玻璃酸在骨关节疾病中的应用
作者：肖征宇 曾庆馀
单位：汕头大学医学院 第一附属医院 风湿病研究室，广东 汕头 515041
关键词：玻璃酸；骨关节炎；药物疗法；关节内注射
中国新药与临床杂志000433 [摘要] 玻璃酸是由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖。是关节液及软骨基质的主要组成成分。本文重点介绍它近年来在基础和临床研究的进展以及在骨关节病治疗中的临床应用及其剂型、剂量、用法和不良反应等情况。
[中图分类号]R982;R684
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)04-0320-04
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玻璃酸(hyaluronic acid,HA昔名透明质酸，是关节液及软骨基质的主要组成成分。20世纪70年代应用于临床治疗，近年来在基础和临床研究有了进展，尤其在骨关节病治疗中日受重视，现综述如下。
玻璃酸的理化特性以及其生理作用
1 玻璃酸的理化特征 玻璃酸属酸性粘多糖，系由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖，分子量为(2.7～7.2)×106，有高度亲水性，在水溶液中呈螺旋状或其他形式存在，通过球形膨胀，体积增大，充分展开并彼此接触形成分子网。对溶液中其他大分子物质的扩散起着阻碍作用，同时也限制小分子物质的扩散速度，此即所谓玻璃酸分子的屏障作用[1]。另外，玻璃酸溶液还具有高度粘弹性，且这一流变学特性的表现形式与其所受外力有关。当关节剪切力增大时，玻璃酸溶液主要表现为弹性，达到减轻关节震动的目的，当剪切力变小时，则主要表现为粘性，起到润滑关节作用。玻璃酸的2种特征随着其分子量和浓度的不同而变化，其分子量或浓度下降时均可导致粘弹性及分子屏障作用下降，但前者变化的影响较后者大[2]。
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2 玻璃酸的生理作用 关节中的玻璃酸主要由滑膜衬里β型细胞分泌。在关节中以3种形式存在并发挥作用：(1) 与蛋白质结合成玻璃酸蛋白复合物游离于关节液中，可减少软组织相对滑动产生的阻力，减轻应力对软骨的作用[3]；(2) 与糖蛋白结合粘附于关节软骨或滑膜表面，形成一层约1～2 μm的无定形结构层，具有高度的弹性，起缓冲作用，对维持软骨的完整性和营养起重要作用；对细菌、毒素、免疫复合物等起屏障作用；起着界面润滑作用，减少滑膜、韧带及软骨相互间的摩擦；(3) 与蛋白多糖亚基(PGS)结合构成蛋白多糖聚集体(PGA)，组成软骨基质。这3种形式可相互联系。关节组织中玻璃酸分子量和浓度还直接影响滑膜衬里β型细胞分泌功能，当β细胞的周围环境存在大量正常大分子量玻璃酸时，其合成玻璃酸功能为正常；反之，当环境中玻璃酸分子量与浓度下降时，β细胞合成玻璃酸功能也下降。玻璃酸在关节内主要生理功能[2-5] ：(1) 润滑关节，减轻摩擦；(2) 保护软骨，促进修复；(3) 抑制炎症，减少渗出；(4) 缓解疼痛，改善功能。
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玻璃酸与骨关节病的关系 有人对骨关节炎(OA)、创伤性关节炎、类风湿关节炎(RA)、痛风等病人受累关节进行滑液分析发现，滑液中玻璃酸浓度、分子量的粘弹性均低于正常，滑膜合成玻璃酸功能低下[2,4,5]。导致其下降的确切原因目前还不清楚，一般认为和生物机械学、生物化学、炎症、免疫以及滑膜内衬β型细胞生物合成异常及玻璃酸链的自由基去极化作用等多种因素有关。受累关节软骨在早期即可观察到软骨表面紊乱，无定形结构层消失，失去屏障作用，关节内炎症介质、组织破坏或降解产物与白细胞介素-1等得以迅速扩散，加重滑膜炎症反应，并促进胶原酶与金属蛋白酶类合成与激活，加剧软骨破坏，使软骨基质中的糖蛋白消失。