杂合性缺失在胃癌中的研究进展
作者：郭美姿 李孝生
单位：重庆医科大学附属第二医院消化科 400010
关键词：
重庆医学000572
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制非常复杂，涉及癌基因的激活及抑癌基因的失活。抑癌基因是野生型的等位基因，当两条等位基因均缺失时，称之为纯合性缺失(homozygous deletion)，当缺失其中一条时，称之为杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)。LOH多发生在一些特殊位点，在这些位点上或其毗邻区存在着抑癌基因的缺失。近年来的大量研究表明，LOH在胃癌的发生发展中起着十分重要的作用。
1 LOH位点及其致癌机制
1.1 P53位点 抑癌基因P53定位于染色体17P13，基因全长16～20Kb，含11个外显子，10个内含子，编码分子量为53KD的P53蛋白。野生型P53基因可因突变、缺失、重排等丧失功能或产生突变型P53基因。突变型P53基因丧失其正常功能，部分突变型P53基因获得促增殖，转化致癌潜能，并能抑制细胞凋亡。Kim等[1]研究发现胃癌中染色体17P上的P53位点LOH发生率超过50%，早期胃癌LOH率为20%，进展期为40%～60%。王东旭等[2]应用PCR-RFLP等技术检测了51例胃癌手术标本中17P13.3LOH及P53蛋白异常表达，结果发现LOH率为51.6%，P53蛋白异常表达率为37.3%，这说明P53位点LOH参与了胃癌的发生和发展。
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1.2 Rb位点 Rb基因是人类发现并克隆成功的第一个抑癌基因，定位于染色体13q。基因全长约200Kb，含27个外显子，26个内含子，编码的蛋白质产物为P110蛋白。Rb基因通过其产物P110的去磷酸化状态而发挥细胞生长分化调控作用。在细胞周期的G1期，P110为去磷酸化状态，并同核配体结合。在G2、S、M期均为磷酸化状态。去磷酸化的Rb蛋白无抑制活性。当机体发生肿瘤时，Rb基因的主要变化形式有缺失、突变、表达失活等，从而引起其功能性失活。Sano等[3]报道胃癌中Rb位点LOH的发生率为5%；Tahara[4]亦报道胃癌中Rb位点LOH发生率小于10%；新近Cho等[5]却报道胃癌中Rb位点LOH率为30%。Rb位点LOH率之所以增多，主要是检测方法的改进。以上可看出，LOH在Rb基因缺失中具有重要作用，可能参与了胃癌的发生。
1.3 APC/MCC、DCC位点 在染色体5q21区域毗邻存在两个抑癌基因，即腺瘤性息肉病基因(APC)，结直肠突变基因(MCC)。APC基因编码产生分子量为311.8KD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞之间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长。MCC基因编码产生98KD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。在染色体18q21.3区域存在结直肠癌缺失基因(DCC)。DCC基因编码产物为分子量等于190KD的磷酸化蛋白。当DCC基因缺失或突变之后，DCC蛋白生成障碍，细胞的生长和分化紊乱，朝着恶性化方向演变。Uchino等[6]检测了28个弥漫型胃癌的28个胃癌标本，发现DCC位点LOH率为61%。Cho等[5]报道胃癌组织中APC、DCC的LOH率分别为30%、27%。王东旭等[7]对45例胃癌标本DCC、APC/MCC基因LOH进行检测，结果表明DCC基因LOH率为33.3%(15/45)、APC/MCC为30%(9/30)。APC/MCC基因LOH既可见于进展期胃癌又可见于早期胃癌，说明APC/MCCLOH对胃癌的早期发生及发展起一定作用。DCC基因LOH在胃癌为晚期改变，可能与胃癌的预后相关。
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1.4 tpr位点 曾有人[8、9]报道tpr位点与met基因、raf基因等致癌基因的激活相关，但Cunningham等[10]用约含500个tpr特异性序列的碱基对的tpr探针，观察了44例原发性胃癌标本。tpr杂合子(信息个体)7例，发现LOH3例(占43%)，均为5.3Kb的等位缺失。说明染色体1q25上tpr位点或其毗邻区域为胃癌发生的重要因素。因此，必须对1号染色体两侧tpr位点的标志物作用的评价进一步研究，揭示该位点发生改变的情况。另外，对tpr等位基因进行测序有助于推断胃癌发生的其它一些基因改变。
