超声引导经皮醋酸注射治疗肝癌新方法
作者：吕国荣 李新丰 王静意 李伯义 徐晚红 陈秋月
单位：362000 泉州，福建医科大学附属第二医院超声科
关键词：超声检查；介入性；癌；肝细胞；醋酸；注射；病灶内
中华超声影像学杂志990410 【摘要】 目的 评价纯醋酸注射治疗肝癌的坏死程度。方法 采用100℃热生理盐水、 无水酒精和纯醋酸对离体猪肝标本进行注射。结果 ①注射后肝组织的硬结大小为纯醋酸>无水酒精>热生理盐水(P<0.01或0.05)；②热生理盐水、 无水酒精和纯醋酸每点注射的最适剂量为4 ml、 2 ml和2 ml；③75%醋酸和纯醋酸注射肝组织的硬结大小没有显著性差异(P>0.05)。将纯醋酸于超声引导对15例肝癌和肝转移癌进行注射治疗。结论 这是一种安全、 有效的治疗方法，尤其适合于小肝癌和肝转移癌的治疗。
Treatment of liver cancer by percutaneous injection of acetic acid under ultrasound guidance
, 百拇医药
LU Guorong,LI Xinfen,WANG Jingyi,et al.Department of Ultrasonography,the Second Affiliated Hospital,Fujian Medical University,Quanzhou 362000
【Abstract】 Objective To evaluate the degree of necrosis in liver cancer treated by pure acetic acid injection.Methods 100℃ hot saline(HS),anhydrous ethanol (AE) and pure acetic acid(PAA) were injected into pig livers in vitro.Results ① The size of hepatic nodules after injection: PAA>AE>HS (P<0.01 & 0.05); ②The ideal doses of injection per spot for HS,AE and PAA were 4 ml,2 ml and 2 ml respectively; ③No difference existed in the size of hepatic nodules when 75% or pure acetic acid (P>0.05).Percutaneous injections of pure acetic acid under ultrasound guidance were performed in fifteen cases of liver cancer and liver metastasis.Conclusions It was an effective and safe therapy for liver cancer,especially small liver cancer and liver metastasis.
, 百拇医药
【Key words】 Ultrasonography,interventional Carcinoma,hepatocellular Acetic acid Injection,intralesional
我院于1996年3月开始开展超声引导经皮醋酸注射治疗肝癌的实验和临床应用，取得较好的临床效果。本研究旨在评价它的有效性，以期推广应用这一新方法。
资料和方法
一、 离体猪肝的实验
为了寻求更为有效的替代方法，对4只离体不足2小时的猪肝采用100℃热生理盐水、 无水酒精及纯醋酸进行注射，剂量分别为1、2、3、4、5 ml，每种剂量注射6次，观察并测量其硬结大小。采用2 ml纯醋酸、 75%醋酸、 50%醋酸、 25%醋酸进行注射，每种浓度注射6次，观察并测量其硬结大小，评价其最适用的注射浓度。上述实验数据采用方差分析和两两间多重比较T方法进行统计学处理。
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二、 临床资料
