Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型预测药物有效期
作者：黄春新
单位：海南省人民医院药剂科 海口 570311
关键词：有效期；Weibull概率；多元线性；三维空间
西北药学杂志000113 摘要 分析运用Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型预测药物稳 定性的方法。以lnln(1/(1-F(t)))为Y轴〔药物降解累积百分率F(t)＝(c0-c)/c0〕 ，以时间t的对数ln(t)为X轴，以绝对温度的倒数1/T为Z轴的Weibull概率的三维坐标，从药 物平面上找出药物贮存期；或者以Weibull概率公式以lnln(1/(1-F(t)))和1/T为变量，对 时间的对数ln(t)进行多元线性回归求算。
Validity prediction of pharmaceutical prerparations by Weibull probabil ity-multivariate linear and three-dimension model
, 百拇医药
Huang Chunxin
(Hainan Provincial Hospital, Haikou 570311)
ABSTRACT The article developed a method of prediction validit y of pharmaceutical preparations by Weibull probability-multivariate linear and three-dimension model. The first step was plotting drug plane of Weibull prob ability-three dimensional coordinate, on which logarithm time, ln(t), as X aris , function of degradation of percentage, lnln〔1/(1-F(t))〕(F(t)＝(c0-c)/c 0 as Y aris and the reciprocal of Kelvin temperatur, 1/T, as Z aris The second w as building multivariate linear relation of them. Then the validity can be got f rom drug plane or calculated.
, 百拇医药
KEY WORDS validity; Weibull probability; multivariate linear; three-dimensional coordinates
1975年Okusa利用Weibull概率纸处理药物经典恒温法数据〔1〕 ，其最大的优点是无需事先知道反应级数，适用于均相和多相体系(胶体，混悬体，固体) 。本文用三维坐标图解析Weibull概率拟合法计算药物有效期的实质，提出可简化数据处理 的多元线性模型及空间解析。
1 Weibull概率法
Weibull概率纸法是以F(t)＝a＝(c0-c)/c0为纵坐标，以时间t为横坐标作图，并令lnl n(1/(1-F(t)))＝0的直线ln(t)为X轴，ln(t)＝0的直线lnln(1/(1-F(t)))为Y轴。同一处 方的药物制剂，在不同的温度下，在药物降解累积百分率a＝(c0-c)/c0<30%时，得相 互平行的直线，直线满足Weibull方程〔2〕。lnln(1/(1-a)＝mlnt+1nk…(1)即y ＝mx+b。在Weibull概率纸上绘出的直线，其斜率为m，截距为lnK。不论反应级数如何，只 要降解的累积百分率<30%，F(t)对t作图均接近直线。不同的药物和剂型的差别，主要反映 在m值的不同，与温度无关。同一处方，在不同温度试验，Weibull概率纸上绘出直线都近似 平行，斜率为m。在Y轴上的截距因温度不同而不同。K为与反应速度常数有关的数，但不是 反应速度常数，可分解为(1/m)lnK＝lnA-E/RT…(2)，即(1/m)y＝lnA-(E/R)z，该法数据 处理步骤为：
, 百拇医药
①将药物置某一温度，以若干个浓度时间数组在Weibull概率纸上绘制一条直线，其斜率为m ，截距为lnK；
②由(2)式，以(1/m)lnK或者lnK对1/T作图或者线性回归，再找出T＝289K时的lnK(298)，由 直线的斜率可计算出活化能E；
③将K(298)代回(1)式，可计算出或者在Weibull概率纸上找出药物降解10%时的所需时间， 即有效期。
2 Weibull概率图的立体表述
