微剂量肝素预防治疗急性髓系白血病弥散性血管内凝血
作者：邵秀茹 韩风山 黄湛 邹淑华 马清光
单位：中国人民解放军第242医院内三科, 邮政编码 哈尔滨150016
关键词：肝素；髓系白血病，；肝素；血管内凝血，；弥散性
微循环学杂志000207
目的： 探讨急性髓系白血病(AML)合并弥散性血管内凝血(DIC)肝素治疗的最有效剂量。方法： 中小剂量肝素(Mid low dose heparin, MLDH)肝素用量为125～250 U/kg， 2次/日治疗(19例)及微剂量肝素(亦称超小剂量肝素， Ultra low dose heparin, ULDH)肝素用量为25～31.25 U/kg, 2次/日治疗(19例)AML合并DIC38例， 给药途径均为腹部脐周或上臂内侧皮下注射。 按全国统一标准评定疗效。结果： MLDH肝素治疗后部分病人有新的出血， 早期死亡率高， 化疗过程中DIC的治愈率为(4/18)22%， 明显低于ULDH治疗组(12/20)的60%， 且必须进行DIC监测。结论： ULDH临床无出血倾向， 不须进行实验室监测， 早期死亡率明显降低， 可以作为预防治疗AML并DIC的首选药物剂量。
, http://www.100md.com
Effect of Micro Dose Heparin on Provention and Treatment of AML Complicated by DIC
Shao Xiuru, Han Fengshan, Huang Zhan
(The 242nd Hospital of Chinese PLA. Harbin 150016)
Objective: To explore the optimal dose of heparin in the prevetion and treatment of AML complicated by DIC.Method: 38 cases with AML complicated by DIC were treated respectively with mid low dose heparir(MLDH, 125～250 U/kg, 2/day) or ultra low dose heparin(ULDH, 25～31.25 U/kg, 2/day) which was injected subcutaneously either at abdoman periumbilicus or medial part at upper arm.Results: Hemorrhage emerged again in part of the patients treatad with MLDH. The early death date was high and the cure date of DIC in MLDH group (4/18) was 22% obviously lower that in ULDH group (12/60), which was 60%. What is more, the MLDH group has to be surveillanced with the lab indexes of DIC.Conclusion: No hemo-rrhage exists in the chemotherapy with ULDH which doesn't need to be surveillanced. The early death rate is discreased significantly there fore ULDH can be acted as the optimal dose the prevention and treatment of AML complicated by DIC.
, 百拇医药
Key words: Heparin; Myelocyte leukemia; acute; Intravascular coagulation, dissemination
出血是急性髓系白血病(AML)的常见临床表现， 也是病人死亡的主要原因之一， 并发弥散性 血管内凝血(DIC)的病例其出血的发生率为95%～100%。 已经证实AML在未缓解前均有亚急性 DIC的存在， 肝素作为常用抗凝剂配合化疗预防治疗AML并亚急性DIC， 一般说来用中小剂 量(MLDH)125 U～250 U/kg、 2次/日， 已取得一定疗效[2]， 我们将超小剂量肝 素(ULDH)预防治疗AML并DIC的结果与之进行了比较。
1 资料与方法
1.1临床资料
1994年5月～1998年6月， 我院收治的AML79例中符合AML并DIC中的38例， 诊断完全符合“ 血液病诊断及疗效标准”[3]， 占AML的51%， 其中男23例， 女15例， 年龄13～7 2岁， 中位年龄34.6岁， M2为14例， M3为12例， M4a为7例， M5为2例， M6为3例， 随机分成二组， MLDH和ULDH组， 正常对照组20例， 其中男11人、 女9人， 年龄20～42岁 。 肝素治疗前后检查以上三组的血小板数(BPC)、 凝血时间(CT)活化部分凝血活酶(APTT) 、 凝血酶原时间(PT)、 血浆纤维蛋白原含量(Fib)、 血浆硫酸鱼精蛋白副凝固 试验(3P)等六项， 见表1。二组临床资料比较无统计学意义(P>0.05 )， 二组分别与正常对照组比较差异非常显著(P<0.01)， 说明二组病人存在DIC 。 在以上临床资料严格筛选后， 再正式投入MLDH和ULDH二组治疗。
, 百拇医药
1.2 肝素使用方法
患者确诊后于化疗的同时在腹部脐周或上臂内侧皮下注射肝素， ULDH组剂量为25～31.25 U/kg， 2次/日； MLDH组剂量为125～250 U/kg， 2次/日， 7～10天， 同时给予血小板 输注、 止血药及抗生素等支持疗法。
1.3 监测指标