1.5 IRF-1位点 一系列研究显示分化的胃腺癌中在5号染色体长臂(5q)上存在LOH，而干扰素调节因子-1(interferon regulatory factor-1,IRF-1)位点存在于染色体5q31.1。该位点是出现LOH的最短片段之一。IRF-1是转录激活因子，对小鼠具肿瘤抑制活性，是唯一同时具抗病毒和抗肿瘤作用的转录因子。Nozawa等[11]检测了9例分化的胃腺癌的IRF-1基因序列，均显示IRF-1位点的LOH。其中1例证实有等位基因突变。IRF-1突变后明显降低转录活性。野生型IRF-1过度表达导致细胞周期停止，而突变型IRF-1的该种活性降低，提示LOH使IRF-1功能失活是人类胃癌发生的重要因素。
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1.6 FHIT位点 抑癌基因FHIT(fragile histidine triad)全长500Kb，其cDNA约长1.1Kb，含10个外显子，定位于染色体3P14.2区域，包含了脆性位点FRA3B。该脆性位点易发生染色体断裂、部分丢失等。在胃癌及其它肿瘤中，3号染色体短臂出现LOH。Baffa等[16]为研究FHIT基因的改变在胃癌发展中的作用，用Southern Blot分析检测了8个胃癌细胞系和32例原发性胃癌标本，并通过逆转录分析了FHIT的完整性。8个细胞系中，有4个显示FHIT基因的缺失或重排，同时缺乏野生型转录的Fhit蛋白。32例中17例(占53%)有Fhit基因重排和/或逆转录PCR产物畸变。30例中有20例(占60%)无Fhit蛋白表达。60例标本中，等位基因缺失位于FHIT基因内的D3S4260、D3S1300、D3S4103、D3S1234，位于3P14.2区着丝点处的D3S1312以及末端3P14.3区的D3S1313。结果显示，多数胃癌存在FHIT基因失活，导致Fhit蛋白不表达或表达减少。因此，FHIT基因在胃癌的早期起着重要作用。
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1.7 TDG位点 TDG(Tihymine-DNA Glycosylase)基因组全长大于25Kb，含10个外显子，定位于染色体12q22～q24.1。TDG在胸腺中高度表达，而在人体其它组织中低表达。5-甲基胞嘧啶自发水解脱氨引起双链DNA的T：G误配，这对于DNA的一级序列的完整性构成威胁。细胞DNA修复机制不能辨认和修复这种误配的核苷酸，可引起突变子表型出现以及癌变。TDG可以通过切除错配的T而修复T：G误配。Schmutte等[13]研究了TDG基因组位点的该酶的表达来评估其在胃癌中的作用。通过用TDG位点第8内含子的微卫星筛选肿瘤标本的LOH，24例中10例出现LOH(占42%)，并通过单链构象多态性(Single-strand comformational polymorphism)分析显示其余TDG等位基因编码序列，结果显示所有病例均无突变。可能是由于这些胃癌标本中可利用的RNA有限，不能检测到TDG的表达。为此，还须作进一步研究。
1.8 P16位点 P16基因又称多重肿瘤抑制基因I(MTSI)，是新近发现的一个重要抑癌基因，其编码产物P16蛋白能阻断Cyclin-CDK4复合物的结合，维持Rb蛋白的非磷酸化状态，阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞增殖。当P16基因发生改变而表达异常时，将使细胞周期的转换失控，导致细胞非正常增生，肿瘤形成。[14]尽管目前认为P16基因的主要灭活方式为纯合性缺失，但亦有LOH的报道。Gunther等[15]对43例胃癌进行分析，发现11.6%(5/43)的标本出现P16基因的改变，其中7%(3/43)在P16基因内的D9S171、D9S162出现LOH，这表明P16位点LOH亦参与了胃癌的发生。
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1.9 其它 多个染色体位点LOH是人类肿瘤恶性进展中的共同特征。胃癌中第11号染色体LOH提示抑癌基因存在于11P15及11q22～23。Baffa等[16]检测了60例原发性胃癌标本，以高密度多态标本物来筛选LOH，借以描述胃癌进展中11号染色体发生改变的区域。结果表明21%(12/57)的肿瘤同时存在11P15、11q22～23的LOH，41%(23/56)在11P15出现LOH，30%(17/56)在11q22～23出现LOH，并证实11P15.5的LOH最小关键区域是位于D11S1318和D11S988位点之间约2Mb的区域，两个位点的LOH是相互独立的，无内在联系。
2 LOH与MSI的关系
微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是指由于复制错误引起的重复单位长度的变化，又称为复制错误(replication errors,RER)阳性表现。近期研究表明，MSI参与了胃癌的发生。国外报道MSI的发生率在16%～38.6%之间[17]。但MSI参与胃癌发生的确切机制目前尚未完全清楚，推测由于微卫星DNA结构发生改变后不能正常发挥其调控作用，或通过促使一些癌基因激活或抑癌基因失活而导致细胞恶性增殖所致。
