸盐酸盐=1∶2.2∶0.42∶0.7。结论：以正交方法优选的布洛芬泡腾片处方合理、崩解快、溶解性好、吸收迅速、达峰时间短、峰浓度高，具有重要的临床意义。
STUDY ON FORMULATION OF IBUPROFEN EFFERVESCENT TABLETS
Sheng Bingyi,Yao Aiping
, http://www.100md.com
(Children’s Hospital Affliated to Zhejiang Medical University，Hangzhou 310003)
ABSTRACT OBJECTIVE：To select formulation for ibuprofen effervescent tablets.METHODS:Experiments were conducted by orthogonal design and the formulations were evaluated by disintegration,dissolution,and effervescent effect.RESULTS:The best effervescent agent combination obtained was composed of tartaric acid∶sodium bicarbonate∶sodium carbonate∶lysine hydrochloride=1∶2.2∶0.42∶0.7.CONCLUSION:Ibuprofen effervescent tablets prepared by the formulation selected by the study has the feature of fast absorption,short Tmax,high Cmaxand effective in clinical use.
, 百拇医药
KEY WORDS Ibuprofen;Effervescent tablet;Prescription filteration;Bioavailability
布洛芬是临床上常用的解热镇痛药，国外已广泛作为非处方药，我国目前的布洛芬片由于普遍存在溶出度问题，在临床上未能得到广泛运用。我们通过研究将布洛芬制成泡腾片，提高溶出度，并作了布洛芬泡腾片与市售布洛芬颗粒剂的人体相对生物利用度试验。
材料与方法
1 仪器与材料
日本岛津LC10A高效液相色谱仪；SPD-10A可见-紫外检测仪；CR-6A数据处理机；冷冻高速离心机(TCLL-18A)。
布洛芬、赖氨酸盐酸盐、无水碳酸钠、酒石酸、碳酸氢钠、聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号等原辅料均为药典标准或符合有关标准。
, http://www.100md.com
布洛芬泡腾片：自制；布洛芬颗粒剂：市售(哈尔滨中药三厂，951202)。
2 方法
2.1 处方筛选
处方筛选主要解决的是布洛芬泡腾片的崩解度、溶解性、泡腾效果及粘冲。主要影响因素是酸源和碱源的选择及其用量比和助溶剂的选择，根据初步试验，我们选酒石酸作为酸源，碳酸氢钠及碳酸钠为碱源，赖氨酸盐作为助溶剂，并设计正交试验来进一步确定其用量比例。
我们以酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠及赖氨酸盐为4因素，以它们之间的用量比例为各水平，因素水平及各处方组成见表1。
表1 因素水平表 水平
A
B
, 百拇医药
C
D
1
酒石酸0.8
碳酸氢钠1.5
碳酸钠0.3
赖氨酸盐酸盐0.7
2
酒石酸1
碳酸氢钠2.2
碳酸钠0.42
赖氨酸盐酸盐0.5
3
, 百拇医药
酒石酸1.2
碳酸氢钠2.5
碳酸钠0.5
赖氨酸盐酸盐0.3
2.2 方法
2.2.1 A粒：取经过粉碎、过80目筛的酒石酸，加入已溶了布洛芬的无水乙醇液搅拌均匀制成软材，过20目筛制粒，置60℃左右干燥。
2.2.2 B粒：取经过80目筛的赖氨酸盐、无水碳酸钠、碳酸氢钠、糖精钠混合均匀，加入适量已溶了聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号的无水乙醇，搅拌使之成软材，用20目筛制粒，于80℃左右干燥。
2.2.3 A粒、B粒混合，加入十二烷基硫酸钠和微粉硅胶，用20目筛整粒，混合均匀。
, http://www.100md.com
2.2.4 直接压片后，用SP膜包装。
2.3 人体相对生物利用度试验 将布洛芬泡腾片与市售布洛芬颗粒剂在8名健康志愿者身上进行交叉服用试验，用药动学参数算得的AUC计算各志愿者的Frel的平均值。
2.4 统计方法 结果经t检验，用统计矩算得的AUC计算。结 果
1 正交试验结果
我们按正交设计进行实验，并对各实验结果从崩解度、溶解性、泡腾效果及粘冲等各种情况进行综合评分，得出结果。
从表2中可见，各因素的最佳比例为A2B2C2D1，即酒石酸∶碳酸氢钠∶碳酸钠∶赖氨酸盐的用量比为1∶2.2∶0.42∶0.7时，泡腾片的崩解度、泡腾效果及布洛芬的溶解性最好，且不粘冲。