出血情况、 BPC、 CT、 APTT、 PT、 Fib、 3P、 治愈率、 早期死亡率、 治疗总有效率 。
1.4 疗效标准判定：
按第二届全国血液学学术会议拟订的标准[1]， 统计学处理用t检验。
表 1 肝素治疗前ULDH组和MLDH组各 项指标 组 别
, 百拇医药
n
出血 情况
BPC(×109/L)
APTT(s)
PT(s)
CT(min)
Fib(g/L)
3P(-或+)
ULDH组
19
均有
32.41±10.0
, 百拇医药
34.59±8.65
12.42±3.58
12.03± 9.51
4.52±3.21
-(1/20+)
MLDH组
19
均有
33.12±11.30
33.84±8.31
13.59±4.12
12.13±9.2 1
, 百拇医药
5.20±3.85
-
正常对照组
20
无
250.29±50.121)
41.0±4.131)
12.16± 0.591)
8.35±3.111)
2.83±0.491)
-
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注: 1) 与二患者组比较: P均<0.01表 2 二组肝素治疗后的各项指标对比 组 别
n
出血情 况
BPC(×109/L)
APTT(s)
PT(s)
CT(min)
Fib(g/L)
3P(-或+)
ULDH组
19
, http://www.100md.com
无
72.60±3.12
46.20±5.66
13.39±1.24
12.03±4.81
4.21±2.12
-
MLDH组
19
3例出血加重
71.43±30.26
48.32±10.13
, 百拇医药
12.59±1.54
11 .26±5.34
4.26±3.15
-
2 结 果
2.1临床症状及观察项目的改善情况
二组病人治疗5～7天后患者皮肤、 粘膜出血情况明显好转， 10天后BPC、 APTT、 PT出现 不同程度的恢复， ULDH组无一例死于出血， 早期死亡1例死于感染； MLDH组早期死亡3例 ， 死于脑出血(见表2)。
2.2 二组肝素治疗后疗效 ULDH组治愈率为60%， MLDH组治愈率为22%， 二组比较差异显著(P<0.01)。 总有效率比较差异不大(P>0.05， ULDH组为95%， MLDH组为83%)， 早期死于出血 对比差异显著， 见表3)。
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表 3 二组肝素治疗后比较( %) 组 别
n
治愈
显效
进步
无效
早期死亡(出血)
ULDH组
19
60
20
15
5
, 百拇医药
0
MLDH组
19
221)
33
28
17
171)
注: 1) 与ULDH组比较: P<0.01
3 讨 论
ULDH系1980年由Negus首先提出并应用于临床预防治疗手术后深部静脉血栓[4]， 国内外对AML并发亚急性DIC的肝素治疗一般认为一定要用大剂量， 达到肝素化才能有效 [5]， 未见使用ULDH的报导。 近年来多数学者认为应根据具体情况而定， 若诊断肯 定则可使用MLDH， 其治愈率为34%[6]， 但须应用APTT监测， 因为MLDH仍有导致 出血加重的危险， 我们观察MLDH治疗中有3例出血加重并发脑出血死亡说明了这一点， 治愈率为22%， 略低于报导， 我们认为应把APTT延长至正常参考值的1.5～1.7倍 ， 做为MLDH使用的监测指标比较合适。
, 百拇医药
如何提高AML并发DIC的治愈率一直是临床工作者研究的热点， 近年来发现肝素(无论那种剂 型)均有诱导血小板减少、 加重血栓的作用(HIT)， 并成为肝素治疗中一种严重的并发症， HIT的发生可因肝素药量的减少、 皮下注射而相对减低[7]， 我们的研究证实了 这一点。 临床使用ULDH治愈率为60%、 无出血风险， 且脐周皮下注射吸收缓慢均匀， 有 利于肝素储存于血管内皮细胞， 抗凝作用持久， 显著高于MLDH组(22%)。 此外由于ULDH不 引起出血， 可以不做APTT监测。
肝素的抗凝作用可以循环往复使用。 因为肝素作用于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)， 使其结构发生 改变， 加重AT-Ⅲ与因子Xa等结合， 在肝素-AT-Ⅲ因子Xa复合物中， 因子Xa被灭活后， 肝素可以从复合物中脱落， 重新发挥抗凝作用， 所以肝素不必加大剂量， 这样也就减少 了MLDH和大剂量肝素导致的血小板减少、 凝血功能障碍等副作用， 基于这一点我们选择了 ULDH治疗AML并DIC。
, 百拇医药
实验结果显示， ULDH治疗AML并DIC后BPC、 APTT、 PT、 CT、 Fib、 3P等指标的恢复情况 与MLDH组无显著差异， 但疗效比MLDH好且不引起出血， 反映很小剂量肝素就可以抑制AML 并DIC的进展， 其原理在于AML并DIC的原因是白血病细胞促凝物质， 即组织因子(TF)入血 引起， 而ULDH不仅可以使血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物(TFPI)， 而且已证实ULDH 还可稳定内皮细胞功能和防止其脱落， 并且可以显著降低血浆纤维蛋白原水平， 从而减轻 高凝状态， 加速血流， 稀释促凝物质[8，9]， 可为急性白血病、 亚急性DIC的 治疗以及其他恶性肿瘤并发亚急性DIC的治疗提供了一种治疗的方便手段。 由于DIC是严重 的微循环障碍的指标， 它除了表明AML血液的病理变化外， 而且还标志着广泛的微血管损 害。 采用ULDH治疗， 较之MLDH， 从解除微循环障碍的角度来说， 提高了治疗率、 降低 了死亡率。
本文作者简介：邵秀茹(1948～)， 女， 汉族， 教授、 主任医师
, 百拇医药
参考文献
1，王凤计， 曲恒瑞主编. 血液病治疗学. 天津： 天津科学技术出版社， 1997. 3 31.