同时滑液中玻璃酸浓度和分子量降低，对滑膜细胞及胶原纤维支架的支持和稳定作用减弱，润滑和抵抗机械力作用的生物学功能产生障碍，从而使作用于关节软骨的应力增加，导致软骨细胞损伤，释放出一些酶降解基质，而基质的损伤可进一步引起软骨损伤，使软骨弹性减弱，更增加了作用于关节软骨的应力集中，加剧损害。此外，滑液回流障碍，使炎症介质、组织代谢和破坏产物在关节腔内堆积，使炎症加重，渗出物增多又可进一步降低玻璃酸浓度，形成恶性循环[2,6]。基于上述对玻璃酸生理功能及其与骨关节疾病的关系了解，Balazs和Deulinger[2]于20世纪60年代提出粘性补充疗法(viscosupplementation)的概念，旨在通过向关节腔内注射大分子量玻璃酸溶液，恢复关节组织的粘弹性，重建玻璃酸对关节组织的保护作用，减轻滑膜炎症和改善关节功能。该设想在多种动物试验和临床观察中均得到证实。如Rydell和Balazs[7]对犬人工创伤性骨关节炎关节腔注射玻璃酸后，发现玻璃酸在关节软骨面形成一层粘弹性保护膜，并观察到膜下受损软骨发生修复。Gotoh[4,9]等用玻璃酸关节腔注射能消除缓激肽诱导的大鼠关节疼痛的作用。应用玻璃酸治疗赛马退行性骨关节病，也可明显减轻症状[9]。在粘性补充治疗的临床观察过程中，当外源性玻璃酸消失后(注入膝关节内玻璃酸的T(1)/(2)<24 h)，仍有滑膜玻璃酸浓度的增加，粘性指数提高，临床疗效可持续数周甚至数月[4,10]。说明玻璃酸粘性补充疗法不仅具有暂时性补充和提高滑液及关节组织粘弹性作用，还因其改善了玻璃酸合成细胞的周围环境使玻璃酸合成功能恢复正常，并能维持一段较长的时间，提示玻璃酸有影响产生OA症状的药理活性[4]。
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玻璃酸的临床应用
1 玻璃酸制剂的发展与特点 最初应用的玻璃酸主要由人脐带及鸡冠提取，商品名为Healon，分子量大于2×106，浓度为1 %，粘性指数为150 pas，弹性比为25 %，用法为每周1次，每次2 mL，连续2次[2]。1987年和1988年日本和意大利相继出产新的制剂如Artz和Hyalgan，其分子量较小(分别为7×105和5×105)，粘弹性较低(粘性指数为6和<1 pas,弹性比<1 %)，T(1)/(2)较短，因此需注射次数较多(每周1次，每次2 mL，连续5～10 次)[2]。1992年加拿大生产的Hylan-gel-Fluid 20(Synvisc)系由2个玻璃酸分子并联而成，分子量很大，粘弹性很高(粘性指数为500 pas,弹性比为60 %)， T(1)/(2)明显延长，比较低浓度(0.8 %)也能达到良好的治疗目的，用法为每周1次，每次2 mL，连续2～3 次[2]。我国山东正大福瑞达制药有限公司近年开发研制的玻璃酸制剂(施沛特关节腔注射液)，其分子量为1.5～2.5×106。
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2 治疗效果 玻璃酸粘性补充治疗的疗效主要表现为关节疼痛缓解，活动度增加及滑膜炎症减退，起效时间一般在注射后1 wk以内，维持时间长达数周甚至数月。
2.1 在膝、髋OA治疗的应用 20世纪70年代Peyron首先应用关节腔内注射玻璃酸治疗OA病人以来，迄今为止国内外已有近40篇论文报道其临床结果[11]。市售玻璃酸制剂有Healon，Artz,Hyalgan及Synvisc 4种，这些玻璃酸分子量各不相同，以Synvisc最大，Healon次之，Artz和Hyalgan最小。虽然未见比较研究，但有人对已报道的文献进行综合分析发现，分子量小的玻璃酸(Artz和Hyalgan)有效作用与对照组比较大多无统计学意义，因此，认为可能高分子量玻璃酸制剂治疗病人OA的疗效较好、作用更加持久[10]。