病历选择：原发性肝癌7例，其中肝癌切除术后复发右肝小肝癌(直径<3.0 cm)3例；肝硬化合并中、 小肝癌3例(左肝内叶及右肝前叶肝癌最大直径分别为2.8 cm及4.3 cm，右肝后叶癌直径5.7 cm)；淋巴瘤合并右肝癌1例，其肿瘤最大直径7.0 cm。肝转移性癌8例，转移灶直径小于3.0 cm，数目少于3枚，共18个病灶，右肝15个病灶，左肝3个病灶。其中胃肠道癌术后转移5例，鼻咽癌放疗后肝转移1例，乳腺癌术后肝转移2例。本组共计15例，其中男11例，女4例，年龄32～52岁。
三、 仪器和方法
采用仪器为Aloka SSD-630实时超声诊断仪，中心孔型穿刺探头，频率3.5 MHz。穿刺针采用国产7～9号PTC针。醋酸采用广东产分析纯冰醋酸，无水酒精系本院自制产品。超声引导穿刺方法与一般肝穿刺相同[1]。每次注射醋酸2～6 ml，分点注射，每点注射1～3 ml。为了比较无水酒精和纯醋酸注射治疗效果、 药物滞留时间、 患者疼痛程度及坏死程度，对6例两枚以上、 直径<3.0 cm的肝转移癌同时进行同等剂量无水酒精和醋酸注射治疗。为了探讨醋酸注射对肝肾功能和电解质及免疫功能的影响，对6例原发性肝癌注射前后采用贝克曼仪等生化测量方法测定其生化指标及免疫指标改变的情况，并进行统计学处理(t检验)。
, 百拇医药
结 果
一、 热生理盐水、 无水酒精、 醋酸注射离体猪肝组织硬结大小的比较
三种药物不同剂量注射离体猪肝时，热生理盐水、 无水酒精及醋酸分别呈白色、 白色和灰褐色区，其肝组织硬结大小见表1。不同浓度2 ml醋酸注射其肝组织的硬结大小见表2。
表1 三种药物不同剂量注射猪肝组织硬结大小(cm)比较 (x±s) 药物
注射1 ml
注射2 ml
注射3 ml
注射4 ml
注射5 ml
, 百拇医药
热生理盐水
0.40±0.09
0.70±0.08
1.00±0.10
1.10±0.09
1.26±0.10
无水酒精
0.80±0.08
1.50±0.10
1.65±0.22
1.63±0.20
1.80±0.08
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纯醋酸
1.30±0.09
2.10±0.09
2.10±0.10
2.20±0.06
2.30±0.09
表2 不同浓度2 ml醋酸注射猪肝组织硬结大小比较 醋酸浓度
坏死程度 (cm)
P值
25%
0.43±0.12
除75%和100%纯醋酸组间没有
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显著性差异外，其余各组间
均有显著性差异
50%
1.00±0.17
75%
2.06±0.17
100%
2.10±0.09
由表1可见：①每种注射药物随注射剂量增加其硬结直径加大(P<0.01)，但热生理盐水在注射4 ml以上其硬结大小增加不多(P>0.05)，而无水酒精和纯醋酸在2 ml以上，其硬结大小并无明显加大(P>0.05)。作者认为，热生理盐水每点最适注射剂量为4 ml，而纯醋酸及无水酒精为2 ml。②不同剂量纯醋酸注射的硬结大小大于无水酒精，无水酒精大于热生理盐水(P<0.05或0.01)。
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由表2可见，注射75%醋酸其硬结大小与纯醋酸基本相当(P>0.05)，故采用75%醋酸即可满足临床需要。
二、 临床应用效果
6例原发性肝癌共进行一疗程(3～5次)注射，总量在6～18 ml，经随访6～18个月，超声复查肿瘤消失或留有痕迹4例，1例明显缩小，该5例患者目前尚存活，1例原发性肝癌注射后肿瘤未见增大，13个月后死于淋巴瘤。1例左肝内叶小肝癌(最大直径2.8 cm)，经自动活检后注入2 ml醋酸，自动活检病理标本证实为肝癌，但术中只见左肝内叶一灰褐色组织，切除后送病理连续切片检查未见肝癌细胞。8例肝转移癌，每例共进行3～5次治疗，每次注射2～6 ml。胃癌切除术后2例肝转移注射治疗后死于消化道大出血，生存时间8～13个月。鼻咽癌肝转移1例、 肠道癌肝转移3例，注射醋酸后未见肿物明显增大，但后因肝广泛转移或腹腔淋巴结广泛转移未继续治疗，目前死亡1例，存活9个月，另3例尚存活(随访6～13个月)。2例乳腺癌肝转移未出现广泛转移，超声检查肿瘤未见明显增大，目前尚存活(已随访11～12个月)。
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三、 醋酸和无水酒精注射治疗比较
