超声观察环孢素A对兔心脏的影响
作者：李振彩 高云华
单位：李振彩(研究生)、高云华(导师) 400037 重庆， 第三军医大学新桥医院超声科
关键词：超声心动描记术；多普勒；彩色；心脏；兔；环孢素A
中华超声影像学杂志990113 【摘要】 目的 探讨环孢素A(CsA)对心脏形态学及血流动力学的影响。 方法 应用彩色多普勒超声观察了不同剂量的CsA对兔心脏的影响。 整个实验过程共21天, 选用体重(1.75～1.80 kg)相当的雄性新西兰大白兔18只， 将其随机分为三组， 各组用药情况如下： 1. A组， 静脉注射CsA 5 mg.kg-1.d-1； 2. B组， 静脉注射CsA 15 mg.kg-1.d-1； 3. C组， 每次注射同等剂量的生理盐水。 结果 心脏各腔室内径无明显变化； 室间隔及左室后壁明显增厚； 心肌重量明显增加； A组各瓣口流速未见改变， B组各瓣口流速减低； 两个用药组从第12天起心包腔内开始出现积液回声， 并一直持续到实验末； 动脉收缩压和舒张压均减低； 左室收缩压减低而舒张压升高。 结论 CsA和心功能衰竭可能是心脏移植术后心包积液的主要原因。
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The effects of cyclosporine A on the heart of rabbit assessed by ultrasound
LI Zhencai, GAO Yunhua.
Department of Ultrasound Diagnosis, Xinqiao Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400037
【Abstract】 Objective To discuss the effects of different doses Cyclosporine A(CsA) on the morphology and hemodynamics of the New Zealand white rabbit`s heart assessed by duplex ultrasound. Methods Eighteen male New Zealand white rabbits, weighing 1.75～1.80 kg, were divided into three groups randomly. CsA was administered intravenously for 21 days at following doses: group A, 5 mg.kg-1.d‘-1; group B, 15 mg.kg‘-1.d-1; group C, saline control. Results The dimension of each chamber did not changed during the procedure; the intraventricular septum(IVS)、 left ventricular posterior wall thickness(LVPW) and left ventricular mass increased significantly; pericardial effusion(PE)began to appear in all animals in testing groups ; the velocity of each valve did not change in group A and decreased in group B; the diastolic and systolic arterial blood perssure decreased in group A and group B compared to group C; the systolic pressure of left ventricular also decreased but the diastolic pressure increased significantly. Conclusions CsA and heart failure are main reasons for pericardial effusion after heart transplantation
, 百拇医药
【Key words】Echocardiography,Doppler,color Hearts Rabbit Cyclosporine A
环孢素A(CsA)作为一种免疫抑制剂其临床价值已得到公认，但实验与临床观察却发现CsA能引起肾功能不良、高血压和心脏病变。本研究旨在应用彩色多普勒超声观察CsA对兔心脏的影响， 为心脏移植后并发症的超声诊断提供实验依据。
资料和方法