Healon的治疗效果：Peyron等在1974年对23个OA膝关节分别注射1，2或3 mL Healon，有效率73.9 %，并发现注射2 mL(20 mg)共2次疗效最好。Helfer对45例OA病人的36个膝关节和20个髋关节注射2 mL(20 mg)，95 %获得改善，疗效平均持续6 wk(髋关节)和10 wk(膝关节)，未发现不良反应。Isdale等对OA病人分别采用2，4，6 mL递增注射，发现治疗组效果明显优于对照组，但疗效不随玻璃酸剂量增加而提高，以20 mg(2 mL)效果最好。
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Artz的治疗效果：在468例Artz多中心临床治疗膝OA观察组中，有效率为60 %～88 %，平均为73 %，而对照组为34 %。在剂量和用药间隔上认为以25 mg，每周1 次，连续5 wk效果最好，不良反应为注射部位一过性疼痛，发生率1 %。该研究还认为疗效可能与病情、年龄、体重以及病程有关。病情较重、关节腔大量渗液及显著肥胖、年龄在60 a以上者疗效较差。但也有人持相反意见[10,12]。
Hyalgan的治疗效果：在6组接受Hyalgan治疗的OA中，有效率66 %～84 %，平均为73 %。Dongados[3]等对110例膝OA病人进行多中心前瞻性、随机、空白对照随访1 a研究结果，有效率77 %，而对照组仅为30 %。因此，认为Hyalgan不仅能改善临床症状，对膝OA病人有长期作用。Henderson对91例膝OA病人随机、单中心双盲研究结果却认为Hyaluronan治疗无效[14]。
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Synvisc治疗效果：有人对188例膝OA行随机双盲多中心研究发现，近期(3 mo)有效率71 %，而对照组仅29 %，6 mo有效率53 %，对照组22 %。更重要的是，6 mo后，注射Synvisc组仅有12 %病人主诉改善不明显，而对照组则高达61 %主诉治疗效果差。不良反应为注射部位短暂不适，认为Synvise是一种治疗轻、中度膝OA的高效、安全药物[16]。
国产玻璃酸制剂(施沛特注射液)疗效：经4家医院220例临床研究，对膝OA有效率为74.1 %。与国外Artz进行对照比较，结果相似。我院对46例膝OA开放性研究结果，有效率93.8 %，随访1 a，复发率为14 %。
因此，我们认为对至今尚缺乏慢作用药而又对非甾类抗炎药不耐受的OA病人，玻璃酸不失为一种良好的治疗手段。据国内外文献报道玻璃酸还可用于治疗肩痛综合征。有效率为61.4 %～72.4 %[10,17]，平均68 %。
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2.2 在RA治疗的应用[18,19] 玻璃酸治疗RA的报道不如OA多，主要用于膝、腕、肘及踝等关节的治疗。上好昭考等报道治疗Ⅱ期以上女性RA病人59例，每周注射1次，连续5次，6 wk后评定效果，有效率达91.6 %，其中显效33.9 %。我院治疗RA 28例，有效率达89 %,以上的临床研究均为公开的，非严格双盲的实验。
不良反应 玻璃酸制剂是一种无菌、无毒、无抗原性、无趋化作用，不引起异物反应及不与血液细胞和蛋白相互作用，安全性良好的药物[2]。在468例及118例膝OA关节腔注射中，仅有0.5 %～1 %有注射部位短暂不适，均未见心、肝、肾及血、尿常规异常[10,16]。并且局部反应于数日内可自行消退。综上所述，不论对于OA或RA等慢性炎症性关节病，玻璃酸通过对关节组织的保护、润滑、镇痛、稳定等改善内环境的作用，可视为慢作用对症治疗药，而非改善病情药。特别是对RA，玻璃酸治疗并不意味可以中止缓解病情药(SAARDs)治疗。然而，由于缓解疼痛，改善功能，打破了疾病的恶性循环，无疑是一种不可少的治疗手段。
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[收稿日期]1998-01-23 [接受日期]1999-03-11, 百拇医药