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LOH与MSI均为基因不稳定性的表现。而基因的不稳定性是人类癌症多步骤发生过程中最重要的环节，被认为能增加正常突变速率及导致癌基因及抑癌基因的突变。Mironor等[18]检测了22例胃癌10个(CA)n位点，推断MSI可能参与APC/MCC基因的LOH。王东旭等[19]的研究表明染色体5qMSI与APC/MCC基因LOH不相关。近有资料表明，胃癌中低MSI上发现有APC/MCC。DCC基因LOH，而高MSI则未发现。
因此，胃癌中LOH与MSI是否是相互独立的现象，目前尚难下结论。通过增加微卫星检测点及LOH位点可能会得出更明确的结论。
3 LOH与组织分型及临床病理的关系
目前关于这方面的报道不多。有研究认为DCC、APC/MCC基因LOH主要与肠型胃癌相关，有研究认为与弥漫型胃癌关系密切。Cho[5]等研究表明Rb基因LOH与组织分型无关。近来另有资料认为DCC、APC/MCC基因LOH与组织分型及临床病理之间(肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移等)无显著相关。为此，还须作进一步的研究探讨LOH与组织分型及临床病理间的关系。
, 百拇医药
4 结 语
肿瘤的发生发展是个多阶段、多步骤的过程。近年来的分子学研究表明，抑癌基因的失活在胃癌的发生发展中扮演着重要角色。多个抑癌基因上存在LOH位点，LOH或其毗邻区缺失的部分多为抑癌基因的缺失，从而导致抑癌基因失活，这是抑癌基因导致肿瘤的主要机制之一。为此，进一步探讨LOH与抑癌基因结构及功能的关系，探讨LOH与MSI，LOH与组织分型及临床病理间的关系，将为胃癌发生的分子学研究开辟新途径。同时，通过LOH检测将对胃癌进行预后评估和导入野生型抑癌基因进行胃癌基因治疗提供一个广阔的前景。
参考文献
1，Kim JH,Takahashi T,Chiba I,et al.Occurrence of P53 gene abnormalities in gastric carcinoma tumors and cell lines.J Natl Cancer Inst,1991,83:938
, 百拇医药
2，王东旭，房殿春，罗元辉，等.胃癌组织17P13.3杂合性丢失及P53蛋白异常表达的研究.中华病理学杂志，1997，26(3)：134
3，Sano T,Tsujino T,Yoshida K,et al.Freqelent loss of heterozygosity on chromosome 1q,5q and 17p in human gastric carcinoma.Cancer Res,1991,51(11):2926
4，Tahara E.Molecular mechanism of stomach carcinogensis.Canser Res Clin Oncol,1993,119:1
5，Cho JH,Noguchi M,Ochiai A,et al.Loss of heteroaygosity of multiple tumor suppressor in human gastric cancers by ploynerase chain reaction.Lab Invest,1996,74(4):835
, 百拇医药
6，Uchino S,Tsuda T,Noguchi M,et al.Frequent loss of heterozygosity at the DCC locus in gastric Cancer.Cancer Res,1992,52(11):3099
7，王东旭，房殿春，罗元辉，等.胃癌组织DCC APC/MCC基因杂合性缺失研究.中华医学遗传学杂志，1996，13：269
8，Soman NR,Correa P,Ruiz Ba,et al.The TPR-MER oncogenic rearrangement is present and expressed in human gastric carcinoma and precursor lesions.Proc Natl Acad Sci,1991,88:4892
9，King HWS,Tempest PR,Merrifield KR,et al.Tpr Homologues activate met and raf.Oncogere,1998,5:1565
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10，Cunningham JD,Schwartz GK,Karpeh M,et al.Loss of heteroaygosity and homozygous deltion of the tpr locus in human gastric cancer.Am J Surg,1997,173(6):521
