N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺的合成
作者：孟凡德 李明霞
单位：山东医科大学药学院 济南 250012
关键词：抗心律失常药；Changrolin类似物
华西药学杂志990522 提要 以对硝基苯甲酸为原料，经氯化后与对乙氧基苯胺作用，再与甲醛、二乙胺进行Mannich反应，合成了抗心律失常药-N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺。
SYNTHESIS OF N-(4-ETHOXY-3，5-DIETHLAMINO)
BENZOYL-p-NITROBENZAMIDE
Meng Fande Li Mingxia
(College of Pharmacy, Shandong Medical University Jinan 250012)
, 百拇医药
ABSTRACT In this paper,p-nitrobenzoic acid was as raw material and it was chloridized and reacted with p-ethoxy benzamide, they reacted with methyl aldelyde、diethylamine. Anti-arrdythmic agent-[N-(4-ethoxy-3,5′diethlamino) benzoyl-p-nitrobenzamide] have been synthesized and testified by IR the synthesis consists of three steps.
Key Words Anti-arrhythmic Chanyrolin aralogue
N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺是changrolin的类似物，changrolin是一类防治心律失常的药物。临床实验证明[1，2]其在减缓室性早搏、房性早搏及阵发性室性心动过速方面都有一定的疗效，但其也有一些不良作用(使皮肤变色、降低副交感神经活性等)。为减小副作用和提高疗效，近年来国内外对changrolin结构进行了修饰，选用芳香环代替喹啉环，经初步实验证明，此类似物既保持了抗心律失常的活性又降低了changrolin对皮肤着色等副作用。其合成路线如下。
, 百拇医药
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
PE 783型红外光谱仪；X4型显微溶点测定仪(温度未校正)。对硝基苯甲酸、对乙氧基苯胺、甲醛、二乙胺、氯化亚砜等均为分析纯。
1.2 方法
1.2.1 对-硝基苯甲酰氯的合成[3] 取对-硝基苯甲酰酸20 g于圆底烧瓶中，加入甲苯90 ml，DMF 1.0 ml，氯化亚砜40 ml，70℃加热5 h，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得黄色固体15.2 g，收率76%，mp 74～75℃。
1.2.2 N-(4-乙氧基)苯基-对-硝基苯甲酰胺的合成[4，5] 取对-乙氧基苯胺40 ml，甲苯100 ml和吡啶40 ml于圆底烧瓶中，0℃时搅拌下加入对硝基苯甲酰胺10 g，回流4 h，过滤，滤液浓缩，析出固体，过滤得黄色粗产品。经0.1 mol/L HCl酸化，常温下搅拌1 h，再用0.1 mol/L NaOH中和，析出固体，过滤、洗涤、干燥得黄色晶体7.8 g，产率56%，mp 176～178℃。
, http://www.100md.com
1.2.3 N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺的合成[6] 取甲醛10 ml和乙二胺10 ml在冰浴中用0.1 mol/L HCl调pH值至6，冷却后加入盛有5.0 g N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺的乙醇溶液的圆底烧瓶中，搅拌6 h，加入0.1 mol/L NaOH溶液中和，过滤除去杂质，滤液浓缩，析出固体，过滤、洗涤、干燥，得白色固体4.6 g，产率52%，mp 160～162℃。经红外光谱证实，符合该化合物的结构特征。IR(KBr)cm-1：3318(NH)，2973(CH3)，1641(C＝O)，1612(C＝C)，760，884，1800～1700(OH)、2928(CH2)。
参考文献
1 LiL, Qu Z, Wang Z.studies on a near antiarhythmic drug changgrolin. Sci.Sin, 1979,22(10)∶1200
, 百拇医药
2 Stout DW, Matier WL, Barclon G, et al.Synthesis and antiarrhythmic and parasympatholytic properties of substituted phenols l. Heteroarylamine derivatives.J Med Chem,1983,26(6)∶808
3 段长强，孟庆芳，张泰等.现代化学试剂手册.北京：化学工业出版社，1986.553
4 顾可权.重要有机化学反应.上海：上海科技出版社，1984.496
5 D.莱德尼琴，LA米切尔.药物合成的有机化学.上海：上海科技出版社，1984.496
6 黄宪.有机合成反应.北京：化学工业出版社.1975.265, 百拇医药
单位：山东医科大学药学院 济南 250012
关键词：抗心律失常药；Changrolin类似物
华西药学杂志990522 提要 以对硝基苯甲酸为原料，经氯化后与对乙氧基苯胺作用，再与甲醛、二乙胺进行Mannich反应，合成了抗心律失常药-N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺。
SYNTHESIS OF N-(4-ETHOXY-3，5-DIETHLAMINO)
BENZOYL-p-NITROBENZAMIDE
Meng Fande Li Mingxia
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ABSTRACT In this paper,p-nitrobenzoic acid was as raw material and it was chloridized and reacted with p-ethoxy benzamide, they reacted with methyl aldelyde、diethylamine. Anti-arrdythmic agent-[N-(4-ethoxy-3,5′diethlamino) benzoyl-p-nitrobenzamide] have been synthesized and testified by IR the synthesis consists of three steps.