2，刘敏娟， 周立江， 刘泽霖. 急性非淋巴细胞白血病及糖尿病患者的组织因子途 径抑制物观察. 中华血液杂志， 1997， (9)：481.
3，张之南主编. 血液病诊断与疗效标准. 天津： 天津科技出版社， 1991. 281～2 82.
4，Negus D. Ultra-low-dose intravenous heparin in the prevention of posto perative deep vein thrombosis. Lancet, 1980, 1:891.
5，林果为主编. 白血病. 上海： 上海科学技术出版社， 1989. 294.
, 百拇医药
6，杨仁池综述. 肝素诱导血小板减少症. 国外医学输血与血液学分册， 1998， 22 (5)：275.
7，沈迪， 宋善俊主编. 弥散性血管内凝血. 上海： 上海科学技术出版社， 1995. 1 1419， 1 703.
8，刘敏娟， 黄寿吾. 肝素作用机理研究的进展. 血栓与止血杂志， 1997， 3(3) ：35.
9，Engelberg H. Low dose intermittent heparin therapy decreses plasma fib rinogen levels. Idid, 1991, 17(Suppl 2): S219.
本文1999-09-19收到, 2000-01-19接受, 百拇医药
单位：中国人民解放军第242医院内三科, 邮政编码 哈尔滨150016
关键词：肝素；髓系白血病，；肝素；血管内凝血，；弥散性
微循环学杂志000207
目的： 探讨急性髓系白血病(AML)合并弥散性血管内凝血(DIC)肝素治疗的最有效剂量。方法： 中小剂量肝素(Mid low dose heparin, MLDH)肝素用量为125～250 U/kg， 2次/日治疗(19例)及微剂量肝素(亦称超小剂量肝素， Ultra low dose heparin, ULDH)肝素用量为25～31.25 U/kg, 2次/日治疗(19例)AML合并DIC38例， 给药途径均为腹部脐周或上臂内侧皮下注射。 按全国统一标准评定疗效。结果： MLDH肝素治疗后部分病人有新的出血， 早期死亡率高， 化疗过程中DIC的治愈率为(4/18)22%， 明显低于ULDH治疗组(12/20)的60%， 且必须进行DIC监测。结论： ULDH临床无出血倾向， 不须进行实验室监测， 早期死亡率明显降低， 可以作为预防治疗AML并DIC的首选药物剂量。
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Effect of Micro Dose Heparin on Provention and Treatment of AML Complicated by DIC
Shao Xiuru, Han Fengshan, Huang Zhan
(The 242nd Hospital of Chinese PLA. Harbin 150016)
Objective: To explore the optimal dose of heparin in the prevetion and treatment of AML complicated by DIC.Method: 38 cases with AML complicated by DIC were treated respectively with mid low dose heparir(MLDH, 125～250 U/kg, 2/day) or ultra low dose heparin(ULDH, 25～31.25 U/kg, 2/day) which was injected subcutaneously either at abdoman periumbilicus or medial part at upper arm.Results: Hemorrhage emerged again in part of the patients treatad with MLDH. The early death date was high and the cure date of DIC in MLDH group (4/18) was 22% obviously lower that in ULDH group (12/60), which was 60%. What is more, the MLDH group has to be surveillanced with the lab indexes of DIC.Conclusion: No hemo-rrhage exists in the chemotherapy with ULDH which doesn't need to be surveillanced. The early death rate is discreased significantly there fore ULDH can be acted as the optimal dose the prevention and treatment of AML complicated by DIC.