11，Nozawa H,Oda E,Ueda S,et al.Functionally inactivating point mutation in the tumor-suppressor IRF-1 gene identified in human gastric caner.Int J Cancer,1998,77(4):522
12，Baffa R,Varonese ML,Santoro R,et al.Loss of FHIT expression in gastric carcionma.Cancer Res,1998,58(20):4708
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13，Schmutte C,Baffa R,Veronese LM,et al.Human thymine-DAN glycosylase maps at chromosome 12q22-q24.1:a region of high olss of heteroaygosity in gastric cancer.Cancer Res,1997,57(14):3010
14，Marx J.New tumor suppressor may rival P53.Science,1994,264:344
15，Gunther T,Schneider Stock R,Pross M,et al.Alteration of the P16/MTS1-tumor suppressor gene in gastric cancer.Pathol Res Pract,1998,194(12):809
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17，Nakashima H,Inoue H,Mon M,et al.Microsatellite instability in Japanese gastric cancer.Cancer,1995,75(6 supp1):1503
18，Mironor NM,Aguelon AM,Potapovn GI,et al.Alteration of (CA)DNA repeats and tumor suppressor genes in human gastric cancer.Cancer Res,1994,54:41
19，王东旭，房殿春，周晓东，等.胃癌组织5q微卫星不稳定性与APC/MCC基因杂合性缺失的研究.中华消化杂志，1999，19(2)：107, http://www.100md.com
单位：重庆医科大学附属第二医院消化科 400010
关键词：
重庆医学000572
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制非常复杂，涉及癌基因的激活及抑癌基因的失活。抑癌基因是野生型的等位基因，当两条等位基因均缺失时，称之为纯合性缺失(homozygous deletion)，当缺失其中一条时，称之为杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)。LOH多发生在一些特殊位点，在这些位点上或其毗邻区存在着抑癌基因的缺失。近年来的大量研究表明，LOH在胃癌的发生发展中起着十分重要的作用。
1 LOH位点及其致癌机制
1.1 P53位点 抑癌基因P53定位于染色体17P13，基因全长16～20Kb，含11个外显子，10个内含子，编码分子量为53KD的P53蛋白。野生型P53基因可因突变、缺失、重排等丧失功能或产生突变型P53基因。突变型P53基因丧失其正常功能，部分突变型P53基因获得促增殖，转化致癌潜能，并能抑制细胞凋亡。Kim等[1]研究发现胃癌中染色体17P上的P53位点LOH发生率超过50%，早期胃癌LOH率为20%，进展期为40%～60%。王东旭等[2]应用PCR-RFLP等技术检测了51例胃癌手术标本中17P13.3LOH及P53蛋白异常表达，结果发现LOH率为51.6%，P53蛋白异常表达率为37.3%，这说明P53位点LOH参与了胃癌的发生和发展。
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1.2 Rb位点 Rb基因是人类发现并克隆成功的第一个抑癌基因，定位于染色体13q。基因全长约200Kb，含27个外显子，26个内含子，编码的蛋白质产物为P110蛋白。Rb基因通过其产物P110的去磷酸化状态而发挥细胞生长分化调控作用。在细胞周期的G1期，P110为去磷酸化状态，并同核配体结合。在G2、S、M期均为磷酸化状态。去磷酸化的Rb蛋白无抑制活性。当机体发生肿瘤时，Rb基因的主要变化形式有缺失、突变、表达失活等，从而引起其功能性失活。Sano等[3]报道胃癌中Rb位点LOH的发生率为5%；Tahara[4]亦报道胃癌中Rb位点LOH发生率小于10%；新近Cho等[5]却报道胃癌中Rb位点LOH率为30%。Rb位点LOH率之所以增多，主要是检测方法的改进。以上可看出，LOH在Rb基因缺失中具有重要作用，可能参与了胃癌的发生。