在空间，以lnln〔1/(1-F(t))〕为Y轴，以ln(t)为X轴，1/T为Z轴建立三维坐标体系。一个 温度确定一个平面Z＝1/T。在平面Z＝1/Ti上作Weibull概率图得直线Li，交平面X＝0， 得点(0，lnKi，1/Ti)。不同温度试验得直线Li相互平行，斜率为m，并且在平面X＝0 上点成直线。
, 百拇医药
该法求算半衰期的步骤为：
①在不同温度T、不同时间t测定药物经恒温加速降解后的浓度，得若干点〔lnt,lnln(1/(1 -F(t))),1/T〕，即点(xij，yij，zij)；
②在平面Zi＝1/Ti上作直线Li，再求出斜率m和截距lnK，得一系列空间点(0，lnK(T i)，1/Ti)；
③通过上述空间点回归拟合直线(1/m)lnK＝lnA-E/RT…(3)，即(1/m)y＝lnA-(E/R)z；
④由上直线求出T＝298K时的lnK(298)；
⑤在平面Z＝1/298上作直线L298，找c＝0.9c0点(lnln(1/1-a)，lnt0.9 ，1/298)，t0.9即有效期。
, http://www.100md.com
3 拟合Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型方法
某一药物在不同温度下降解，Weibull概率图为一系列的平行直线L，并且三维坐标上，交 平面X＝0(即lnt＝0)，所得一系列点可回归拟合为一条直线M，由几何定律可知，这些直线L 和M同在一个平面上。由此可得到Weibull概率空间平面。将(2)式代入(1)式得lnln(1/(1-F (t)))＝mlnt-mE/(RT)+mlnA…(4)即(1/m)y＝x-(E/R)z+lnA，此式即为Weibull概率-多 元线性模型。
在三维坐标系中，m、E、A取值不同，Weibull概率空间平面不同。对于某一种药物来说，m 、E、A在一定温度范围是常数，即平面确定。也就是说：对某一药物在一定温度范围内，只 有一个药物平面与之对映。只要在三维坐标中画出这个平面或者是拟合出这个平面的方程， 就可在这平面上找到所需点或者由方程计算而得。如在空间平面上找T＝298K，药物降解10% (即c＝0.9c0)，及所对映的t0.9，即点(lnt0.9，lnln10/9，1/298)；或 者将T＝298K，c＝0.9c0代入所拟合的(3)式，计算出t0.9。
, http://www.100md.com
步骤：
①在不同温度T、不同时间t，测定药物经恒温加速降解后的浓度，得若干点(lnt，lnln(1/( 1-F(t)))，1/T)即点(xij，yij，zij)；
②在Weibull概率纸三维坐标中找出这些点，拟合为平面；或代入(3)式拟合为多元线性方程 ；
③在上平面内找出F(t)＝10%点(lnt0.9，lnln(1/0.9)，1/298)，或将T＝298K，c ＝0.9c0代入所拟合的(4)式，计算出t0.9。
4 拟合Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型与W eibull概率法比较
①空间中不在同一直线上3点可绘出一个平面，但鉴于实验的均匀性，误差等原因实际要求 多于3点(应为变量数的5～10倍)〔3〕，实际上选择8～15点就可拟合出Weibull概率 -多元线性及三维空间立体模型，得出药物平面，从平面上找出药物有效期点，此法从点— 面—点，方法简便。Weibull概率需从点—线—点—线—点—线—点，因取样温度而异需20 ～25组数据经至少5次拟合直线。Weibull概率-多元线性模型回归一般用7～8组数据，而We ibull概率图法和回归法需用20多组数据经5次以上的线性回归，随机测量误差的积累更多。
, 百拇医药
②拟合平面时，所取数据在药物平面内的范围尽可能大些，以减少平面拟合时的误差，而 对试验温度和时间的限制不严。Weibull概率法要作图和进行线性回归，虽然没有严格要求 温度、时间，但选择时温度应均匀，每个温度最少要取用3个点以上，一次实验最少也要取 用4个温度，实验工作量较大。
③Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型是在Weibull概率法的基础上加上温度函数 形成，也满足无需事先知道反应级数和反应速度方法选择不当而带来的预测误差，不仅适用 于均相体系，也适用于多相体系。
参考文献
【1】 Okusa N. Predication of stability of drugs, application of Weibull probability paper to predication of stability. Chem Pha rm Bull, 1975;23:794
【2】 殷恭宽.物理药学.北京：北京医科大学中国协和 医科大学联合出版社，1993：41～47
【3】 相秉仁，安登魁.计算药学.北京：中国医药科技 出版社，1990
(收稿：1999-07-10), http://www.100md.com