表2 正交试验结果 试验号
, http://www.100md.com
A
B
C
D
得分
1
1
1
1
1
2
2
1
2
, http://www.100md.com
2
2
5
3
1
3
3
3
3
4
2
1
2
3
, http://www.100md.com
8
5
2
2
3
1
9
6
2
3
1
2
5
7
, http://www.100md.com
3
1
3
2
4
8
3
2
1
3
4
9
3
3
, 百拇医药
2
1
7
K1
3.33
4.66
3.66
6
K2
7.33
6
6.66
4.66
, 百拇医药 K3
5
5
5.33
5
R
2.33
2.66
3
1.34
平均血浆药物浓度见图1，结果见表3，各志愿者的Frel的平均值为100.52%，s=10.4。Frdl的平均值为96.11%，s＝13.47。表3 药动学参数t的检验结果 项 目
, http://www.100md.com AUC
T1/2(β)
CI (S)
Ka
Tmax
Cmax
(mg。h/L)
(h)
( l / h )
( h )
( h )
, 百拇医药 (μg /ml )
泡腾片
143.3±27.1
2.68±0.39
4.48±0.71
3.42±3.00
0.68±0.26
52.00±9.12
颗粒剂
148.6±17.9
2.61±0.89
4.46±0.52
, 百拇医药
1.21±0.53
1.69±0.29
30.40±4.59
P值
>0.05
>0.05
>0.05
> 0.05
<0.01
<0.01
图1平均血浆药物浓度-时间曲线
, 百拇医药
讨 论
1 布洛芬呈酸性，不溶于水，所以处方中酸、碱的用量对片子的质量影响很大：酸用量增大，片子崩解快，但布洛芬的溶解性降低，溶液中有悬浮物；碱用量增加，则气泡量减小，片子崩解速度减慢。
2 布洛芬泡腾片中含赖氨酸盐，加热水后可成溶液状态服用，故其Tmax、Cmax和颗粒剂差异非常显著，较颗粒剂吸收迅速，达峰时间短，峰浓度高。这对于治疗急性疼痛有相当重要的临床意义。
3 聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号具有一定的粘性，可作为粘合剂，同时根据经验，布洛芬压片极易粘冲，即布洛芬也具有一定的粘性，因此我们在制粒中不再加入其他粘合剂，以减少片子中不必要的辅料。
4 泡腾片中含有酸源和碱源，极易吸湿，故处方中加入聚丙烯树脂肠溶Ⅱ号，使颗粒表面形成薄膜，具有抗潮性和隔离本处方中酸源和碱源的作用。
5 人体生物利用度试验表明，布洛芬泡腾片和布洛芬颗粒剂生物等效。
参考文献
1 章丽华.口服泡腾片剂及其处方设计.国外医药—合成药、生化药、制剂分册，1991，12(2)∶105
(收稿：1998-04-28 修回：1998-12-11), 百拇医药(盛炳义 姚爱萍1)
单位：(浙江医科大学附属儿童医院，杭州 310003)
关键词：布洛芬；泡腾片；处方筛选；生物利用度
中国新药杂志990310 摘要 目的：布洛芬泡腾片处方筛选。方法∶按正交设计进行实验，从崩解度、溶解性、泡腾效果等情况综合评价筛选处方。结果：酒石酸∶碳酸氢钠∶碳酸钠∶赖氨酸盐酸盐=1∶2.2∶0.42∶0.7。结论：以正交方法优选的布洛芬泡腾片处方合理、崩解快、溶解性好、吸收迅速、达峰时间短、峰浓度高，具有重要的临床意义。
STUDY ON FORMULATION OF IBUPROFEN EFFERVESCENT TABLETS
Sheng Bingyi,Yao Aiping
, http://www.100md.com
(Children’s Hospital Affliated to Zhejiang Medical University，Hangzhou 310003)
ABSTRACT OBJECTIVE：To select formulation for ibuprofen effervescent tablets.METHODS:Experiments were conducted by orthogonal design and the formulations were evaluated by disintegration,dissolution,and effervescent effect.RESULTS:The best effervescent agent combination obtained was composed of tartaric acid∶sodium bicarbonate∶sodium carbonate∶lysine hydrochloride=1∶2.2∶0.42∶0.7.CONCLUSION:Ibuprofen effervescent tablets prepared by the formulation selected by the study has the feature of fast absorption,short Tmax,high Cmaxand effective in clinical use.