对6例两枚以上，直径小于3 cm的肝转移癌的患者同时进行一疗程无水酒精和醋酸注射比较，结果见表3。表3 醋酸与无水酒精注射后病灶情况比较
无水酒精(6个病灶)
醋酸(8个病灶)
肿瘤生长
4个病灶无继续增长
2个病灶继续增长趋势
无继续生长趋势
药物在瘤滞留
<5天
, 百拇医药 >5天
疼痛程度
较轻
较重
自动活检
4个病灶无癌细胞
2个病灶残存癌细胞
无癌细胞
四、 醋酸注射对肝肾功能和电解质及免疫功能的影响
对6例原发性肝癌注射纯醋酸(<6 ml)，术前和术后测量肝、 肾功能及电解质等27项生化指标和IgG、 IgM、 IgA、 补体C3，经统计学处理(t检验)，术前和术后无明显差异(P>0.05)。
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讨 论
超声引导经皮无水酒精注射治疗小肝癌疗效是肯定的，对于中晚期肝癌该治疗方法可使肿瘤缩小，延缓肿瘤生长，具有一定的姑息治疗意义。若配合超声引导门脉内无水酒精栓塞治疗可获得更佳的治疗效果[1]，但对肝功能较差者又不适用[2]。采用超声引导热生理盐水注射治疗肝癌亦可获得较满意的治疗效果，但每次注射量较大，可能引起肿瘤坏死感染和促进肝外转移[3]。日本学者Ohnishi[4]等首先报道这种新方法治疗小肝癌，获得满意的治疗效果，并证实这种治疗新方法要优 于超声引导经皮无水酒精的治疗效果。本研究的离体动物标本和临床应用支持这一观点。本组临床应用的结果进一步表明，超声引导经皮醋酸注射治疗中等大小(直径3～7 cm)肝癌及数量较少的转移性小肝癌疗效亦是显著的。但是这种治疗新方法可使患者发生较剧烈的疼痛，这可能与肝包膜对H+的刺激远较乙醇更为敏感所致，因而对近肝包的肝癌应考虑到这一特点。若注射醋酸前后注入2 ml 1%利多卡因，可以明显减轻患者的疼痛。此外，本组2例胃癌术后肝转移癌注射后出现上消化道大出血，是否与注射醋酸促进胃泌酸功能增加有关，有待更多的资料积累证实。因而对合并有上消化道疾病的肝癌患者选用醋酸注射亦应慎重。本组4例转移性肝癌，虽然局部肿物经注射治疗后得到控制，但因后出现广泛转移，说明这一方法亦应配合全身化疗，方可获得更好的疗效。
, 百拇医药
根据我们6年来开展介入性超声治疗肝癌的经验[3，5-8]，认为：①小肝癌采用超声引导经皮无水酒精、 热生理盐水、 纯醋酸注射可以达到原位灭活，但应根据患者的具体情况选用不同的药物。对于小肝转移癌选用纯醋酸注射较为适宜，对于肝功能较好的原发性小肝癌可选用无水酒精注射，对于肝硬化合并小肝癌且肝功能有严重受损者可选用热生理盐水注射治疗；②对于中晚期肝癌肝功能较好者采用无水酒精注射治疗，配合超声引导门脉内无水酒精栓塞治疗，效果较佳，必要时配合门脉置管注药或肝动脉栓塞治疗可获得更佳的治疗效果；③对于中晚期肝癌肝功能欠佳者，采用超声引导间质性激光动力学治疗可获得较为满意的治疗效果。
参考文献
1 董宝玮，梁萍，苏莉，等.超声引导肝癌介入性治疗的研究.临床医学影像杂志，1996，9(2)：74-76.
2 吕明德.门静脉栓塞新技术的开发研究和应用.福建医药杂志，1997，19(2)：231-235.
, 百拇医药
3 吕国荣，李新丰，王静意，等.超声引导经皮热生理盐水注射治疗肝癌新方法.临床医学影像杂志，1998，9(1)：39.
4 Ohnishi K,Yoshioka H,Ito S,et al.Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous acetic acid injection and percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma.Hepatology,1998,27：67-72.
5 吕国荣，李希圣，陈仁彬.介入性超声治疗进展.中华超声影像学杂志，1996，5(2)：94-95.
6 吕国荣，张武，主编.腹部介入性超声学.第1版.香港：香港新世纪出版社，1993.136-147.
7 吕国荣，李新丰，王静意.超声引导肝癌介入治疗.介入医学杂志，1997，2(3)：108-109.
8 吕国荣，陈骥，曾超英，等.超声引导间质性激光动力学治疗肝癌新方法.中国超声医学杂志，1995，11(6)：407.