选用体重(1.75～1.80 kg)相当的雄性新西兰大白兔18只，将其随机分为三组， 每组6只。 1. A组，静脉注射CsA 5 mg.kg-1.d-1；2. B组，静脉注射CsA 15 mg.kg-1.d-1， 注 射前用生理盐水将CsA稀释为1 ml；3. C组，每次注射同等剂量的生理盐水。在实验前将心脏体表处的毛发剪去，每次检查前用3%戊巴比妥钠麻醉动物，剂量为30 mg/kg，静脉注射；待心率、呼吸稳定后进行超声检查，整个实验过程共21天。 检查时相为：用药前和用药后第3、6、9、12、 15、 18和21天。每次测量均同步记录心电图，在同一时相点进行测量。在实验最后用3%戊巴比妥钠麻醉动物，固定四肢暴露并分离颈动脉，插入直径约1.0 mm的硬塑导管，导管内肝素抗凝。 用二导生理仪(LMS-2BG型，成都仪器厂生产)记录动脉和左室压力曲线，记录完上述曲线后退出导管， 然后迅速开胸，取出心脏剥离左室并称重量。
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仪器：采用美国ATL HDI 型超9(Ultramark 9)彩色多普勒双功超声仪，探头频率5.0～10.0 MHz。
检查方法：将兔子置于左侧卧位，首先取左室长轴切面观察心脏大体结构， 在此切面测量以下指标： 左室内径(LAd)、 左房内径(LAd)、 室间隔(IVS)及左室后壁厚度(LVPW)； 然后转动探头至大动脉短轴切面并测量肺动脉瓣口流速(PAv)； 最后将探头置于心尖取四腔切面并测量右房内径(RAd)、 右室内径(RVd)和二、三尖瓣血流速度(MVv, TVv); 在心尖五腔切面测 量主动脉瓣口流速(AOv)。测量二、 三尖瓣口血流速度时将取样容积置于舒张期瓣尖位置， 大动脉瓣口取样时置于瓣上，并调整探头使取样线尽量平行于血流方向。 实验结束处死动物并迅速留取心脏标本作光镜和电镜检查。 所得数据用均数±标准差(
±s)表示， 用统计软件在计算机上进行配对t检验， 以P<0.05认为有统计学意义。
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结 果
一、 两个用药组第21天的LAd、LVd、RAd和RVd无明显变化(P>0.05)，IVS和LVPW明显增厚(P<0.01)，见图1，2及表1。
图1 正常心脏的左室长轴观
图2 用药21天后的左室长轴观， 图中可见IVS和LVPW明显增厚， 并可见少量心包积液(箭头所示)
表1 各组用药后的测值(±s) 检测指标
C组
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A组
B组
LVd(cm)
0.91±0.03
0.93±0.03
0.90±0.01
LAd(cm)
0.73±0.03
0.70±0.01
0.72±0.02
RAd(cm)
0.66±0.03
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0.65±0.02
0.67±0.01
RVd(cm)
0.66±0.04
0.63±0.02
0.65±0.02
IVS(cm)
0.28±0.02
0.38±0.01*
0.40±0.02*
LVPW(cm)
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0.28±0.01
0.38±0.02*
0.39±0.01*
LVM(g)
3.42±0.03
3.97±0.04*
3.90±0.05*
MVv(m/s)
0.95±0.02
0.90±0.02
0.74±0.03#
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TVv(m/s)
0.82±0.03
0.80±0.04
0.74±0.04#
AOv(m/s)
0.95±0.03
0.90±0.03
0.70±0.05#
PAv(m/s)
0.85±0.03
0.84±0.03
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0.68±0.05#
动脉收缩压(mmHg)
140±6
120±5*
121±4*
动脉舒张压(mmHg)
115±4
96±3*
95±3*
左室收缩压(mmHg)
145±5
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125±5*
123±4*
左室舒张压(mmHg)
-4±1
5±2*
5±3*
注：*表示与对照组相比P<0.01； #表示与对照组相比P<0.05
二、 两个用药组12天后心包腔内开始出现积液回声，主要位于左室后壁、心尖及左室侧壁心包内，范围约1.2～2.9 mm(图3)，并一直持续到实验末，两组间无差异。
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图3 心脏左室长轴观， 可见左室后壁处心包内明显积液(B组用药21天)
三、 与对照组相比A组各瓣口流速未见明显异常，B组各瓣口流速减低(P<0.05)。
四、 动脉收缩压和舒张压明显减低； 左室收缩压减低而舒张压明显升高。
五、 心肌重量(LVM)明显增加； 以上测量数值见表1。
六、 两个用药组光镜下均可见心肌纤维和间质水肿，部分肌丝增粗肥大。电镜下可见间质胶原纤维增生， 肌浆网扩张， 胞核出现固缩现象，以上病理改变B组较A组明显。
讨 论