单位：汕头大学医学院 第一附属医院 风湿病研究室，广东 汕头 515041
关键词：玻璃酸；骨关节炎；药物疗法；关节内注射
中国新药与临床杂志000433 [摘要] 玻璃酸是由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖。是关节液及软骨基质的主要组成成分。本文重点介绍它近年来在基础和临床研究的进展以及在骨关节病治疗中的临床应用及其剂型、剂量、用法和不良反应等情况。
[中图分类号]R982;R684
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[文章编号]1007-7669(2000)04-0320-04
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玻璃酸(hyaluronic acid,HA昔名透明质酸，是关节液及软骨基质的主要组成成分。20世纪70年代应用于临床治疗，近年来在基础和临床研究有了进展，尤其在骨关节病治疗中日受重视，现综述如下。
玻璃酸的理化特性以及其生理作用
1 玻璃酸的理化特征 玻璃酸属酸性粘多糖，系由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖，分子量为(2.7～7.2)×106，有高度亲水性，在水溶液中呈螺旋状或其他形式存在，通过球形膨胀，体积增大，充分展开并彼此接触形成分子网。对溶液中其他大分子物质的扩散起着阻碍作用，同时也限制小分子物质的扩散速度，此即所谓玻璃酸分子的屏障作用[1]。另外，玻璃酸溶液还具有高度粘弹性，且这一流变学特性的表现形式与其所受外力有关。当关节剪切力增大时，玻璃酸溶液主要表现为弹性，达到减轻关节震动的目的，当剪切力变小时，则主要表现为粘性，起到润滑关节作用。玻璃酸的2种特征随着其分子量和浓度的不同而变化，其分子量或浓度下降时均可导致粘弹性及分子屏障作用下降，但前者变化的影响较后者大[2]。
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2 玻璃酸的生理作用 关节中的玻璃酸主要由滑膜衬里β型细胞分泌。在关节中以3种形式存在并发挥作用：(1) 与蛋白质结合成玻璃酸蛋白复合物游离于关节液中，可减少软组织相对滑动产生的阻力，减轻应力对软骨的作用[3]；(2) 与糖蛋白结合粘附于关节软骨或滑膜表面，形成一层约1～2 μm的无定形结构层，具有高度的弹性，起缓冲作用，对维持软骨的完整性和营养起重要作用；对细菌、毒素、免疫复合物等起屏障作用；起着界面润滑作用，减少滑膜、韧带及软骨相互间的摩擦；(3) 与蛋白多糖亚基(PGS)结合构成蛋白多糖聚集体(PGA)，组成软骨基质。这3种形式可相互联系。关节组织中玻璃酸分子量和浓度还直接影响滑膜衬里β型细胞分泌功能，当β细胞的周围环境存在大量正常大分子量玻璃酸时，其合成玻璃酸功能为正常；反之，当环境中玻璃酸分子量与浓度下降时，β细胞合成玻璃酸功能也下降。玻璃酸在关节内主要生理功能[2-5] ：(1) 润滑关节，减轻摩擦；(2) 保护软骨，促进修复；(3) 抑制炎症，减少渗出；(4) 缓解疼痛，改善功能。
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玻璃酸与骨关节病的关系 有人对骨关节炎(OA)、创伤性关节炎、类风湿关节炎(RA)、痛风等病人受累关节进行滑液分析发现，滑液中玻璃酸浓度、分子量的粘弹性均低于正常，滑膜合成玻璃酸功能低下[2,4,5]。导致其下降的确切原因目前还不清楚，一般认为和生物机械学、生物化学、炎症、免疫以及滑膜内衬β型细胞生物合成异常及玻璃酸链的自由基去极化作用等多种因素有关。受累关节软骨在早期即可观察到软骨表面紊乱，无定形结构层消失，失去屏障作用，关节内炎症介质、组织破坏或降解产物与白细胞介素-1等得以迅速扩散，加重滑膜炎症反应，并促进胶原酶与金属蛋白酶类合成与激活，加剧软骨破坏，使软骨基质中的糖蛋白消失。