单位：海南省人民医院药剂科 海口 570311
关键词：有效期；Weibull概率；多元线性；三维空间
西北药学杂志000113 摘要 分析运用Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型预测药物稳 定性的方法。以lnln(1/(1-F(t)))为Y轴〔药物降解累积百分率F(t)＝(c0-c)/c0〕 ，以时间t的对数ln(t)为X轴，以绝对温度的倒数1/T为Z轴的Weibull概率的三维坐标，从药 物平面上找出药物贮存期；或者以Weibull概率公式以lnln(1/(1-F(t)))和1/T为变量，对 时间的对数ln(t)进行多元线性回归求算。
Validity prediction of pharmaceutical prerparations by Weibull probabil ity-multivariate linear and three-dimension model
, 百拇医药
Huang Chunxin
(Hainan Provincial Hospital, Haikou 570311)
ABSTRACT The article developed a method of prediction validit y of pharmaceutical preparations by Weibull probability-multivariate linear and three-dimension model. The first step was plotting drug plane of Weibull prob ability-three dimensional coordinate, on which logarithm time, ln(t), as X aris , function of degradation of percentage, lnln〔1/(1-F(t))〕(F(t)＝(c0-c)/c 0 as Y aris and the reciprocal of Kelvin temperatur, 1/T, as Z aris The second w as building multivariate linear relation of them. Then the validity can be got f rom drug plane or calculated.
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KEY WORDS validity; Weibull probability; multivariate linear; three-dimensional coordinates
1975年Okusa利用Weibull概率纸处理药物经典恒温法数据〔1〕 ，其最大的优点是无需事先知道反应级数，适用于均相和多相体系(胶体，混悬体，固体) 。本文用三维坐标图解析Weibull概率拟合法计算药物有效期的实质，提出可简化数据处理 的多元线性模型及空间解析。
1 Weibull概率法
Weibull概率纸法是以F(t)＝a＝(c0-c)/c0为纵坐标，以时间t为横坐标作图，并令lnl n(1/(1-F(t)))＝0的直线ln(t)为X轴，ln(t)＝0的直线lnln(1/(1-F(t)))为Y轴。同一处 方的药物制剂，在不同的温度下，在药物降解累积百分率a＝(c0-c)/c0<30%时，得相 互平行的直线，直线满足Weibull方程〔2〕。lnln(1/(1-a)＝mlnt+1nk…(1)即y ＝mx+b。在Weibull概率纸上绘出的直线，其斜率为m，截距为lnK。不论反应级数如何，只 要降解的累积百分率<30%，F(t)对t作图均接近直线。不同的药物和剂型的差别，主要反映 在m值的不同，与温度无关。同一处方，在不同温度试验，Weibull概率纸上绘出直线都近似 平行，斜率为m。在Y轴上的截距因温度不同而不同。K为与反应速度常数有关的数，但不是 反应速度常数，可分解为(1/m)lnK＝lnA-E/RT…(2)，即(1/m)y＝lnA-(E/R)z，该法数据 处理步骤为：
, 百拇医药
①将药物置某一温度，以若干个浓度时间数组在Weibull概率纸上绘制一条直线，其斜率为m ，截距为lnK；
②由(2)式，以(1/m)lnK或者lnK对1/T作图或者线性回归，再找出T＝289K时的lnK(298)，由 直线的斜率可计算出活化能E；
③将K(298)代回(1)式，可计算出或者在Weibull概率纸上找出药物降解10%时的所需时间， 即有效期。
2 Weibull概率图的立体表述
在空间，以lnln〔1/(1-F(t))〕为Y轴，以ln(t)为X轴，1/T为Z轴建立三维坐标体系。一个 温度确定一个平面Z＝1/T。在平面Z＝1/Ti上作Weibull概率图得直线Li，交平面X＝0， 得点(0，lnKi，1/Ti)。不同温度试验得直线Li相互平行，斜率为m，并且在平面X＝0 上点成直线。