CsA应用于临床以来其毒副作用受到重视，它主要引起移植肾功能不良、高血压和心脏病变[1]。 CsA对肾脏影响的研究已有大量报道，他们认为CsA具有血管收缩活性，导致肾血流量下降从而引起肾功能改变，但其对心脏影响的研究报道极少。临床观察发现心包积液是心脏移植术后的常见并发症[2]，并认为心脏移植后使用CsA的患者心包积液的发生率明显增加。 Hastillo A[3]等观察了51例心脏移植患者，根据用药方案将其分为三组：①硫唑嘌呤-强的松-兔抗胸腺细胞球蛋白组； ②强的松-CsA组； ③硫唑嘌呤-CsA组。 发现后两组心包积液发生率明显升高, 因此作者认为除手术、 排异和高血压等因素外， CsA是导致心包积液发生的重要原因之一。 本实验支持以上观点， 因为在排除了手术、 排异和高血压等因素的情况下给兔子注射CsA，12天后心包腔内就可见积液回声，因此本研究认为CsA和心功能衰竭可能是心包积液的原因。
, 百拇医药
使用CsA后心肌肥厚的原因目前仍不清楚， Farge D[4]等观察了两组心脏移植患者(高血压组和血压正常组)，发现心脏移植后早期两组均出现心肌肥厚， 在除外移植心脏排异的情况下， 心肌活检病理结果发现使用CsA的患者心肌也出现水肿改变。 因此作者认为心脏移植后早期肥厚不是高血压引起的而是由于心肌水肿引起的[5]， 而心肌水肿与CsA有关。 本研究结果与以上结论基本一致， 本实验中从第6天起超声即可观察到室壁的肥厚， 进一步表明CsA对心肌的毒性作用可引起心肌肥厚。
多数的临床观察发现使用CsA患者动脉压升高，但本研究在用药第21天没有观察到血压的升高, 相反动脉收缩压和舒张压均减低、左室收缩压减低而舒张压明显升高，这可能由于心肌损害导致的心脏收缩和舒张功能不全引起，心脏收缩和舒张功能不全也导致了瓣口流速的减低。因此本研究认为CsA的心脏毒性直接导致了心肌水肿和损害，从而出现超声可见的心包积液和室壁肥厚， 心肌的损害使心室收缩和舒张功能受损， 进而引起动脉压的减低和心室舒张压的升高， 心功能的受损导致瓣口流速减低。
, 百拇医药
参 考 文 献
[1] Thompson ME, Shapiro AP. The contrasting effects of cyclosporine A and azathioprine on arterial blood pressure and renal function following cardiac transplantation. Int J Cardiol, 1986,11∶219-229.
[2] 高云华，杨浩.超声心动图在移植心脏中的应用.中国超声医学杂志，1996，12∶51-52.
[3] Hastillo A. Cyclosprine-induced pericarial effusion after cardiac transplantation. Am J Cardiol, 1987,59∶1220-1222.
, 百拇医药
[4] Farge D, Julien J. Effect of systolic hypertension on renal function and left ventricular hypertrophy in heart transplant recipients. JACC, 1990, 15∶1095-1101.
[5] Billingham ME, Baumgarter WA. Distant heart procurement for human transplantation; ultrastructure studies. Circulation, 1980,62(Suppl)∶111-119.
(收稿 1998-01-05), 百拇医药
单位：李振彩(研究生)、高云华(导师) 400037 重庆， 第三军医大学新桥医院超声科
关键词：超声心动描记术；多普勒；彩色；心脏；兔；环孢素A
中华超声影像学杂志990113 【摘要】 目的 探讨环孢素A(CsA)对心脏形态学及血流动力学的影响。 方法 应用彩色多普勒超声观察了不同剂量的CsA对兔心脏的影响。 整个实验过程共21天, 选用体重(1.75～1.80 kg)相当的雄性新西兰大白兔18只， 将其随机分为三组， 各组用药情况如下： 1. A组， 静脉注射CsA 5 mg.kg-1.d-1； 2. B组， 静脉注射CsA 15 mg.kg-1.d-1； 3. C组， 每次注射同等剂量的生理盐水。 结果 心脏各腔室内径无明显变化； 室间隔及左室后壁明显增厚； 心肌重量明显增加； A组各瓣口流速未见改变， B组各瓣口流速减低； 两个用药组从第12天起心包腔内开始出现积液回声， 并一直持续到实验末； 动脉收缩压和舒张压均减低； 左室收缩压减低而舒张压升高。 结论 CsA和心功能衰竭可能是心脏移植术后心包积液的主要原因。
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The effects of cyclosporine A on the heart of rabbit assessed by ultrasound
LI Zhencai, GAO Yunhua.
