新多巴胺受体激动剂甲磺酸培高利特
作者：魏月芳 唐怡勤 曹立文
单位：(原国家医药管理局天津药物研究院，天津 300193)
关键词：甲磺酸培高利特；多巴胺受体激动剂；高催乳素血症；帕金森病
中国新药杂志980506 魏月芳
摘要 目的：简述甲磺酸培高利特的药理活性和临床疗效。方法：临床前药理研究主要与溴隐亭进行比较。Ⅰ期临床：对17例健康自愿受试者耐受性和血催乳素作用进行研究。临床试验：262例帕金森患者合并美多巴用药6周；135例高催乳素患者用药3周与溴隐亭比较。结果：药理评价显示甲磺酸培高利特是一典型D受体激动剂。帕金森病治疗，随机双盲临床试验显示合用美多巴比安慰剂合用美多巴更为有效(P<0.01)；治疗高催乳素血症显示0.05～0.15 mg/d与溴隐亭2.5～10 mg/d作用相等(P>0.05)。结论：甲磺酸培高利特是一治疗帕金森病和高催乳素血症有效且副作用较小的药物。
, 百拇医药
PERGOLIDE MESYLATE——A NEW DOPAMINE RECEPTOR AGONIST
Wei Yuefang
Tang Yiqin,Cao Liwen
(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,State Pharmaceutical
Administration of China,Tianjin 300193)
ABSTRACT OBJECTIVE：Briefly reviewing the pharmacological action and clinical effect of pergolide mesylate,a DA receptor agonist.METHODS:Preclinical pharmacological studies were performed mainly in comparison with Bromocriptine.Phase I clinical study was carried out on 17 healthy volunturs to assess tolerability and effect on flasma prolactin.Clinical trials were carried out on 262 cases of Parkinsons disease in combination with madopar for 6 weeks,and 135 cases of hyperprolactrinemia in comparison with bromocriptine for 3 months.RESULTS:Pharmacological evaluation showed that Pergolide mesylate is a specific dopminergic DA receptor agonist.Randomized double blind clinical trial on Parkinsons disease in combination with madopar showed highly significant more potent therapeutic effect(P<0.01)as compared with placedo+madopar.Effect on hyperprolactinemia showed that a dose of 0.05～0.15 mg/d of pergolide mesylate is equivalent to 2.5～10 mg/d of bromocriptine (P>0.05).CONCLUSION:Pergolide mesylate proved to be an effective drug for the treatment of Parkinsons disease and hyperprolactinemia,with less adverse side effects.
, 百拇医药
KEY WORDS Pergolide mesylate;Dopamine receptor agonist;Hyperprolactinemia;Parkinsons disease
甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)为一作用类似溴隐亭的多巴胺受体(D受体)激动剂，主治高催乳素血症及帕金森病。该药具有起效快、作用强、作用持续时间长、使用剂量小等特点。其结构式如下：
1 药理作用
甲磺酸培高利特为一D受体激动剂，具有典型的D2受体激动剂产生的神经药理作用及降低血清催乳素水平作用。
甲磺酸培高利特皮下注射后，能迅速提高小鼠自主活动能力，引起小鼠长时间的攀爬行为，此作用可被D受体拮抗剂氟哌啶醇所阻断〔1〕。腹腔注射或口服灌胃后，使大鼠产生明显刻板化运动，与溴隐亭相比，作用强度大，剂量小，起效快，维持时间长〔2，3〕。腹腔注射后，能长时间延续大鼠脑内DA的代谢转化，从而降低脑内DA代谢产物3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)的含量，作用强度较溴隐亭大〔4〕。静脉注射对大鼠中脑黑质致密区投影到纹状体的DA神经元自发放电活动具有明显抑制作用，其放电作用可被D2受体阻滞剂螺哌啶醇所翻转，其作用为溴隐亭的1 000倍以上〔5〕。皮下注射能明显降低正常大鼠血清催乳素含量。腹腔注射对利血平化大鼠血清催乳素水平，有明显的抑制作用，并且能明显抑制体外大鼠垂体前叶释放催乳素〔2，4〕。
