氟喹诺酮类药物
作者：刘惠清
单位：武汉市第二医院 武汉430014
关键词：
中国医院药学杂志990332 1 喹诺酮类药物概述
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡啶酮酸类，属化学合成抗菌药。由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构，故由此而命名。本类药物按其发明先后、结构及抗菌谱的不同，分为一、二、三代。自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显减少，因此用于尿路和肠道感染。1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。临床用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染，取得良好疗效，不良反应轻微。目前临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin双氟哌酸)等。其主要特点是长效，如以上三个药物其消除半衰期分别达8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌谱进一步扩大，增强了对G+球菌和厌氧菌以及衣原体支原体的抗菌作用，以及吸收更好，组织浓度更高，不良反应更少等优点。
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喹诺酮类药物的作用机制为抑制细菌的DNA旋转酶(desoxyribonucleic acid gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能，阻碍DNA的正常复制、转录、转运与重组，从而产生快速杀菌作用。
氟喹诺酮类药物具有以下特点：① 抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对G-杆菌的抗菌活性高，包括对许多耐药菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；② 耐药发生率低，无质粒介导的耐药性发生；③ 体内分布广，组织浓度高，可达有效抑菌或杀菌浓度；④ 大多数系口服制剂，亦有注射剂，半衰期较长，用药次数少，使用方便；⑤ 为全化学合成药，价格比疗效相当的抗生素低廉，性能稳定，不良反应较少。因而本类药成为化学合成抗感染药物中发展最为迅速，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要化疗药物[1～5]。
在氟喹诺酮类较广泛使用的品种中，对绿脓杆菌作用较强的为环丙氟哌酸，MIC90为1 mg.L-1，其次为氟嗪酸MIC90为2 mg.L-1。氟哌酸抗绿脓杆菌MIC90虽为2 mg.L-1，但其吸收差，血药浓度低，不能有效控制感染，故环丙氟派酸为目前应用较好品种。氟嗪酸对一般阴性杆菌的作用与环丙氟哌酸相仿或稍弱。90年代后开发的新品种多氟哌酸类某些品种，不仅抗G-杆菌活性与环丙氟哌酸相似，而且抗G+球菌作用加强，对MRSA有效，对衣原体、支原体、厌氧菌亦有一定作用，明显优于环丙沙星。另据国外报导，此类药已突破抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面亦有新进展，取得了令人注目的成就。预计本世纪末到下世纪初，本类药物会有更多有希望的新品种问世[6]。
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2 不良反应[7]
随着氟喹诺酮类药物的广泛应用，细菌耐药和不良反应也相继发生。新上市氟喹诺酮类如替马沙星(Temafloxacin)1992年在英国上市仅15周后，因发现有过敏、溢血、肾衰等不良反应而停用。故亦不是脂溶性越高，半衰期越长就越好，还应从药动学及临床利弊综合考虑。本类药物主要不良反应为：
2.1 中枢神经系统 因能较好透过血脑屏障，进入脑组织而引起，发生率1%～5%，轻者失眠、头晕、头痛，重者可诱发惊厥。故精神病及癫痫患者禁用。
2.2 关节病变 动物实验中，所有喹诺酮类都可以引起未成年动物关节组织中软骨损伤，狗最为敏感，在人类尚未发现，但为确保用药安全，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，十八岁以下青少年慎用为宜。
2.3 皮肤及光毒性 我国皮疹报道较多，发生率0%～2%，均属可逆性。光毒性国外报道多，发生率可达28%，与药物剂量有关，可通过穿衣防晒预防。
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2.4 消化道反应 恶心、呕吐、胃部不适、腹泻、腹痛等，发生率3%～5%。
2.5 肝肾毒性 有0.9%～4.3%患者可出现肝肾功能异常，故肝肾功能不良患者慎用。
2.6 血液系统毒性 可有血细胞及血小板减少，溶血性贫血，也有再障报道。
除以上不良反应外，还应注意配伍用药，如与抗酸药合用可减少喹诺酮类药的吸收；与非甾体抗炎药合用可增加神经系统毒性；与咖啡及茶碱合用可减少后者代谢及消除而出现茶碱毒性反应等。
参考文献
1 戴自英主编.实用抗菌药物学.第一版.上海：科学技术出版社，1992，268～276
2 陈新谦，金有豫主编.新编药物学.第十三版.北京：人民卫生出版社，1994，101～103
, 百拇医药
3 张致平.中国抗生素杂志，1992，17(2)：87
4 陈华庭，张 玉，陈 伟等.武汉地区1995年度喹诺酮类药物评估.中国药房，1997，8(3)：116
5 范 勇，杨国勤.南京地区1996年度喹诺酮类药物用药分析.中国药房，1997，8(6)：268
6 李家泰主编.临床药理学.第一版.北京：人民卫生出版社，1991，511～518
7 孙曼琴.喹诺酮类抗菌药的安全性评价.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.中华医学会临床药物评价专家委员会.北京，1996，67