同时滑液中玻璃酸浓度和分子量降低，对滑膜细胞及胶原纤维支架的支持和稳定作用减弱，润滑和抵抗机械力作用的生物学功能产生障碍，从而使作用于关节软骨的应力增加，导致软骨细胞损伤，释放出一些酶降解基质，而基质的损伤可进一步引起软骨损伤，使软骨弹性减弱，更增加了作用于关节软骨的应力集中，加剧损害。此外，滑液回流障碍，使炎症介质、组织代谢和破坏产物在关节腔内堆积，使炎症加重，渗出物增多又可进一步降低玻璃酸浓度，形成恶性循环[2,6]。基于上述对玻璃酸生理功能及其与骨关节疾病的关系了解，Balazs和Deulinger[2]于20世纪60年代提出粘性补充疗法(viscosupplementation)的概念，旨在通过向关节腔内注射大分子量玻璃酸溶液，恢复关节组织的粘弹性，重建玻璃酸对关节组织的保护作用，减轻滑膜炎症和改善关节功能。该设想在多种动物试验和临床观察中均得到证实。如Rydell和Balazs[7]对犬人工创伤性骨关节炎关节腔注射玻璃酸后，发现玻璃酸在关节软骨面形成一层粘弹性保护膜，并观察到膜下受损软骨发生修复。Gotoh[4,9]等用玻璃酸关节腔注射能消除缓激肽诱导的大鼠关节疼痛的作用。应用玻璃酸治疗赛马退行性骨关节病，也可明显减轻症状[9]。在粘性补充治疗的临床观察过程中，当外源性玻璃酸消失后(注入膝关节内玻璃酸的T(1)/(2)<24 h)，仍有滑膜玻璃酸浓度的增加，粘性指数提高，临床疗效可持续数周甚至数月[4,10]。说明玻璃酸粘性补充疗法不仅具有暂时性补充和提高滑液及关节组织粘弹性作用，还因其改善了玻璃酸合成细胞的周围环境使玻璃酸合成功能恢复正常，并能维持一段较长的时间，提示玻璃酸有影响产生OA症状的药理活性[4]。
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玻璃酸的临床应用
1 玻璃酸制剂的发展与特点 最初应用的玻璃酸主要由人脐带及鸡冠提取，商品名为Healon，分子量大于2×106，浓度为1 %，粘性指数为150 pas，弹性比为25 %，用法为每周1次，每次2 mL，连续2次[2]。1987年和1988年日本和意大利相继出产新的制剂如Artz和Hyalgan，其分子量较小(分别为7×105和5×105)，粘弹性较低(粘性指数为6和<1 pas,弹性比<1 %)，T(1)/(2)较短，因此需注射次数较多(每周1次，每次2 mL，连续5～10 次)[2]。1992年加拿大生产的Hylan-gel-Fluid 20(Synvisc)系由2个玻璃酸分子并联而成，分子量很大，粘弹性很高(粘性指数为500 pas,弹性比为60 %)， T(1)/(2)明显延长，比较低浓度(0.8 %)也能达到良好的治疗目的，用法为每周1次，每次2 mL，连续2～3 次[2]。我国山东正大福瑞达制药有限公司近年开发研制的玻璃酸制剂(施沛特关节腔注射液)，其分子量为1.5～2.5×106。
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2 治疗效果 玻璃酸粘性补充治疗的疗效主要表现为关节疼痛缓解，活动度增加及滑膜炎症减退，起效时间一般在注射后1 wk以内，维持时间长达数周甚至数月。
2.1 在膝、髋OA治疗的应用 20世纪70年代Peyron首先应用关节腔内注射玻璃酸治疗OA病人以来，迄今为止国内外已有近40篇论文报道其临床结果[11]。市售玻璃酸制剂有Healon，Artz,Hyalgan及Synvisc 4种，这些玻璃酸分子量各不相同，以Synvisc最大，Healon次之，Artz和Hyalgan最小。虽然未见比较研究，但有人对已报道的文献进行综合分析发现，分子量小的玻璃酸(Artz和Hyalgan)有效作用与对照组比较大多无统计学意义，因此，认为可能高分子量玻璃酸制剂治疗病人OA的疗效较好、作用更加持久[10]。