, 百拇医药
该法求算半衰期的步骤为：
①在不同温度T、不同时间t测定药物经恒温加速降解后的浓度，得若干点〔lnt,lnln(1/(1 -F(t))),1/T〕，即点(xij，yij，zij)；
②在平面Zi＝1/Ti上作直线Li，再求出斜率m和截距lnK，得一系列空间点(0，lnK(T i)，1/Ti)；
③通过上述空间点回归拟合直线(1/m)lnK＝lnA-E/RT…(3)，即(1/m)y＝lnA-(E/R)z；
④由上直线求出T＝298K时的lnK(298)；
⑤在平面Z＝1/298上作直线L298，找c＝0.9c0点(lnln(1/1-a)，lnt0.9 ，1/298)，t0.9即有效期。
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3 拟合Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型方法
某一药物在不同温度下降解，Weibull概率图为一系列的平行直线L，并且三维坐标上，交 平面X＝0(即lnt＝0)，所得一系列点可回归拟合为一条直线M，由几何定律可知，这些直线L 和M同在一个平面上。由此可得到Weibull概率空间平面。将(2)式代入(1)式得lnln(1/(1-F (t)))＝mlnt-mE/(RT)+mlnA…(4)即(1/m)y＝x-(E/R)z+lnA，此式即为Weibull概率-多 元线性模型。
在三维坐标系中，m、E、A取值不同，Weibull概率空间平面不同。对于某一种药物来说，m 、E、A在一定温度范围是常数，即平面确定。也就是说：对某一药物在一定温度范围内，只 有一个药物平面与之对映。只要在三维坐标中画出这个平面或者是拟合出这个平面的方程， 就可在这平面上找到所需点或者由方程计算而得。如在空间平面上找T＝298K，药物降解10% (即c＝0.9c0)，及所对映的t0.9，即点(lnt0.9，lnln10/9，1/298)；或 者将T＝298K，c＝0.9c0代入所拟合的(3)式，计算出t0.9。
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步骤：
①在不同温度T、不同时间t，测定药物经恒温加速降解后的浓度，得若干点(lnt，lnln(1/( 1-F(t)))，1/T)即点(xij，yij，zij)；
②在Weibull概率纸三维坐标中找出这些点，拟合为平面；或代入(3)式拟合为多元线性方程 ；
③在上平面内找出F(t)＝10%点(lnt0.9，lnln(1/0.9)，1/298)，或将T＝298K，c ＝0.9c0代入所拟合的(4)式，计算出t0.9。
4 拟合Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型与W eibull概率法比较
①空间中不在同一直线上3点可绘出一个平面，但鉴于实验的均匀性，误差等原因实际要求 多于3点(应为变量数的5～10倍)〔3〕，实际上选择8～15点就可拟合出Weibull概率 -多元线性及三维空间立体模型，得出药物平面，从平面上找出药物有效期点，此法从点— 面—点，方法简便。Weibull概率需从点—线—点—线—点—线—点，因取样温度而异需20 ～25组数据经至少5次拟合直线。Weibull概率-多元线性模型回归一般用7～8组数据，而We ibull概率图法和回归法需用20多组数据经5次以上的线性回归，随机测量误差的积累更多。
, 百拇医药
②拟合平面时，所取数据在药物平面内的范围尽可能大些，以减少平面拟合时的误差，而 对试验温度和时间的限制不严。Weibull概率法要作图和进行线性回归，虽然没有严格要求 温度、时间，但选择时温度应均匀，每个温度最少要取用3个点以上，一次实验最少也要取 用4个温度，实验工作量较大。
③Weibull概率-多元线性及三维空间立体模型是在Weibull概率法的基础上加上温度函数 形成，也满足无需事先知道反应级数和反应速度方法选择不当而带来的预测误差，不仅适用 于均相体系，也适用于多相体系。
参考文献
【1】 Okusa N. Predication of stability of drugs, application of Weibull probability paper to predication of stability. Chem Pha rm Bull, 1975;23:794
【2】 殷恭宽.物理药学.北京：北京医科大学中国协和 医科大学联合出版社，1993：41～47
【3】 相秉仁，安登魁.计算药学.北京：中国医药科技 出版社，1990
(收稿：1999-07-10), http://www.100md.com