丙基硫氧嘧啶相关性肝损伤1例报告并文献复习
作者：刘卓平 叶端复 滕中杰 马谕瑾
单位：河南省洛阳医专附属医院内三科 (471003)
关键词：肝损伤；丙基硫氧嘧啶
中国现代医学杂志990352 分类号 R595.4
丙基硫氧嘧啶(PTU)是治疗甲状腺功能亢进的主要药物之一，由该药引起的肝损害临床较少见，但有时是致命的，国内对此报导较少。本文报告1例，结合复习文献，讨论该病的诊断、治疗和预后。
1 病例报告
患者女性，45岁，医生。7年前确诊Graver病(GD)，服用他巴唑治疗2年后停药。停药半年后症状再发，T3，T4增高，以后间断服他巴唑，病情未完全控制。11个月前改服PTU(上海第二军医大学朝辉制药厂，批号：970302，失效期未注明)，每天服300～450mg，2个月前曾停药一个月，再次服药前查肝功能正常。入院前2天开始出现腹泻5～6次/d，大便化验正常。食欲明显下降。既往无输血、肝病及饮酒史，无甲状腺病和肝病家族史。 体检：T 36℃，P 100次/min，R 25次/min，Bp 16/10kPa，神志清，消瘦，皮肤潮湿，无突眼，巩膜无黄染，甲状腺Ⅱ°肿大，无结节及血管杂音，心率140次/min，心房纤颤。肝肋下可触及边缘，无压痛。入院3d仍腹泻，8～10次/d，大便化验正常。食欲极差，并开始出现肝区不适。化验发现谷丙转氨酶(SGPT)616u/L(正常人40u/L)，最高升至1 390u/L，以后渐降，约45d左右降至正常。总胆红质(BIT)18mmol/L(正常1.7～17mmol/L)，最高升至46mmol/L，约50d左右降至正常。入院后查乙型肝炎表面抗原、核心抗体、e抗原、e抗体阴性，乙肝PCR阴性，甲、丙肝抗体阴性，超声检查未发现胆结石、胆管炎。停用PTU，加强支持疗法并少量用糖皮质激素后SGPT，BIT降至正常，肝区不适消失。肝功能接近正常时距入院已50余天，给予针对甲亢的放射治疗。放疗后T3，T4明显升高，甲亢的高代谢症群又有加重，持续约1月余渐好转。此间严密观察监测肝功能变化，未再发现肝功能损伤。
, 百拇医药
2 文献复习
1947年Living报告PTU相关性肝损害以来，国外时有类似病例报告。我们通过计算机检索1980年以来的中文资料，未见报导。从英文文献中共查列资料较完整的病例17例。加上本文1例，共18例。其中男3例，女15例，年龄6～56岁。服PTU至出现肝损害的时间，从2周至14个月，服药剂量300～800mg/d。出现肝损害时，甲状腺功能已正常者5例，未控制3例，其余未报告。肝损害时的临床表现颇相似，以恶心、呕吐、黄疸出现率最高，占88.8%(16/18)，腹泻者占27.7%(5/18)，另有1例完全无症状〔1〕。13例经支持对症治疗，部分病例经肝移植后恢复正常，5例死亡〔2～6〕，死亡原因主要是肝性脑病、消化道出血和多脏器功能衰竭。资料见附表。
附表 文献资料分析表 分组
例
, 百拇医药
年龄(岁)
时间(d)
服PTU量(mg/d)
存活组
13
20.8±15.4
4.62±3.80
350±77.45
死亡组
5
29.8±17.37
4.60±3.41
, http://www.100md.com
466.6±238.67
合 计
18
23.47±16.1
4.60±4.16
388±164.62
注： 服PTU至肝损害出现的时间
2 讨论
GD的药物疗法需1.5～2年的疗程，有人报道〔7〕，他巴唑或PTU治疗GD130例，肝功能变化发生率占19.04%，以SGPT增高为主，可能PTU肝损害并非很少见。PTU在部分病人为首选或唯一选择，在治疗过程中有可能导致致命性肝损害，临床医师应提高警惕性。
, 百拇医药
PTU相关肝损害发生的年龄和服药时间范围很大〔8〕，有人认为多出现在服PTU 3个月左右，本文复习的18例中有11例出现在3～6个月，占61.11%(11/18)，这段时间应加强监测。绝大多数出现黄疸，我们在查阅文献中看到了3例在出现黄疸前数天(最长3周)已有恶心、呕吐，至黄疸出现才与肝病联系。另有5例(包括本文1例)先出现腹泻。由于停用PTU是治疗其相关肝损害的重要措施，因而我们认为这些较早出现的症状值得注意。在PTU治疗过程中出现恶心、呕吐、食欲明显差时，应想到PTU相关肝损害。腹泻常被当作甲亢本身的症状，但若是新近出现的，较严重且不能用肠道感染解释时，亦应考虑本病。
PTU相关性肝损害严格确定诊断很困难，国外以肝活检或尸检确认之，国内尚未普及至基层医院。Hanson〔2〕提出诊断标准为：临床和生化检查证实有肝细胞损害；发病与用药时间相关；无A或B型肝炎亦无其它病毒感染的血清学所见；无急性肝病(如脓毒性休克)；无慢性肝病；未同时使用其它药物，尤其是已知对肝脏有损害的药物。甲亢患者多在基层医院就诊，我们认为该标准较适合基层医院使用。PTU相关性肝损害的诊断对重症肝损害再出现价值更大，但因本病发病机制尚未完全阐明，部分病人预后恶劣，我们建议以不重复应用为宜。文献曾有1例再用PTU后肝损害重现的报告〔2〕。本文病例符合Hanson的诊断标准。