(收稿 1998-05-05 修回 1998-08-01), 百拇医药
单位：362000 泉州，福建医科大学附属第二医院超声科
关键词：超声检查；介入性；癌；肝细胞；醋酸；注射；病灶内
中华超声影像学杂志990410 【摘要】 目的 评价纯醋酸注射治疗肝癌的坏死程度。方法 采用100℃热生理盐水、 无水酒精和纯醋酸对离体猪肝标本进行注射。结果 ①注射后肝组织的硬结大小为纯醋酸>无水酒精>热生理盐水(P<0.01或0.05)；②热生理盐水、 无水酒精和纯醋酸每点注射的最适剂量为4 ml、 2 ml和2 ml；③75%醋酸和纯醋酸注射肝组织的硬结大小没有显著性差异(P>0.05)。将纯醋酸于超声引导对15例肝癌和肝转移癌进行注射治疗。结论 这是一种安全、 有效的治疗方法，尤其适合于小肝癌和肝转移癌的治疗。
Treatment of liver cancer by percutaneous injection of acetic acid under ultrasound guidance
, 百拇医药
LU Guorong,LI Xinfen,WANG Jingyi,et al.Department of Ultrasonography,the Second Affiliated Hospital,Fujian Medical University,Quanzhou 362000
【Abstract】 Objective To evaluate the degree of necrosis in liver cancer treated by pure acetic acid injection.Methods 100℃ hot saline(HS),anhydrous ethanol (AE) and pure acetic acid(PAA) were injected into pig livers in vitro.Results ① The size of hepatic nodules after injection: PAA>AE>HS (P<0.01 & 0.05); ②The ideal doses of injection per spot for HS,AE and PAA were 4 ml,2 ml and 2 ml respectively; ③No difference existed in the size of hepatic nodules when 75% or pure acetic acid (P>0.05).Percutaneous injections of pure acetic acid under ultrasound guidance were performed in fifteen cases of liver cancer and liver metastasis.Conclusions It was an effective and safe therapy for liver cancer,especially small liver cancer and liver metastasis.
, 百拇医药
【Key words】 Ultrasonography,interventional Carcinoma,hepatocellular Acetic acid Injection,intralesional
我院于1996年3月开始开展超声引导经皮醋酸注射治疗肝癌的实验和临床应用，取得较好的临床效果。本研究旨在评价它的有效性，以期推广应用这一新方法。
资料和方法
一、 离体猪肝的实验
为了寻求更为有效的替代方法，对4只离体不足2小时的猪肝采用100℃热生理盐水、 无水酒精及纯醋酸进行注射，剂量分别为1、2、3、4、5 ml，每种剂量注射6次，观察并测量其硬结大小。采用2 ml纯醋酸、 75%醋酸、 50%醋酸、 25%醋酸进行注射，每种浓度注射6次，观察并测量其硬结大小，评价其最适用的注射浓度。上述实验数据采用方差分析和两两间多重比较T方法进行统计学处理。
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二、 临床资料