1.3 APC/MCC、DCC位点 在染色体5q21区域毗邻存在两个抑癌基因，即腺瘤性息肉病基因(APC)，结直肠突变基因(MCC)。APC基因编码产生分子量为311.8KD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞之间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长。MCC基因编码产生98KD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。在染色体18q21.3区域存在结直肠癌缺失基因(DCC)。DCC基因编码产物为分子量等于190KD的磷酸化蛋白。当DCC基因缺失或突变之后，DCC蛋白生成障碍，细胞的生长和分化紊乱，朝着恶性化方向演变。Uchino等[6]检测了28个弥漫型胃癌的28个胃癌标本，发现DCC位点LOH率为61%。Cho等[5]报道胃癌组织中APC、DCC的LOH率分别为30%、27%。王东旭等[7]对45例胃癌标本DCC、APC/MCC基因LOH进行检测，结果表明DCC基因LOH率为33.3%(15/45)、APC/MCC为30%(9/30)。APC/MCC基因LOH既可见于进展期胃癌又可见于早期胃癌，说明APC/MCCLOH对胃癌的早期发生及发展起一定作用。DCC基因LOH在胃癌为晚期改变，可能与胃癌的预后相关。
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1.4 tpr位点 曾有人[8、9]报道tpr位点与met基因、raf基因等致癌基因的激活相关，但Cunningham等[10]用约含500个tpr特异性序列的碱基对的tpr探针，观察了44例原发性胃癌标本。tpr杂合子(信息个体)7例，发现LOH3例(占43%)，均为5.3Kb的等位缺失。说明染色体1q25上tpr位点或其毗邻区域为胃癌发生的重要因素。因此，必须对1号染色体两侧tpr位点的标志物作用的评价进一步研究，揭示该位点发生改变的情况。另外，对tpr等位基因进行测序有助于推断胃癌发生的其它一些基因改变。
1.5 IRF-1位点 一系列研究显示分化的胃腺癌中在5号染色体长臂(5q)上存在LOH，而干扰素调节因子-1(interferon regulatory factor-1,IRF-1)位点存在于染色体5q31.1。该位点是出现LOH的最短片段之一。IRF-1是转录激活因子，对小鼠具肿瘤抑制活性，是唯一同时具抗病毒和抗肿瘤作用的转录因子。Nozawa等[11]检测了9例分化的胃腺癌的IRF-1基因序列，均显示IRF-1位点的LOH。其中1例证实有等位基因突变。IRF-1突变后明显降低转录活性。野生型IRF-1过度表达导致细胞周期停止，而突变型IRF-1的该种活性降低，提示LOH使IRF-1功能失活是人类胃癌发生的重要因素。
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1.6 FHIT位点 抑癌基因FHIT(fragile histidine triad)全长500Kb，其cDNA约长1.1Kb，含10个外显子，定位于染色体3P14.2区域，包含了脆性位点FRA3B。该脆性位点易发生染色体断裂、部分丢失等。在胃癌及其它肿瘤中，3号染色体短臂出现LOH。Baffa等[16]为研究FHIT基因的改变在胃癌发展中的作用，用Southern Blot分析检测了8个胃癌细胞系和32例原发性胃癌标本，并通过逆转录分析了FHIT的完整性。8个细胞系中，有4个显示FHIT基因的缺失或重排，同时缺乏野生型转录的Fhit蛋白。32例中17例(占53%)有Fhit基因重排和/或逆转录PCR产物畸变。30例中有20例(占60%)无Fhit蛋白表达。60例标本中，等位基因缺失位于FHIT基因内的D3S4260、D3S1300、D3S4103、D3S1234，位于3P14.2区着丝点处的D3S1312以及末端3P14.3区的D3S1313。结果显示，多数胃癌存在FHIT基因失活，导致Fhit蛋白不表达或表达减少。因此，FHIT基因在胃癌的早期起着重要作用。
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1.7 TDG位点 TDG(Tihymine-DNA Glycosylase)基因组全长大于25Kb，含10个外显子，定位于染色体12q22～q24.1。TDG在胸腺中高度表达，而在人体其它组织中低表达。5-甲基胞嘧啶自发水解脱氨引起双链DNA的T：G误配，这对于DNA的一级序列的完整性构成威胁。细胞DNA修复机制不能辨认和修复这种误配的核苷酸，可引起突变子表型出现以及癌变。TDG可以通过切除错配的T而修复T：G误配。Schmutte等[13]研究了TDG基因组位点的该酶的表达来评估其在胃癌中的作用。通过用TDG位点第8内含子的微卫星筛选肿瘤标本的LOH，24例中10例出现LOH(占42%)，并通过单链构象多态性(Single-strand comformational polymorphism)分析显示其余TDG等位基因编码序列，结果显示所有病例均无突变。可能是由于这些胃癌标本中可利用的RNA有限，不能检测到TDG的表达。为此，还须作进一步研究。