, 百拇医药
KEY WORDS Ibuprofen;Effervescent tablet;Prescription filteration;Bioavailability
布洛芬是临床上常用的解热镇痛药，国外已广泛作为非处方药，我国目前的布洛芬片由于普遍存在溶出度问题，在临床上未能得到广泛运用。我们通过研究将布洛芬制成泡腾片，提高溶出度，并作了布洛芬泡腾片与市售布洛芬颗粒剂的人体相对生物利用度试验。
材料与方法
1 仪器与材料
日本岛津LC10A高效液相色谱仪；SPD-10A可见-紫外检测仪；CR-6A数据处理机；冷冻高速离心机(TCLL-18A)。
布洛芬、赖氨酸盐酸盐、无水碳酸钠、酒石酸、碳酸氢钠、聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号等原辅料均为药典标准或符合有关标准。
, http://www.100md.com
布洛芬泡腾片：自制；布洛芬颗粒剂：市售(哈尔滨中药三厂，951202)。
2 方法
2.1 处方筛选
处方筛选主要解决的是布洛芬泡腾片的崩解度、溶解性、泡腾效果及粘冲。主要影响因素是酸源和碱源的选择及其用量比和助溶剂的选择，根据初步试验，我们选酒石酸作为酸源，碳酸氢钠及碳酸钠为碱源，赖氨酸盐作为助溶剂，并设计正交试验来进一步确定其用量比例。
我们以酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠及赖氨酸盐为4因素，以它们之间的用量比例为各水平，因素水平及各处方组成见表1。
表1 因素水平表 水平
A
B
, 百拇医药
C
D
1
酒石酸0.8
碳酸氢钠1.5
碳酸钠0.3
赖氨酸盐酸盐0.7
2
酒石酸1
碳酸氢钠2.2
碳酸钠0.42
赖氨酸盐酸盐0.5
3
, 百拇医药
酒石酸1.2
碳酸氢钠2.5
碳酸钠0.5
赖氨酸盐酸盐0.3
2.2 方法
2.2.1 A粒：取经过粉碎、过80目筛的酒石酸，加入已溶了布洛芬的无水乙醇液搅拌均匀制成软材，过20目筛制粒，置60℃左右干燥。
2.2.2 B粒：取经过80目筛的赖氨酸盐、无水碳酸钠、碳酸氢钠、糖精钠混合均匀，加入适量已溶了聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号的无水乙醇，搅拌使之成软材，用20目筛制粒，于80℃左右干燥。
2.2.3 A粒、B粒混合，加入十二烷基硫酸钠和微粉硅胶，用20目筛整粒，混合均匀。
, http://www.100md.com
2.2.4 直接压片后，用SP膜包装。
2.3 人体相对生物利用度试验 将布洛芬泡腾片与市售布洛芬颗粒剂在8名健康志愿者身上进行交叉服用试验，用药动学参数算得的AUC计算各志愿者的Frel的平均值。
2.4 统计方法 结果经t检验，用统计矩算得的AUC计算。结 果
1 正交试验结果
我们按正交设计进行实验，并对各实验结果从崩解度、溶解性、泡腾效果及粘冲等各种情况进行综合评分，得出结果。
从表2中可见，各因素的最佳比例为A2B2C2D1，即酒石酸∶碳酸氢钠∶碳酸钠∶赖氨酸盐的用量比为1∶2.2∶0.42∶0.7时，泡腾片的崩解度、泡腾效果及布洛芬的溶解性最好，且不粘冲。
表2 正交试验结果 试验号
, http://www.100md.com
A
B
C
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得分
1
1
1
1
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2
5
3
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6
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K1
3.33
4.66
3.66
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K2
7.33
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, 百拇医药 K3
5
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5.33
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R
2.33
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1.34
平均血浆药物浓度见图1，结果见表3，各志愿者的Frel的平均值为100.52%，s=10.4。Frdl的平均值为96.11%，s＝13.47。表3 药动学参数t的检验结果 项 目
, http://www.100md.com AUC
T1/2(β)
CI (S)
Ka
Tmax
Cmax
(mg。h/L)
(h)
( l / h )
( h )
( h )
, 百拇医药 (μg /ml )
泡腾片
143.3±27.1
2.68±0.39
4.48±0.71
3.42±3.00
0.68±0.26
52.00±9.12
颗粒剂
148.6±17.9
2.61±0.89
4.46±0.52
, 百拇医药
1.21±0.53
1.69±0.29
30.40±4.59
P值
>0.05
>0.05
>0.05
> 0.05
<0.01
<0.01
图1平均血浆药物浓度-时间曲线
, 百拇医药
讨 论
1 布洛芬呈酸性，不溶于水，所以处方中酸、碱的用量对片子的质量影响很大：酸用量增大，片子崩解快，但布洛芬的溶解性降低，溶液中有悬浮物；碱用量增加，则气泡量减小，片子崩解速度减慢。
2 布洛芬泡腾片中含赖氨酸盐，加热水后可成溶液状态服用，故其Tmax、Cmax和颗粒剂差异非常显著，较颗粒剂吸收迅速，达峰时间短，峰浓度高。这对于治疗急性疼痛有相当重要的临床意义。
3 聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号具有一定的粘性，可作为粘合剂，同时根据经验，布洛芬压片极易粘冲，即布洛芬也具有一定的粘性，因此我们在制粒中不再加入其他粘合剂，以减少片子中不必要的辅料。
4 泡腾片中含有酸源和碱源，极易吸湿，故处方中加入聚丙烯树脂肠溶Ⅱ号，使颗粒表面形成薄膜，具有抗潮性和隔离本处方中酸源和碱源的作用。
5 人体生物利用度试验表明，布洛芬泡腾片和布洛芬颗粒剂生物等效。
参考文献
1 章丽华.口服泡腾片剂及其处方设计.国外医药—合成药、生化药、制剂分册，1991，12(2)∶105
(收稿：1998-04-28 修回：1998-12-11), 百拇医药(盛炳义 姚爱萍1)