病历选择：原发性肝癌7例，其中肝癌切除术后复发右肝小肝癌(直径<3.0 cm)3例；肝硬化合并中、 小肝癌3例(左肝内叶及右肝前叶肝癌最大直径分别为2.8 cm及4.3 cm，右肝后叶癌直径5.7 cm)；淋巴瘤合并右肝癌1例，其肿瘤最大直径7.0 cm。肝转移性癌8例，转移灶直径小于3.0 cm，数目少于3枚，共18个病灶，右肝15个病灶，左肝3个病灶。其中胃肠道癌术后转移5例，鼻咽癌放疗后肝转移1例，乳腺癌术后肝转移2例。本组共计15例，其中男11例，女4例，年龄32～52岁。
三、 仪器和方法
采用仪器为Aloka SSD-630实时超声诊断仪，中心孔型穿刺探头，频率3.5 MHz。穿刺针采用国产7～9号PTC针。醋酸采用广东产分析纯冰醋酸，无水酒精系本院自制产品。超声引导穿刺方法与一般肝穿刺相同[1]。每次注射醋酸2～6 ml，分点注射，每点注射1～3 ml。为了比较无水酒精和纯醋酸注射治疗效果、 药物滞留时间、 患者疼痛程度及坏死程度，对6例两枚以上、 直径<3.0 cm的肝转移癌同时进行同等剂量无水酒精和醋酸注射治疗。为了探讨醋酸注射对肝肾功能和电解质及免疫功能的影响，对6例原发性肝癌注射前后采用贝克曼仪等生化测量方法测定其生化指标及免疫指标改变的情况，并进行统计学处理(t检验)。
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结 果
一、 热生理盐水、 无水酒精、 醋酸注射离体猪肝组织硬结大小的比较
三种药物不同剂量注射离体猪肝时，热生理盐水、 无水酒精及醋酸分别呈白色、 白色和灰褐色区，其肝组织硬结大小见表1。不同浓度2 ml醋酸注射其肝组织的硬结大小见表2。
表1 三种药物不同剂量注射猪肝组织硬结大小(cm)比较 (x±s) 药物
注射1 ml
注射2 ml
注射3 ml
注射4 ml
注射5 ml
, 百拇医药
热生理盐水
0.40±0.09
0.70±0.08
1.00±0.10
1.10±0.09
1.26±0.10
无水酒精
0.80±0.08
1.50±0.10
1.65±0.22
1.63±0.20
1.80±0.08
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纯醋酸
1.30±0.09
2.10±0.09
2.10±0.10
2.20±0.06
2.30±0.09
表2 不同浓度2 ml醋酸注射猪肝组织硬结大小比较 醋酸浓度
坏死程度 (cm)
P值
25%
0.43±0.12
除75%和100%纯醋酸组间没有
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显著性差异外，其余各组间
均有显著性差异
50%
1.00±0.17
75%
2.06±0.17
100%
2.10±0.09
由表1可见：①每种注射药物随注射剂量增加其硬结直径加大(P<0.01)，但热生理盐水在注射4 ml以上其硬结大小增加不多(P>0.05)，而无水酒精和纯醋酸在2 ml以上，其硬结大小并无明显加大(P>0.05)。作者认为，热生理盐水每点最适注射剂量为4 ml，而纯醋酸及无水酒精为2 ml。②不同剂量纯醋酸注射的硬结大小大于无水酒精，无水酒精大于热生理盐水(P<0.05或0.01)。
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由表2可见，注射75%醋酸其硬结大小与纯醋酸基本相当(P>0.05)，故采用75%醋酸即可满足临床需要。
二、 临床应用效果
6例原发性肝癌共进行一疗程(3～5次)注射，总量在6～18 ml，经随访6～18个月，超声复查肿瘤消失或留有痕迹4例，1例明显缩小，该5例患者目前尚存活，1例原发性肝癌注射后肿瘤未见增大，13个月后死于淋巴瘤。1例左肝内叶小肝癌(最大直径2.8 cm)，经自动活检后注入2 ml醋酸，自动活检病理标本证实为肝癌，但术中只见左肝内叶一灰褐色组织，切除后送病理连续切片检查未见肝癌细胞。8例肝转移癌，每例共进行3～5次治疗，每次注射2～6 ml。胃癌切除术后2例肝转移注射治疗后死于消化道大出血，生存时间8～13个月。鼻咽癌肝转移1例、 肠道癌肝转移3例，注射醋酸后未见肿物明显增大，但后因肝广泛转移或腹腔淋巴结广泛转移未继续治疗，目前死亡1例，存活9个月，另3例尚存活(随访6～13个月)。2例乳腺癌肝转移未出现广泛转移，超声检查肿瘤未见明显增大，目前尚存活(已随访11～12个月)。
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三、 醋酸和无水酒精注射治疗比较