, 百拇医药
文献报告〔9～11〕，未治疗甲亢病人可出现SGPT升高，严重者甚至可出现黄疸。但SGPT升高多为轻至中度，一般不超过200u，甲亢控制后恢复正常。本文患者应用PTU前肝功能正常，用后出现SGPT明显升高及黄疸，停药后恢复正常。在这段时间里甲亢病情始终未控制，肝功能接近正常时做了放射治疗，在放疗后一个多月的甲亢加重期间，未再出现肝功能损害，因而我们认为该患者的肝功能损害不是甲亢所致。
本文复习的病例，存活组和死亡组在年龄分布、使用PTU时间、应用PTU剂量方面均无明显差异。但从附表可看出，死亡组用PTU剂量较存活组大，虽然统计学分析差异不显著(统计分析示P在0.10～0.05间)。我们查阅文献时注意到，文献报告的药物剂量多为初治时日剂量或最大量时的日剂量，若用药物累积量来分析是否两组有差别，值得进一步观察。我们建议治疗量不宜过大。
PTU相关性肝损害的发生机制尚未完全阐明，有人认为是对PTU或PTU代谢物发生的过敏反应〔1〕。
, http://www.100md.com
PTU相关性肝损害病人的治疗涉及两个问题：肝病治疗和甲亢治疗。前者应立即停用PTU并辅以支持治疗。本文复习的这些病例，大多数经停PTU和支持对症治疗后肝功能逐渐恢复正常。本文报告的病例也是这样。还有一些病人经肝移植恢复正常。甲亢的治疗，最好不再用PTU，肝功能恢复正常后可小心试用他巴唑，或选用131Ⅰ放射治疗。有人报告〔6〕用131Ⅰ放射治疗较不用者预后好。本文患者于住院50余天肝功能接近正常时做了放射治疗。放疗后1月余甲亢症状渐好转，3个月后T3、T4基本降至正常。
总之，PTU相关性肝损害值得临床重视。既往肝脏情况、药物累积总量对预后的影响尚未明确。发生肝损害的机制未完全阐明。这些有待进一步观察。
参考文献
1 Fedotin FS，Lefer LG.Liver disease coused by propylthiouracil.Arch Intern Med,1975;135:319～321
, http://www.100md.com
2 John S Hanson.Propylthiouracil and Hepatitis.Arch Intern Med,1984;144 :984～966
3 Safani MM,Tatro DA RuddP.Fatal propylthiouracil-induced hepatitis.Arch Intern Med,1982;142:838～839
4 Limaye A.propylthiouracil-induced fatal hepatic necrosis.Am J Gastroenterology,1987;82:152～154
5 Jonas MM，Eidson MS. Propylthiouracil hepatotoxicity two peduatric cases and review of the literature. J Pediatr Gastroentoral Nutr,1988;7:776～779
, http://www.100md.com
6 Katherine V.Fifty years of experience with propylthiouracil associated hepatotoxicity:what have we learned?the J clin Endocri and metab,1997;82:1727～1733
7 辛艳茹.130份甲亢病历中治疗药物及不良反应的分析.药物流行医学杂志,1995;4(1)：28
8 Maurice Levy MD.Propylthiouracil hepatotoxicity.A Review and Case Presentation,1993;32:25～29
9 Mihas AA，Holley P,Koff Rs,etal. Fulminant hepatitis and lymphocyto sesitisation due to propylthiouracil.Gastroenterology,1976;70:77B～3
10 李文业.甲状腺机能亢进性肝病24例分析.医师进修杂志，1988(9)：17～18
11 clifford A Bloch.propylthiouracil-associated hepatitis.Arch Intern Med,1985;145:2129～2130