Department of Ultrasound Diagnosis, Xinqiao Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400037
【Abstract】 Objective To discuss the effects of different doses Cyclosporine A(CsA) on the morphology and hemodynamics of the New Zealand white rabbit`s heart assessed by duplex ultrasound. Methods Eighteen male New Zealand white rabbits, weighing 1.75～1.80 kg, were divided into three groups randomly. CsA was administered intravenously for 21 days at following doses: group A, 5 mg.kg-1.d‘-1; group B, 15 mg.kg‘-1.d-1; group C, saline control. Results The dimension of each chamber did not changed during the procedure; the intraventricular septum(IVS)、 left ventricular posterior wall thickness(LVPW) and left ventricular mass increased significantly; pericardial effusion(PE)began to appear in all animals in testing groups ; the velocity of each valve did not change in group A and decreased in group B; the diastolic and systolic arterial blood perssure decreased in group A and group B compared to group C; the systolic pressure of left ventricular also decreased but the diastolic pressure increased significantly. Conclusions CsA and heart failure are main reasons for pericardial effusion after heart transplantation
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【Key words】Echocardiography,Doppler,color Hearts Rabbit Cyclosporine A
环孢素A(CsA)作为一种免疫抑制剂其临床价值已得到公认，但实验与临床观察却发现CsA能引起肾功能不良、高血压和心脏病变。本研究旨在应用彩色多普勒超声观察CsA对兔心脏的影响， 为心脏移植后并发症的超声诊断提供实验依据。
资料和方法
选用体重(1.75～1.80 kg)相当的雄性新西兰大白兔18只，将其随机分为三组， 每组6只。 1. A组，静脉注射CsA 5 mg.kg-1.d-1；2. B组，静脉注射CsA 15 mg.kg-1.d-1， 注 射前用生理盐水将CsA稀释为1 ml；3. C组，每次注射同等剂量的生理盐水。在实验前将心脏体表处的毛发剪去，每次检查前用3%戊巴比妥钠麻醉动物，剂量为30 mg/kg，静脉注射；待心率、呼吸稳定后进行超声检查，整个实验过程共21天。 检查时相为：用药前和用药后第3、6、9、12、 15、 18和21天。每次测量均同步记录心电图，在同一时相点进行测量。在实验最后用3%戊巴比妥钠麻醉动物，固定四肢暴露并分离颈动脉，插入直径约1.0 mm的硬塑导管，导管内肝素抗凝。 用二导生理仪(LMS-2BG型，成都仪器厂生产)记录动脉和左室压力曲线，记录完上述曲线后退出导管， 然后迅速开胸，取出心脏剥离左室并称重量。
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仪器：采用美国ATL HDI 型超9(Ultramark 9)彩色多普勒双功超声仪，探头频率5.0～10.0 MHz。
检查方法：将兔子置于左侧卧位，首先取左室长轴切面观察心脏大体结构， 在此切面测量以下指标： 左室内径(LAd)、 左房内径(LAd)、 室间隔(IVS)及左室后壁厚度(LVPW)； 然后转动探头至大动脉短轴切面并测量肺动脉瓣口流速(PAv)； 最后将探头置于心尖取四腔切面并测量右房内径(RAd)、 右室内径(RVd)和二、三尖瓣血流速度(MVv, TVv); 在心尖五腔切面测 量主动脉瓣口流速(AOv)。测量二、 三尖瓣口血流速度时将取样容积置于舒张期瓣尖位置， 大动脉瓣口取样时置于瓣上，并调整探头使取样线尽量平行于血流方向。 实验结束处死动物并迅速留取心脏标本作光镜和电镜检查。 所得数据用均数±标准差(
±s)表示， 用统计软件在计算机上进行配对t检验， 以P<0.05认为有统计学意义。, 百拇医药
结 果
一、 两个用药组第21天的LAd、LVd、RAd和RVd无明显变化(P>0.05)，IVS和LVPW明显增厚(P<0.01)，见图1，2及表1。
图1 正常心脏的左室长轴观
图2 用药21天后的左室长轴观， 图中可见IVS和LVPW明显增厚， 并可见少量心包积液(箭头所示)
表1 各组用药后的测值(
±s) 检测指标C组
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A组
B组
LVd(cm)
0.91±0.03
0.93±0.03
0.90±0.01
LAd(cm)
0.73±0.03
0.70±0.01
0.72±0.02
RAd(cm)
0.66±0.03
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0.65±0.02