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Key words: Heparin; Myelocyte leukemia; acute; Intravascular coagulation, dissemination
出血是急性髓系白血病(AML)的常见临床表现， 也是病人死亡的主要原因之一， 并发弥散性 血管内凝血(DIC)的病例其出血的发生率为95%～100%。 已经证实AML在未缓解前均有亚急性 DIC的存在， 肝素作为常用抗凝剂配合化疗预防治疗AML并亚急性DIC， 一般说来用中小剂 量(MLDH)125 U～250 U/kg、 2次/日， 已取得一定疗效[2]， 我们将超小剂量肝 素(ULDH)预防治疗AML并DIC的结果与之进行了比较。
1 资料与方法
1.1临床资料
1994年5月～1998年6月， 我院收治的AML79例中符合AML并DIC中的38例， 诊断完全符合“ 血液病诊断及疗效标准”[3]， 占AML的51%， 其中男23例， 女15例， 年龄13～7 2岁， 中位年龄34.6岁， M2为14例， M3为12例， M4a为7例， M5为2例， M6为3例， 随机分成二组， MLDH和ULDH组， 正常对照组20例， 其中男11人、 女9人， 年龄20～42岁 。 肝素治疗前后检查以上三组的血小板数(BPC)、 凝血时间(CT)活化部分凝血活酶(APTT) 、 凝血酶原时间(PT)、 血浆纤维蛋白原含量(Fib)、 血浆硫酸鱼精蛋白副凝固 试验(3P)等六项， 见表1。二组临床资料比较无统计学意义(P>0.05 )， 二组分别与正常对照组比较差异非常显著(P<0.01)， 说明二组病人存在DIC 。 在以上临床资料严格筛选后， 再正式投入MLDH和ULDH二组治疗。
, 百拇医药
1.2 肝素使用方法
患者确诊后于化疗的同时在腹部脐周或上臂内侧皮下注射肝素， ULDH组剂量为25～31.25 U/kg， 2次/日； MLDH组剂量为125～250 U/kg， 2次/日， 7～10天， 同时给予血小板 输注、 止血药及抗生素等支持疗法。
1.3 监测指标
出血情况、 BPC、 CT、 APTT、 PT、 Fib、 3P、 治愈率、 早期死亡率、 治疗总有效率 。
1.4 疗效标准判定：
按第二届全国血液学学术会议拟订的标准[1]， 统计学处理用t检验。
表 1 肝素治疗前ULDH组和MLDH组各 项指标 组 别
, 百拇医药
n
出血 情况
BPC(×109/L)
APTT(s)
PT(s)
CT(min)
Fib(g/L)
3P(-或+)
ULDH组
19
均有
32.41±10.0
, 百拇医药
34.59±8.65
12.42±3.58
12.03± 9.51
4.52±3.21
-(1/20+)
MLDH组
19
均有
33.12±11.30
33.84±8.31
13.59±4.12
12.13±9.2 1
, 百拇医药
5.20±3.85
-
正常对照组
20
无
250.29±50.121)
41.0±4.131)
12.16± 0.591)
8.35±3.111)
2.83±0.491)
-
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注: 1) 与二患者组比较: P均<0.01表 2 二组肝素治疗后的各项指标对比 组 别
n
出血情 况
BPC(×109/L)
APTT(s)
PT(s)
CT(min)
Fib(g/L)
3P(-或+)
ULDH组
19
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无
72.60±3.12
46.20±5.66
13.39±1.24
12.03±4.81
4.21±2.12
-
MLDH组
19
3例出血加重
71.43±30.26
48.32±10.13
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12.59±1.54
11 .26±5.34
4.26±3.15
-
2 结 果
2.1临床症状及观察项目的改善情况
二组病人治疗5～7天后患者皮肤、 粘膜出血情况明显好转， 10天后BPC、 APTT、 PT出现 不同程度的恢复， ULDH组无一例死于出血， 早期死亡1例死于感染； MLDH组早期死亡3例 ， 死于脑出血(见表2)。
2.2 二组肝素治疗后疗效 ULDH组治愈率为60%， MLDH组治愈率为22%， 二组比较差异显著(P<0.01)。 总有效率比较差异不大(P>0.05， ULDH组为95%， MLDH组为83%)， 早期死于出血 对比差异显著， 见表3)。
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表 3 二组肝素治疗后比较( %) 组 别
n
治愈
显效
进步
无效
早期死亡(出血)
ULDH组
19
60
20
15
5