, http://www.100md.com
2 药代动力学〔6〕
应用14 C标记甲磺酸培高利特的药代动力学研究结果表明，该药口服吸收好，1～1.5 h后血药浓度达到峰值，迅速分布于所有组织中，血浆蛋白结合率为91%。
该药在体内主要代谢成亚砜、砜和酚类等化合物。口服14 C标记的甲磺酸培高利特后，24 h呼出的CO2中测出5%放射活性，96 h内粪便中排出45%放射活性，48 h内尿中排出58%放射活性，总回收率为106%。
3 临床研究
3.1 Ⅰ期临床 对17例健康受试者进行耐受性及血中催乳素水平变化试验。研究结果表明，受试者对0.05～0.2 mg/d剂量有较好耐受性。受试者服用0.05 mg甲磺酸培高利特，2 h血清催乳素水平明显降低，3 h后开始回升。
, 百拇医药
3.2 治疗帕金森病〔7，8〕 帕金森病患者纹状体内多巴胺含量偏低，D受体激动剂能激动患者纹状体D受体，减轻某些运动失调现象。
167例帕金森病患者，用随机双盲法分为给药组及安慰剂组。所有患者均停用除美多巴以外的其他帕金森病治疗药物，2周后加服甲磺酸培高利特片(0.05 mg)或空白对照片3～4片/d，连续6周。结果显示，受试药物组与安慰剂组疗效(如患者的表情、语言、书写、行动情况、走路姿势、肌张力、震颤等症状的改善情况)有显著差异(P<0.01)。
95例患者均停用除美多巴外的其他帕金森病治疗药2周，加服甲磺酸培高利特0.15～0.20 mg/d，连续6周，结果治疗前后功能缺损评分对照有显著差异(P<0.01)。
3.3 治疗高催乳素血症 多巴胺是抑制催乳素分泌的最重要介质，因此D受体激动剂也是治疗高催乳素血症的有效药物。
, 百拇医药
90例高催乳素血症患者，被随机分为甲磺酸培高利特用药组及溴隐亭对照组，分别服用甲磺酸培高利特0.05～0.15 mg/d或溴隐亭2.5～10 mg/d，连续3个月。两药疗效无显著性差异(P>0.05)，但甲磺酸培高利特的剂量明显小于溴隐亭〔9〕。
45例高催乳素血症患者服用甲磺酸培高利特0.05～0.15 mg/d，连续3个月，总有效率为97.8%。
3.4 不良反应 部分患者服用甲磺酸培高利特后出现轻度恶心、呕吐、头晕、乏力、皮肤瘙痒等症状，无需停药〔7～9〕。
患者血、尿常规，肝、肾功能等实验室化验指标用药后无显著差异(P>0.05)。
综上所述，甲磺酸培高利特是一个治疗高催乳素血症和帕金森病的有效而无明显副作用的药物，值得临床上推广应用。
, 百拇医药
参考文献
1 Gianutsos G,Palmeri JL.Effect of three dopamine agonists on cage climbing behavior.Psychopharmacology，1983，79(4)∶329
2 Boissier JR,Eavrard C,Oberlander C,et al.Comparative study of central dopaminergic properties of RU29717(N-propyl-9-oxaergoline)and pergolide.Eur J Pharmacol,1983,87(2)∶183
3 Koller WC,Weiner WJ,Diamono BI,et al.The pharmacological evaluation of pergolide mesylate as a potential anti-parkinson agent.Neuropharmacology,1980,19(7)∶831
, 百拇医药
4 Fuller RW,Clemens JA,Kornfeld EC,et al.Effects of (8β)-8-[(methylthio)methyl]-6-propylergoline on domaminergic function and brain dopamine turnover in rats.Life Sci,1979,24(4)∶375
5 张雪翔，金国章，魏月芳.培高利特对黑质多巴胺神经元放电活动的激动作用.中国药理学报，1995，16(5)∶423
6 Rubin A,Lemberger L,Dhahir P,et al.Physiologic diposition of pergolide.Clin Pharmacol Ther,1981,30(2)∶258
7 丁铭臣，谢淑萍，张新卿，等.甲磺酸培高利特治疗帕金森病临床观察.中国新药杂志，1997，6(6)∶403
8 许燕雪，张友忠.培高利特与溴隐亭治疗高泌乳素血症的疗效比较.中国新药杂志，1997，6(4)∶277
9 张瑞珠，张本恕，程炎，等.甲磺酸培高利特治疗原发性帕金森病.中国新药杂志，1997，6(6)∶401
(收稿：1998—01—15 修回：1998—05—06), http://www.100md.com
单位：(原国家医药管理局天津药物研究院，天津 300193)