0.67±0.01
RVd(cm)
0.66±0.04
0.63±0.02
0.65±0.02
IVS(cm)
0.28±0.02
0.38±0.01*
0.40±0.02*
LVPW(cm)
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0.39±0.01*
LVM(g)
3.42±0.03
3.97±0.04*
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MVv(m/s)
0.95±0.02
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TVv(m/s)
0.82±0.03
0.80±0.04
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AOv(m/s)
0.95±0.03
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PAv(m/s)
0.85±0.03
0.84±0.03
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动脉收缩压(mmHg)
140±6
120±5*
121±4*
动脉舒张压(mmHg)
115±4
96±3*
95±3*
左室收缩压(mmHg)
145±5
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125±5*
123±4*
左室舒张压(mmHg)
-4±1
5±2*
5±3*
注：*表示与对照组相比P<0.01； #表示与对照组相比P<0.05
二、 两个用药组12天后心包腔内开始出现积液回声，主要位于左室后壁、心尖及左室侧壁心包内，范围约1.2～2.9 mm(图3)，并一直持续到实验末，两组间无差异。
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图3 心脏左室长轴观， 可见左室后壁处心包内明显积液(B组用药21天)
三、 与对照组相比A组各瓣口流速未见明显异常，B组各瓣口流速减低(P<0.05)。
四、 动脉收缩压和舒张压明显减低； 左室收缩压减低而舒张压明显升高。
五、 心肌重量(LVM)明显增加； 以上测量数值见表1。
六、 两个用药组光镜下均可见心肌纤维和间质水肿，部分肌丝增粗肥大。电镜下可见间质胶原纤维增生， 肌浆网扩张， 胞核出现固缩现象，以上病理改变B组较A组明显。
讨 论
CsA应用于临床以来其毒副作用受到重视，它主要引起移植肾功能不良、高血压和心脏病变[1]。 CsA对肾脏影响的研究已有大量报道，他们认为CsA具有血管收缩活性，导致肾血流量下降从而引起肾功能改变，但其对心脏影响的研究报道极少。临床观察发现心包积液是心脏移植术后的常见并发症[2]，并认为心脏移植后使用CsA的患者心包积液的发生率明显增加。 Hastillo A[3]等观察了51例心脏移植患者，根据用药方案将其分为三组：①硫唑嘌呤-强的松-兔抗胸腺细胞球蛋白组； ②强的松-CsA组； ③硫唑嘌呤-CsA组。 发现后两组心包积液发生率明显升高, 因此作者认为除手术、 排异和高血压等因素外， CsA是导致心包积液发生的重要原因之一。 本实验支持以上观点， 因为在排除了手术、 排异和高血压等因素的情况下给兔子注射CsA，12天后心包腔内就可见积液回声，因此本研究认为CsA和心功能衰竭可能是心包积液的原因。
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使用CsA后心肌肥厚的原因目前仍不清楚， Farge D[4]等观察了两组心脏移植患者(高血压组和血压正常组)，发现心脏移植后早期两组均出现心肌肥厚， 在除外移植心脏排异的情况下， 心肌活检病理结果发现使用CsA的患者心肌也出现水肿改变。 因此作者认为心脏移植后早期肥厚不是高血压引起的而是由于心肌水肿引起的[5]， 而心肌水肿与CsA有关。 本研究结果与以上结论基本一致， 本实验中从第6天起超声即可观察到室壁的肥厚， 进一步表明CsA对心肌的毒性作用可引起心肌肥厚。
多数的临床观察发现使用CsA患者动脉压升高，但本研究在用药第21天没有观察到血压的升高, 相反动脉收缩压和舒张压均减低、左室收缩压减低而舒张压明显升高，这可能由于心肌损害导致的心脏收缩和舒张功能不全引起，心脏收缩和舒张功能不全也导致了瓣口流速的减低。因此本研究认为CsA的心脏毒性直接导致了心肌水肿和损害，从而出现超声可见的心包积液和室壁肥厚， 心肌的损害使心室收缩和舒张功能受损， 进而引起动脉压的减低和心室舒张压的升高， 心功能的受损导致瓣口流速减低。
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[1] Thompson ME, Shapiro AP. The contrasting effects of cyclosporine A and azathioprine on arterial blood pressure and renal function following cardiac transplantation. Int J Cardiol, 1986,11∶219-229.
[2] 高云华，杨浩.超声心动图在移植心脏中的应用.中国超声医学杂志，1996，12∶51-52.
[3] Hastillo A. Cyclosprine-induced pericarial effusion after cardiac transplantation. Am J Cardiol, 1987,59∶1220-1222.
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[5] Billingham ME, Baumgarter WA. Distant heart procurement for human transplantation; ultrastructure studies. Circulation, 1980,62(Suppl)∶111-119.
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