对6例两枚以上，直径小于3 cm的肝转移癌的患者同时进行一疗程无水酒精和醋酸注射比较，结果见表3。表3 醋酸与无水酒精注射后病灶情况比较
无水酒精(6个病灶)
醋酸(8个病灶)
肿瘤生长
4个病灶无继续增长
2个病灶继续增长趋势
无继续生长趋势
药物在瘤滞留
<5天
, 百拇医药 >5天
疼痛程度
较轻
较重
自动活检
4个病灶无癌细胞
2个病灶残存癌细胞
无癌细胞
四、 醋酸注射对肝肾功能和电解质及免疫功能的影响
对6例原发性肝癌注射纯醋酸(<6 ml)，术前和术后测量肝、 肾功能及电解质等27项生化指标和IgG、 IgM、 IgA、 补体C3，经统计学处理(t检验)，术前和术后无明显差异(P>0.05)。
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超声引导经皮无水酒精注射治疗小肝癌疗效是肯定的，对于中晚期肝癌该治疗方法可使肿瘤缩小，延缓肿瘤生长，具有一定的姑息治疗意义。若配合超声引导门脉内无水酒精栓塞治疗可获得更佳的治疗效果[1]，但对肝功能较差者又不适用[2]。采用超声引导热生理盐水注射治疗肝癌亦可获得较满意的治疗效果，但每次注射量较大，可能引起肿瘤坏死感染和促进肝外转移[3]。日本学者Ohnishi[4]等首先报道这种新方法治疗小肝癌，获得满意的治疗效果，并证实这种治疗新方法要优 于超声引导经皮无水酒精的治疗效果。本研究的离体动物标本和临床应用支持这一观点。本组临床应用的结果进一步表明，超声引导经皮醋酸注射治疗中等大小(直径3～7 cm)肝癌及数量较少的转移性小肝癌疗效亦是显著的。但是这种治疗新方法可使患者发生较剧烈的疼痛，这可能与肝包膜对H+的刺激远较乙醇更为敏感所致，因而对近肝包的肝癌应考虑到这一特点。若注射醋酸前后注入2 ml 1%利多卡因，可以明显减轻患者的疼痛。此外，本组2例胃癌术后肝转移癌注射后出现上消化道大出血，是否与注射醋酸促进胃泌酸功能增加有关，有待更多的资料积累证实。因而对合并有上消化道疾病的肝癌患者选用醋酸注射亦应慎重。本组4例转移性肝癌，虽然局部肿物经注射治疗后得到控制，但因后出现广泛转移，说明这一方法亦应配合全身化疗，方可获得更好的疗效。
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根据我们6年来开展介入性超声治疗肝癌的经验[3，5-8]，认为：①小肝癌采用超声引导经皮无水酒精、 热生理盐水、 纯醋酸注射可以达到原位灭活，但应根据患者的具体情况选用不同的药物。对于小肝转移癌选用纯醋酸注射较为适宜，对于肝功能较好的原发性小肝癌可选用无水酒精注射，对于肝硬化合并小肝癌且肝功能有严重受损者可选用热生理盐水注射治疗；②对于中晚期肝癌肝功能较好者采用无水酒精注射治疗，配合超声引导门脉内无水酒精栓塞治疗，效果较佳，必要时配合门脉置管注药或肝动脉栓塞治疗可获得更佳的治疗效果；③对于中晚期肝癌肝功能欠佳者，采用超声引导间质性激光动力学治疗可获得较为满意的治疗效果。
参考文献
1 董宝玮，梁萍，苏莉，等.超声引导肝癌介入性治疗的研究.临床医学影像杂志，1996，9(2)：74-76.
2 吕明德.门静脉栓塞新技术的开发研究和应用.福建医药杂志，1997，19(2)：231-235.
, 百拇医药
3 吕国荣，李新丰，王静意，等.超声引导经皮热生理盐水注射治疗肝癌新方法.临床医学影像杂志，1998，9(1)：39.
4 Ohnishi K,Yoshioka H,Ito S,et al.Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous acetic acid injection and percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma.Hepatology,1998,27：67-72.
5 吕国荣，李希圣，陈仁彬.介入性超声治疗进展.中华超声影像学杂志，1996，5(2)：94-95.
6 吕国荣，张武，主编.腹部介入性超声学.第1版.香港：香港新世纪出版社，1993.136-147.
7 吕国荣，李新丰，王静意.超声引导肝癌介入治疗.介入医学杂志，1997，2(3)：108-109.
8 吕国荣，陈骥，曾超英，等.超声引导间质性激光动力学治疗肝癌新方法.中国超声医学杂志，1995，11(6)：407.
(收稿 1998-05-05 修回 1998-08-01), 百拇医药