关键词：甲磺酸培高利特；多巴胺受体激动剂；高催乳素血症；帕金森病
中国新药杂志980506 魏月芳
摘要 目的：简述甲磺酸培高利特的药理活性和临床疗效。方法：临床前药理研究主要与溴隐亭进行比较。Ⅰ期临床：对17例健康自愿受试者耐受性和血催乳素作用进行研究。临床试验：262例帕金森患者合并美多巴用药6周；135例高催乳素患者用药3周与溴隐亭比较。结果：药理评价显示甲磺酸培高利特是一典型D受体激动剂。帕金森病治疗，随机双盲临床试验显示合用美多巴比安慰剂合用美多巴更为有效(P<0.01)；治疗高催乳素血症显示0.05～0.15 mg/d与溴隐亭2.5～10 mg/d作用相等(P>0.05)。结论：甲磺酸培高利特是一治疗帕金森病和高催乳素血症有效且副作用较小的药物。
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Wei Yuefang
Tang Yiqin,Cao Liwen
(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,State Pharmaceutical
Administration of China,Tianjin 300193)
ABSTRACT OBJECTIVE：Briefly reviewing the pharmacological action and clinical effect of pergolide mesylate,a DA receptor agonist.METHODS:Preclinical pharmacological studies were performed mainly in comparison with Bromocriptine.Phase I clinical study was carried out on 17 healthy volunturs to assess tolerability and effect on flasma prolactin.Clinical trials were carried out on 262 cases of Parkinsons disease in combination with madopar for 6 weeks,and 135 cases of hyperprolactrinemia in comparison with bromocriptine for 3 months.RESULTS:Pharmacological evaluation showed that Pergolide mesylate is a specific dopminergic DA receptor agonist.Randomized double blind clinical trial on Parkinsons disease in combination with madopar showed highly significant more potent therapeutic effect(P<0.01)as compared with placedo+madopar.Effect on hyperprolactinemia showed that a dose of 0.05～0.15 mg/d of pergolide mesylate is equivalent to 2.5～10 mg/d of bromocriptine (P>0.05).CONCLUSION:Pergolide mesylate proved to be an effective drug for the treatment of Parkinsons disease and hyperprolactinemia,with less adverse side effects.
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KEY WORDS Pergolide mesylate;Dopamine receptor agonist;Hyperprolactinemia;Parkinsons disease
甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)为一作用类似溴隐亭的多巴胺受体(D受体)激动剂，主治高催乳素血症及帕金森病。该药具有起效快、作用强、作用持续时间长、使用剂量小等特点。其结构式如下：
1 药理作用
甲磺酸培高利特为一D受体激动剂，具有典型的D2受体激动剂产生的神经药理作用及降低血清催乳素水平作用。
甲磺酸培高利特皮下注射后，能迅速提高小鼠自主活动能力，引起小鼠长时间的攀爬行为，此作用可被D受体拮抗剂氟哌啶醇所阻断〔1〕。腹腔注射或口服灌胃后，使大鼠产生明显刻板化运动，与溴隐亭相比，作用强度大，剂量小，起效快，维持时间长〔2，3〕。腹腔注射后，能长时间延续大鼠脑内DA的代谢转化，从而降低脑内DA代谢产物3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)的含量，作用强度较溴隐亭大〔4〕。静脉注射对大鼠中脑黑质致密区投影到纹状体的DA神经元自发放电活动具有明显抑制作用，其放电作用可被D2受体阻滞剂螺哌啶醇所翻转，其作用为溴隐亭的1 000倍以上〔5〕。皮下注射能明显降低正常大鼠血清催乳素含量。腹腔注射对利血平化大鼠血清催乳素水平，有明显的抑制作用，并且能明显抑制体外大鼠垂体前叶释放催乳素〔2，4〕。