(1998年6月10日收稿), http://www.100md.com
单位：武汉市第二医院 武汉430014
关键词：
中国医院药学杂志990332 1 喹诺酮类药物概述
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡啶酮酸类，属化学合成抗菌药。由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构，故由此而命名。本类药物按其发明先后、结构及抗菌谱的不同，分为一、二、三代。自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显减少，因此用于尿路和肠道感染。1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。临床用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染，取得良好疗效，不良反应轻微。目前临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin双氟哌酸)等。其主要特点是长效，如以上三个药物其消除半衰期分别达8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌谱进一步扩大，增强了对G+球菌和厌氧菌以及衣原体支原体的抗菌作用，以及吸收更好，组织浓度更高，不良反应更少等优点。
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喹诺酮类药物的作用机制为抑制细菌的DNA旋转酶(desoxyribonucleic acid gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能，阻碍DNA的正常复制、转录、转运与重组，从而产生快速杀菌作用。
氟喹诺酮类药物具有以下特点：① 抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对G-杆菌的抗菌活性高，包括对许多耐药菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；② 耐药发生率低，无质粒介导的耐药性发生；③ 体内分布广，组织浓度高，可达有效抑菌或杀菌浓度；④ 大多数系口服制剂，亦有注射剂，半衰期较长，用药次数少，使用方便；⑤ 为全化学合成药，价格比疗效相当的抗生素低廉，性能稳定，不良反应较少。因而本类药成为化学合成抗感染药物中发展最为迅速，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要化疗药物[1～5]。
在氟喹诺酮类较广泛使用的品种中，对绿脓杆菌作用较强的为环丙氟哌酸，MIC90为1 mg.L-1，其次为氟嗪酸MIC90为2 mg.L-1。氟哌酸抗绿脓杆菌MIC90虽为2 mg.L-1，但其吸收差，血药浓度低，不能有效控制感染，故环丙氟派酸为目前应用较好品种。氟嗪酸对一般阴性杆菌的作用与环丙氟哌酸相仿或稍弱。90年代后开发的新品种多氟哌酸类某些品种，不仅抗G-杆菌活性与环丙氟哌酸相似，而且抗G+球菌作用加强，对MRSA有效，对衣原体、支原体、厌氧菌亦有一定作用，明显优于环丙沙星。另据国外报导，此类药已突破抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面亦有新进展，取得了令人注目的成就。预计本世纪末到下世纪初，本类药物会有更多有希望的新品种问世[6]。
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2 不良反应[7]
随着氟喹诺酮类药物的广泛应用，细菌耐药和不良反应也相继发生。新上市氟喹诺酮类如替马沙星(Temafloxacin)1992年在英国上市仅15周后，因发现有过敏、溢血、肾衰等不良反应而停用。故亦不是脂溶性越高，半衰期越长就越好，还应从药动学及临床利弊综合考虑。本类药物主要不良反应为：
2.1 中枢神经系统 因能较好透过血脑屏障，进入脑组织而引起，发生率1%～5%，轻者失眠、头晕、头痛，重者可诱发惊厥。故精神病及癫痫患者禁用。
2.2 关节病变 动物实验中，所有喹诺酮类都可以引起未成年动物关节组织中软骨损伤，狗最为敏感，在人类尚未发现，但为确保用药安全，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，十八岁以下青少年慎用为宜。
2.3 皮肤及光毒性 我国皮疹报道较多，发生率0%～2%，均属可逆性。光毒性国外报道多，发生率可达28%，与药物剂量有关，可通过穿衣防晒预防。
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2.4 消化道反应 恶心、呕吐、胃部不适、腹泻、腹痛等，发生率3%～5%。
2.5 肝肾毒性 有0.9%～4.3%患者可出现肝肾功能异常，故肝肾功能不良患者慎用。
2.6 血液系统毒性 可有血细胞及血小板减少，溶血性贫血，也有再障报道。
除以上不良反应外，还应注意配伍用药，如与抗酸药合用可减少喹诺酮类药的吸收；与非甾体抗炎药合用可增加神经系统毒性；与咖啡及茶碱合用可减少后者代谢及消除而出现茶碱毒性反应等。
参考文献
1 戴自英主编.实用抗菌药物学.第一版.上海：科学技术出版社，1992，268～276
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3 张致平.中国抗生素杂志，1992，17(2)：87
4 陈华庭，张 玉，陈 伟等.武汉地区1995年度喹诺酮类药物评估.中国药房，1997，8(3)：116
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7 孙曼琴.喹诺酮类抗菌药的安全性评价.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.中华医学会临床药物评价专家委员会.北京，1996，67
(1998年6月10日收稿), http://www.100md.com