1998-08-21收稿, 百拇医药
单位：河南省洛阳医专附属医院内三科 (471003)
关键词：肝损伤；丙基硫氧嘧啶
中国现代医学杂志990352 分类号 R595.4
丙基硫氧嘧啶(PTU)是治疗甲状腺功能亢进的主要药物之一，由该药引起的肝损害临床较少见，但有时是致命的，国内对此报导较少。本文报告1例，结合复习文献，讨论该病的诊断、治疗和预后。
1 病例报告
患者女性，45岁，医生。7年前确诊Graver病(GD)，服用他巴唑治疗2年后停药。停药半年后症状再发，T3，T4增高，以后间断服他巴唑，病情未完全控制。11个月前改服PTU(上海第二军医大学朝辉制药厂，批号：970302，失效期未注明)，每天服300～450mg，2个月前曾停药一个月，再次服药前查肝功能正常。入院前2天开始出现腹泻5～6次/d，大便化验正常。食欲明显下降。既往无输血、肝病及饮酒史，无甲状腺病和肝病家族史。 体检：T 36℃，P 100次/min，R 25次/min，Bp 16/10kPa，神志清，消瘦，皮肤潮湿，无突眼，巩膜无黄染，甲状腺Ⅱ°肿大，无结节及血管杂音，心率140次/min，心房纤颤。肝肋下可触及边缘，无压痛。入院3d仍腹泻，8～10次/d，大便化验正常。食欲极差，并开始出现肝区不适。化验发现谷丙转氨酶(SGPT)616u/L(正常人40u/L)，最高升至1 390u/L，以后渐降，约45d左右降至正常。总胆红质(BIT)18mmol/L(正常1.7～17mmol/L)，最高升至46mmol/L，约50d左右降至正常。入院后查乙型肝炎表面抗原、核心抗体、e抗原、e抗体阴性，乙肝PCR阴性，甲、丙肝抗体阴性，超声检查未发现胆结石、胆管炎。停用PTU，加强支持疗法并少量用糖皮质激素后SGPT，BIT降至正常，肝区不适消失。肝功能接近正常时距入院已50余天，给予针对甲亢的放射治疗。放疗后T3，T4明显升高，甲亢的高代谢症群又有加重，持续约1月余渐好转。此间严密观察监测肝功能变化，未再发现肝功能损伤。
, 百拇医药
2 文献复习
1947年Living报告PTU相关性肝损害以来，国外时有类似病例报告。我们通过计算机检索1980年以来的中文资料，未见报导。从英文文献中共查列资料较完整的病例17例。加上本文1例，共18例。其中男3例，女15例，年龄6～56岁。服PTU至出现肝损害的时间，从2周至14个月，服药剂量300～800mg/d。出现肝损害时，甲状腺功能已正常者5例，未控制3例，其余未报告。肝损害时的临床表现颇相似，以恶心、呕吐、黄疸出现率最高，占88.8%(16/18)，腹泻者占27.7%(5/18)，另有1例完全无症状〔1〕。13例经支持对症治疗，部分病例经肝移植后恢复正常，5例死亡〔2～6〕，死亡原因主要是肝性脑病、消化道出血和多脏器功能衰竭。资料见附表。
附表 文献资料分析表 分组
例
, 百拇医药
年龄(岁)
时间(d)
服PTU量(mg/d)
存活组
13
20.8±15.4
4.62±3.80
350±77.45
死亡组
5
29.8±17.37
4.60±3.41
, http://www.100md.com
466.6±238.67
合 计
18
23.47±16.1
4.60±4.16
388±164.62
注： 服PTU至肝损害出现的时间
2 讨论
GD的药物疗法需1.5～2年的疗程，有人报道〔7〕，他巴唑或PTU治疗GD130例，肝功能变化发生率占19.04%，以SGPT增高为主，可能PTU肝损害并非很少见。PTU在部分病人为首选或唯一选择，在治疗过程中有可能导致致命性肝损害，临床医师应提高警惕性。
, 百拇医药
PTU相关肝损害发生的年龄和服药时间范围很大〔8〕，有人认为多出现在服PTU 3个月左右，本文复习的18例中有11例出现在3～6个月，占61.11%(11/18)，这段时间应加强监测。绝大多数出现黄疸，我们在查阅文献中看到了3例在出现黄疸前数天(最长3周)已有恶心、呕吐，至黄疸出现才与肝病联系。另有5例(包括本文1例)先出现腹泻。由于停用PTU是治疗其相关肝损害的重要措施，因而我们认为这些较早出现的症状值得注意。在PTU治疗过程中出现恶心、呕吐、食欲明显差时，应想到PTU相关肝损害。腹泻常被当作甲亢本身的症状，但若是新近出现的，较严重且不能用肠道感染解释时，亦应考虑本病。
PTU相关性肝损害严格确定诊断很困难，国外以肝活检或尸检确认之，国内尚未普及至基层医院。Hanson〔2〕提出诊断标准为：临床和生化检查证实有肝细胞损害；发病与用药时间相关；无A或B型肝炎亦无其它病毒感染的血清学所见；无急性肝病(如脓毒性休克)；无慢性肝病；未同时使用其它药物，尤其是已知对肝脏有损害的药物。甲亢患者多在基层医院就诊，我们认为该标准较适合基层医院使用。PTU相关性肝损害的诊断对重症肝损害再出现价值更大，但因本病发病机制尚未完全阐明，部分病人预后恶劣，我们建议以不重复应用为宜。文献曾有1例再用PTU后肝损害重现的报告〔2〕。本文病例符合Hanson的诊断标准。