Key Words Anti-arrhythmic Chanyrolin aralogue
N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺是changrolin的类似物，changrolin是一类防治心律失常的药物。临床实验证明[1，2]其在减缓室性早搏、房性早搏及阵发性室性心动过速方面都有一定的疗效，但其也有一些不良作用(使皮肤变色、降低副交感神经活性等)。为减小副作用和提高疗效，近年来国内外对changrolin结构进行了修饰，选用芳香环代替喹啉环，经初步实验证明，此类似物既保持了抗心律失常的活性又降低了changrolin对皮肤着色等副作用。其合成路线如下。
, 百拇医药
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
PE 783型红外光谱仪；X4型显微溶点测定仪(温度未校正)。对硝基苯甲酸、对乙氧基苯胺、甲醛、二乙胺、氯化亚砜等均为分析纯。
1.2 方法
1.2.1 对-硝基苯甲酰氯的合成[3] 取对-硝基苯甲酰酸20 g于圆底烧瓶中，加入甲苯90 ml，DMF 1.0 ml，氯化亚砜40 ml，70℃加热5 h，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得黄色固体15.2 g，收率76%，mp 74～75℃。
1.2.2 N-(4-乙氧基)苯基-对-硝基苯甲酰胺的合成[4，5] 取对-乙氧基苯胺40 ml，甲苯100 ml和吡啶40 ml于圆底烧瓶中，0℃时搅拌下加入对硝基苯甲酰胺10 g，回流4 h，过滤，滤液浓缩，析出固体，过滤得黄色粗产品。经0.1 mol/L HCl酸化，常温下搅拌1 h，再用0.1 mol/L NaOH中和，析出固体，过滤、洗涤、干燥得黄色晶体7.8 g，产率56%，mp 176～178℃。
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1.2.3 N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺的合成[6] 取甲醛10 ml和乙二胺10 ml在冰浴中用0.1 mol/L HCl调pH值至6，冷却后加入盛有5.0 g N-(4-乙氧基-3，5-二乙氨基)苯基-对硝基苯甲酰胺的乙醇溶液的圆底烧瓶中，搅拌6 h，加入0.1 mol/L NaOH溶液中和，过滤除去杂质，滤液浓缩，析出固体，过滤、洗涤、干燥，得白色固体4.6 g，产率52%，mp 160～162℃。经红外光谱证实，符合该化合物的结构特征。IR(KBr)cm-1：3318(NH)，2973(CH3)，1641(C＝O)，1612(C＝C)，760，884，1800～1700(OH)、2928(CH2)。
参考文献
1 LiL, Qu Z, Wang Z.studies on a near antiarhythmic drug changgrolin. Sci.Sin, 1979,22(10)∶1200
, 百拇医药
2 Stout DW, Matier WL, Barclon G, et al.Synthesis and antiarrhythmic and parasympatholytic properties of substituted phenols l. Heteroarylamine derivatives.J Med Chem,1983,26(6)∶808
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4 顾可权.重要有机化学反应.上海：上海科技出版社，1984.496
5 D.莱德尼琴，LA米切尔.药物合成的有机化学.上海：上海科技出版社，1984.496
6 黄宪.有机合成反应.北京：化学工业出版社.1975.265, 百拇医药