Healon的治疗效果：Peyron等在1974年对23个OA膝关节分别注射1，2或3 mL Healon，有效率73.9 %，并发现注射2 mL(20 mg)共2次疗效最好。Helfer对45例OA病人的36个膝关节和20个髋关节注射2 mL(20 mg)，95 %获得改善，疗效平均持续6 wk(髋关节)和10 wk(膝关节)，未发现不良反应。Isdale等对OA病人分别采用2，4，6 mL递增注射，发现治疗组效果明显优于对照组，但疗效不随玻璃酸剂量增加而提高，以20 mg(2 mL)效果最好。
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Artz的治疗效果：在468例Artz多中心临床治疗膝OA观察组中，有效率为60 %～88 %，平均为73 %，而对照组为34 %。在剂量和用药间隔上认为以25 mg，每周1 次，连续5 wk效果最好，不良反应为注射部位一过性疼痛，发生率1 %。该研究还认为疗效可能与病情、年龄、体重以及病程有关。病情较重、关节腔大量渗液及显著肥胖、年龄在60 a以上者疗效较差。但也有人持相反意见[10,12]。
Hyalgan的治疗效果：在6组接受Hyalgan治疗的OA中，有效率66 %～84 %，平均为73 %。Dongados[3]等对110例膝OA病人进行多中心前瞻性、随机、空白对照随访1 a研究结果，有效率77 %，而对照组仅为30 %。因此，认为Hyalgan不仅能改善临床症状，对膝OA病人有长期作用。Henderson对91例膝OA病人随机、单中心双盲研究结果却认为Hyaluronan治疗无效[14]。
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Synvisc治疗效果：有人对188例膝OA行随机双盲多中心研究发现，近期(3 mo)有效率71 %，而对照组仅29 %，6 mo有效率53 %，对照组22 %。更重要的是，6 mo后，注射Synvisc组仅有12 %病人主诉改善不明显，而对照组则高达61 %主诉治疗效果差。不良反应为注射部位短暂不适，认为Synvise是一种治疗轻、中度膝OA的高效、安全药物[16]。
国产玻璃酸制剂(施沛特注射液)疗效：经4家医院220例临床研究，对膝OA有效率为74.1 %。与国外Artz进行对照比较，结果相似。我院对46例膝OA开放性研究结果，有效率93.8 %，随访1 a，复发率为14 %。
因此，我们认为对至今尚缺乏慢作用药而又对非甾类抗炎药不耐受的OA病人，玻璃酸不失为一种良好的治疗手段。据国内外文献报道玻璃酸还可用于治疗肩痛综合征。有效率为61.4 %～72.4 %[10,17]，平均68 %。
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2.2 在RA治疗的应用[18,19] 玻璃酸治疗RA的报道不如OA多，主要用于膝、腕、肘及踝等关节的治疗。上好昭考等报道治疗Ⅱ期以上女性RA病人59例，每周注射1次，连续5次，6 wk后评定效果，有效率达91.6 %，其中显效33.9 %。我院治疗RA 28例，有效率达89 %,以上的临床研究均为公开的，非严格双盲的实验。
不良反应 玻璃酸制剂是一种无菌、无毒、无抗原性、无趋化作用，不引起异物反应及不与血液细胞和蛋白相互作用，安全性良好的药物[2]。在468例及118例膝OA关节腔注射中，仅有0.5 %～1 %有注射部位短暂不适，均未见心、肝、肾及血、尿常规异常[10,16]。并且局部反应于数日内可自行消退。综上所述，不论对于OA或RA等慢性炎症性关节病，玻璃酸通过对关节组织的保护、润滑、镇痛、稳定等改善内环境的作用，可视为慢作用对症治疗药，而非改善病情药。特别是对RA，玻璃酸治疗并不意味可以中止缓解病情药(SAARDs)治疗。然而，由于缓解疼痛，改善功能，打破了疾病的恶性循环，无疑是一种不可少的治疗手段。
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[收稿日期]1998-01-23 [接受日期]1999-03-11, 百拇医药