, 百拇医药
文献报告〔9～11〕，未治疗甲亢病人可出现SGPT升高，严重者甚至可出现黄疸。但SGPT升高多为轻至中度，一般不超过200u，甲亢控制后恢复正常。本文患者应用PTU前肝功能正常，用后出现SGPT明显升高及黄疸，停药后恢复正常。在这段时间里甲亢病情始终未控制，肝功能接近正常时做了放射治疗，在放疗后一个多月的甲亢加重期间，未再出现肝功能损害，因而我们认为该患者的肝功能损害不是甲亢所致。
本文复习的病例，存活组和死亡组在年龄分布、使用PTU时间、应用PTU剂量方面均无明显差异。但从附表可看出，死亡组用PTU剂量较存活组大，虽然统计学分析差异不显著(统计分析示P在0.10～0.05间)。我们查阅文献时注意到，文献报告的药物剂量多为初治时日剂量或最大量时的日剂量，若用药物累积量来分析是否两组有差别，值得进一步观察。我们建议治疗量不宜过大。
PTU相关性肝损害的发生机制尚未完全阐明，有人认为是对PTU或PTU代谢物发生的过敏反应〔1〕。
, http://www.100md.com
PTU相关性肝损害病人的治疗涉及两个问题：肝病治疗和甲亢治疗。前者应立即停用PTU并辅以支持治疗。本文复习的这些病例，大多数经停PTU和支持对症治疗后肝功能逐渐恢复正常。本文报告的病例也是这样。还有一些病人经肝移植恢复正常。甲亢的治疗，最好不再用PTU，肝功能恢复正常后可小心试用他巴唑，或选用131Ⅰ放射治疗。有人报告〔6〕用131Ⅰ放射治疗较不用者预后好。本文患者于住院50余天肝功能接近正常时做了放射治疗。放疗后1月余甲亢症状渐好转，3个月后T3、T4基本降至正常。
总之，PTU相关性肝损害值得临床重视。既往肝脏情况、药物累积总量对预后的影响尚未明确。发生肝损害的机制未完全阐明。这些有待进一步观察。
参考文献
1 Fedotin FS，Lefer LG.Liver disease coused by propylthiouracil.Arch Intern Med,1975;135:319～321
, http://www.100md.com
2 John S Hanson.Propylthiouracil and Hepatitis.Arch Intern Med,1984;144 :984～966
3 Safani MM,Tatro DA RuddP.Fatal propylthiouracil-induced hepatitis.Arch Intern Med,1982;142:838～839
4 Limaye A.propylthiouracil-induced fatal hepatic necrosis.Am J Gastroenterology,1987;82:152～154
5 Jonas MM，Eidson MS. Propylthiouracil hepatotoxicity two peduatric cases and review of the literature. J Pediatr Gastroentoral Nutr,1988;7:776～779
, http://www.100md.com
6 Katherine V.Fifty years of experience with propylthiouracil associated hepatotoxicity:what have we learned?the J clin Endocri and metab,1997;82:1727～1733
7 辛艳茹.130份甲亢病历中治疗药物及不良反应的分析.药物流行医学杂志,1995;4(1)：28
8 Maurice Levy MD.Propylthiouracil hepatotoxicity.A Review and Case Presentation,1993;32:25～29
9 Mihas AA，Holley P,Koff Rs,etal. Fulminant hepatitis and lymphocyto sesitisation due to propylthiouracil.Gastroenterology,1976;70:77B～3
10 李文业.甲状腺机能亢进性肝病24例分析.医师进修杂志，1988(9)：17～18
11 clifford A Bloch.propylthiouracil-associated hepatitis.Arch Intern Med,1985;145:2129～2130
1998-08-21收稿, 百拇医药