1.8 P16位点 P16基因又称多重肿瘤抑制基因I(MTSI)，是新近发现的一个重要抑癌基因，其编码产物P16蛋白能阻断Cyclin-CDK4复合物的结合，维持Rb蛋白的非磷酸化状态，阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞增殖。当P16基因发生改变而表达异常时，将使细胞周期的转换失控，导致细胞非正常增生，肿瘤形成。[14]尽管目前认为P16基因的主要灭活方式为纯合性缺失，但亦有LOH的报道。Gunther等[15]对43例胃癌进行分析，发现11.6%(5/43)的标本出现P16基因的改变，其中7%(3/43)在P16基因内的D9S171、D9S162出现LOH，这表明P16位点LOH亦参与了胃癌的发生。
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1.9 其它 多个染色体位点LOH是人类肿瘤恶性进展中的共同特征。胃癌中第11号染色体LOH提示抑癌基因存在于11P15及11q22～23。Baffa等[16]检测了60例原发性胃癌标本，以高密度多态标本物来筛选LOH，借以描述胃癌进展中11号染色体发生改变的区域。结果表明21%(12/57)的肿瘤同时存在11P15、11q22～23的LOH，41%(23/56)在11P15出现LOH，30%(17/56)在11q22～23出现LOH，并证实11P15.5的LOH最小关键区域是位于D11S1318和D11S988位点之间约2Mb的区域，两个位点的LOH是相互独立的，无内在联系。
2 LOH与MSI的关系
微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是指由于复制错误引起的重复单位长度的变化，又称为复制错误(replication errors,RER)阳性表现。近期研究表明，MSI参与了胃癌的发生。国外报道MSI的发生率在16%～38.6%之间[17]。但MSI参与胃癌发生的确切机制目前尚未完全清楚，推测由于微卫星DNA结构发生改变后不能正常发挥其调控作用，或通过促使一些癌基因激活或抑癌基因失活而导致细胞恶性增殖所致。
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LOH与MSI均为基因不稳定性的表现。而基因的不稳定性是人类癌症多步骤发生过程中最重要的环节，被认为能增加正常突变速率及导致癌基因及抑癌基因的突变。Mironor等[18]检测了22例胃癌10个(CA)n位点，推断MSI可能参与APC/MCC基因的LOH。王东旭等[19]的研究表明染色体5qMSI与APC/MCC基因LOH不相关。近有资料表明，胃癌中低MSI上发现有APC/MCC。DCC基因LOH，而高MSI则未发现。
因此，胃癌中LOH与MSI是否是相互独立的现象，目前尚难下结论。通过增加微卫星检测点及LOH位点可能会得出更明确的结论。
3 LOH与组织分型及临床病理的关系
目前关于这方面的报道不多。有研究认为DCC、APC/MCC基因LOH主要与肠型胃癌相关，有研究认为与弥漫型胃癌关系密切。Cho[5]等研究表明Rb基因LOH与组织分型无关。近来另有资料认为DCC、APC/MCC基因LOH与组织分型及临床病理之间(肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移等)无显著相关。为此，还须作进一步的研究探讨LOH与组织分型及临床病理间的关系。
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4 结 语
肿瘤的发生发展是个多阶段、多步骤的过程。近年来的分子学研究表明，抑癌基因的失活在胃癌的发生发展中扮演着重要角色。多个抑癌基因上存在LOH位点，LOH或其毗邻区缺失的部分多为抑癌基因的缺失，从而导致抑癌基因失活，这是抑癌基因导致肿瘤的主要机制之一。为此，进一步探讨LOH与抑癌基因结构及功能的关系，探讨LOH与MSI，LOH与组织分型及临床病理间的关系，将为胃癌发生的分子学研究开辟新途径。同时，通过LOH检测将对胃癌进行预后评估和导入野生型抑癌基因进行胃癌基因治疗提供一个广阔的前景。
参考文献
1，Kim JH,Takahashi T,Chiba I,et al.Occurrence of P53 gene abnormalities in gastric carcinoma tumors and cell lines.J Natl Cancer Inst,1991,83:938
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