, 百拇医药
0
MLDH组
19
221)
33
28
17
171)
注: 1) 与ULDH组比较: P<0.01
3 讨 论
ULDH系1980年由Negus首先提出并应用于临床预防治疗手术后深部静脉血栓[4]， 国内外对AML并发亚急性DIC的肝素治疗一般认为一定要用大剂量， 达到肝素化才能有效 [5]， 未见使用ULDH的报导。 近年来多数学者认为应根据具体情况而定， 若诊断肯 定则可使用MLDH， 其治愈率为34%[6]， 但须应用APTT监测， 因为MLDH仍有导致 出血加重的危险， 我们观察MLDH治疗中有3例出血加重并发脑出血死亡说明了这一点， 治愈率为22%， 略低于报导， 我们认为应把APTT延长至正常参考值的1.5～1.7倍 ， 做为MLDH使用的监测指标比较合适。
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如何提高AML并发DIC的治愈率一直是临床工作者研究的热点， 近年来发现肝素(无论那种剂 型)均有诱导血小板减少、 加重血栓的作用(HIT)， 并成为肝素治疗中一种严重的并发症， HIT的发生可因肝素药量的减少、 皮下注射而相对减低[7]， 我们的研究证实了 这一点。 临床使用ULDH治愈率为60%、 无出血风险， 且脐周皮下注射吸收缓慢均匀， 有 利于肝素储存于血管内皮细胞， 抗凝作用持久， 显著高于MLDH组(22%)。 此外由于ULDH不 引起出血， 可以不做APTT监测。
肝素的抗凝作用可以循环往复使用。 因为肝素作用于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)， 使其结构发生 改变， 加重AT-Ⅲ与因子Xa等结合， 在肝素-AT-Ⅲ因子Xa复合物中， 因子Xa被灭活后， 肝素可以从复合物中脱落， 重新发挥抗凝作用， 所以肝素不必加大剂量， 这样也就减少 了MLDH和大剂量肝素导致的血小板减少、 凝血功能障碍等副作用， 基于这一点我们选择了 ULDH治疗AML并DIC。
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实验结果显示， ULDH治疗AML并DIC后BPC、 APTT、 PT、 CT、 Fib、 3P等指标的恢复情况 与MLDH组无显著差异， 但疗效比MLDH好且不引起出血， 反映很小剂量肝素就可以抑制AML 并DIC的进展， 其原理在于AML并DIC的原因是白血病细胞促凝物质， 即组织因子(TF)入血 引起， 而ULDH不仅可以使血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物(TFPI)， 而且已证实ULDH 还可稳定内皮细胞功能和防止其脱落， 并且可以显著降低血浆纤维蛋白原水平， 从而减轻 高凝状态， 加速血流， 稀释促凝物质[8，9]， 可为急性白血病、 亚急性DIC的 治疗以及其他恶性肿瘤并发亚急性DIC的治疗提供了一种治疗的方便手段。 由于DIC是严重 的微循环障碍的指标， 它除了表明AML血液的病理变化外， 而且还标志着广泛的微血管损 害。 采用ULDH治疗， 较之MLDH， 从解除微循环障碍的角度来说， 提高了治疗率、 降低 了死亡率。
本文作者简介：邵秀茹(1948～)， 女， 汉族， 教授、 主任医师
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参考文献
1，王凤计， 曲恒瑞主编. 血液病治疗学. 天津： 天津科学技术出版社， 1997. 3 31.
2，刘敏娟， 周立江， 刘泽霖. 急性非淋巴细胞白血病及糖尿病患者的组织因子途 径抑制物观察. 中华血液杂志， 1997， (9)：481.
3，张之南主编. 血液病诊断与疗效标准. 天津： 天津科技出版社， 1991. 281～2 82.
4，Negus D. Ultra-low-dose intravenous heparin in the prevention of posto perative deep vein thrombosis. Lancet, 1980, 1:891.
5，林果为主编. 白血病. 上海： 上海科学技术出版社， 1989. 294.
, 百拇医药
6，杨仁池综述. 肝素诱导血小板减少症. 国外医学输血与血液学分册， 1998， 22 (5)：275.
7，沈迪， 宋善俊主编. 弥散性血管内凝血. 上海： 上海科学技术出版社， 1995. 1 1419， 1 703.
8，刘敏娟， 黄寿吾. 肝素作用机理研究的进展. 血栓与止血杂志， 1997， 3(3) ：35.
9，Engelberg H. Low dose intermittent heparin therapy decreses plasma fib rinogen levels. Idid, 1991, 17(Suppl 2): S219.
本文1999-09-19收到, 2000-01-19接受, 百拇医药