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2 药代动力学〔6〕
应用14 C标记甲磺酸培高利特的药代动力学研究结果表明，该药口服吸收好，1～1.5 h后血药浓度达到峰值，迅速分布于所有组织中，血浆蛋白结合率为91%。
该药在体内主要代谢成亚砜、砜和酚类等化合物。口服14 C标记的甲磺酸培高利特后，24 h呼出的CO2中测出5%放射活性，96 h内粪便中排出45%放射活性，48 h内尿中排出58%放射活性，总回收率为106%。
3 临床研究
3.1 Ⅰ期临床 对17例健康受试者进行耐受性及血中催乳素水平变化试验。研究结果表明，受试者对0.05～0.2 mg/d剂量有较好耐受性。受试者服用0.05 mg甲磺酸培高利特，2 h血清催乳素水平明显降低，3 h后开始回升。
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3.2 治疗帕金森病〔7，8〕 帕金森病患者纹状体内多巴胺含量偏低，D受体激动剂能激动患者纹状体D受体，减轻某些运动失调现象。
167例帕金森病患者，用随机双盲法分为给药组及安慰剂组。所有患者均停用除美多巴以外的其他帕金森病治疗药物，2周后加服甲磺酸培高利特片(0.05 mg)或空白对照片3～4片/d，连续6周。结果显示，受试药物组与安慰剂组疗效(如患者的表情、语言、书写、行动情况、走路姿势、肌张力、震颤等症状的改善情况)有显著差异(P<0.01)。
95例患者均停用除美多巴外的其他帕金森病治疗药2周，加服甲磺酸培高利特0.15～0.20 mg/d，连续6周，结果治疗前后功能缺损评分对照有显著差异(P<0.01)。
3.3 治疗高催乳素血症 多巴胺是抑制催乳素分泌的最重要介质，因此D受体激动剂也是治疗高催乳素血症的有效药物。
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90例高催乳素血症患者，被随机分为甲磺酸培高利特用药组及溴隐亭对照组，分别服用甲磺酸培高利特0.05～0.15 mg/d或溴隐亭2.5～10 mg/d，连续3个月。两药疗效无显著性差异(P>0.05)，但甲磺酸培高利特的剂量明显小于溴隐亭〔9〕。
45例高催乳素血症患者服用甲磺酸培高利特0.05～0.15 mg/d，连续3个月，总有效率为97.8%。
3.4 不良反应 部分患者服用甲磺酸培高利特后出现轻度恶心、呕吐、头晕、乏力、皮肤瘙痒等症状，无需停药〔7～9〕。
患者血、尿常规，肝、肾功能等实验室化验指标用药后无显著差异(P>0.05)。
综上所述，甲磺酸培高利特是一个治疗高催乳素血症和帕金森病的有效而无明显副作用的药物，值得临床上推广应用。
, 百拇医药
参考文献
1 Gianutsos G,Palmeri JL.Effect of three dopamine agonists on cage climbing behavior.Psychopharmacology，1983，79(4)∶329
2 Boissier JR,Eavrard C,Oberlander C,et al.Comparative study of central dopaminergic properties of RU29717(N-propyl-9-oxaergoline)and pergolide.Eur J Pharmacol,1983,87(2)∶183
3 Koller WC,Weiner WJ,Diamono BI,et al.The pharmacological evaluation of pergolide mesylate as a potential anti-parkinson agent.Neuropharmacology,1980,19(7)∶831
, 百拇医药
4 Fuller RW,Clemens JA,Kornfeld EC,et al.Effects of (8β)-8-[(methylthio)methyl]-6-propylergoline on domaminergic function and brain dopamine turnover in rats.Life Sci,1979,24(4)∶375
5 张雪翔，金国章，魏月芳.培高利特对黑质多巴胺神经元放电活动的激动作用.中国药理学报，1995，16(5)∶423
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7 丁铭臣，谢淑萍，张新卿，等.甲磺酸培高利特治疗帕金森病临床观察.中国新药杂志，1997，6(6)∶403
8 许燕雪，张友忠.培高利特与溴隐亭治疗高泌乳素血症的疗效比较.中国新药杂志，1997，6(4)∶277
9 张瑞珠，张本恕，程炎，等.甲磺酸培高利特治疗原发性帕金森病.中国新药杂志，1997，6(6)∶401
(收稿：1998—01—15 修回：1998—05—06), http://www.100md.com