α－干扰素结合羟基脲治疗慢性髓细胞白血病15例疗效观察
作者：杨清明 陈丽贞 张立新 马健 王志红
单位：中国人民解放军304医院血液科(北京，100037)
关键词：白血病；髓细胞性；慢性；α-干扰素/化学疗法；羟基脲/治疗应用
癌症990332
中图号：R733.72；R730.58 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0284-02
已经证实干扰素(IFN)对慢性髓细胞白血病CML慢性期细胞有显著的抑制增殖作用，并能减少Ph染色体，在少数病例它能完全抑制Ph染色体〔1〕。然而单独使用干扰素，病情缓解较慢。为探讨如何尽快控制血象、骨髓象，并使Ph染色体减少，我们将干扰素与羟基脲结合治疗CML，现将结果报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料
所有观察病例均为CML慢性期患者，经过临床、血象、骨髓象和/或Ph染色体检查，诊断符合《血液病诊断及治疗标准》〔2〕。治疗组15例患者中，初治患者11例，复治患者4例；男性11例，女性4例；年龄25～55岁，中位年龄36岁；平均病程4.5个月(2～8个月)。对照组13例患者中，初治患者11例，复治患者2例；男性10例，女性3例；年龄21～56岁，中位年龄34岁；平均病程5个月(3～6个月)。
1.2 治疗方法
治疗组：α-干扰素300万单位，每日皮下注射一次，至少一个月后改为3～4次/周，血象、骨髓象正常后改为2次/周并长期维持用药，最短维持用药时间为8个月，剂量为300万单位，每周注射2次，最长维持用药时间为4年2个月，剂量为300万单位，每周注射1次；口服羟基脲1.0～3.0/日，根据血象调节剂量，血象正常后改为0.5～2.0/日和干扰素一起长期维持用药。对照组：口服马利兰2～6mg/日，根据血象调节剂量并长期维持用药，最短用药时间为10个月，最长用药时间为2年10个月。
, 百拇医药
1.3 疗效评价标准
定期观察症状、体征、血象、骨髓象及染色体的变化，按《血液病诊断及疗效标准》进行疗效判定。
2 结果
2.1 症状、体征变化
治疗组：低热、乏力、多汗、消瘦等症状在治疗两周后开始减轻，6周时症状基本消失，胸骨压痛平均8周消失，脾脏肋缘下消失平均时间11周(治疗组患者在治疗前除一例脾脏肋下不足5cm外，其余均在8～12cm之间)。对照组：上述症状在治疗两周后开始减轻，8周时症状基本消失，但胸骨压痛和脾大的体征变化较慢，胸骨压痛平均10周消失，脾脏肋缘下消失仅3例，平均时间12周。
2.2 血象和骨髓象的变化
血象恢复正常平均时间：治疗组为4周(2.8～5.5周)；对照组为8周(7～12.5周)。骨髓象恢复正常平均时间：治疗组为7周(6～9周)，对照组为10周，获得CR情况：治疗组11例CR，占74%，平均时间11周，4例PR，其中3例为复治者，病史相对较长。对照组4例获得CR，占30%，平均时间12周，8例PR，2例无效。
, 百拇医药
2.3 细胞遗传学的改变
治疗组患者治疗前均检查染色体，Ph染色体100%阳性，治疗后每3～6个月复查染色体一次，出现Ph染色体减少者5例，占所有病例30%。出现Ph染色体减少时间3～6个月不等，Ph染色体减少范围6～70%。对照组细胞遗传学检查资料不全。
3 讨论
IFN通过诱导和抑制肿瘤细胞，不仅能使CML患者血液学缓解，且能使Ph染色体减少或消失〔1〕。但是单用IFN治疗，疗效出现较慢，细胞遗传学改善不满意，而化疗药对CML的干细胞有特异的细胞毒作用，具有作用快的特点。这就是将IFN与化疗药结合或序贯使用的基础。近年来国外有用IFN结合化疗药(如阿糖胞苷、羟基脲)治疗CML，达到了治疗效果快，患者Ph染色体减少较明显的目的〔3〕。有关IFN结合化疗药治疗CML的报道，目前国内较少，为探索IFN结合化疗药治疗CML的效果，并考虑到用药方便，我们选用IFN与口服羟基脲结合的方案，进行临床观察。
, 百拇医药
在治疗组中患者的症状改善，血象、骨髓象缓解均较对照组快且缓解率高，显示在CML慢性期的治疗中，IFN结合羟基脲较传统单用马利兰的治疗效果明显提高。两组治疗中脾脏的变化差异比较明显，临床中观察到脾脏大小与病情缓解关系更密切，在多数病例中，只有骨髓象缓解之后，脾脏才逐渐缩小至肋缘下，因此我们认为脾脏缩小至肋缘下是完全缓解的一个重要指标。
IFN治疗CML患者适用于慢性早期患者，而且需要大剂量持续用药，在我们的治疗组中，获得CR的11例患者均为初治者，获得PR的4例患者3例为复治者，病史相对较长，平均为7个月，提示早期治疗效果较好。此外部分患者因为种种原因，病情缓解后，IFN用量减少或单用羟基脲治疗而使病情恶化，显示在早期治疗的基础上，持续大剂量IFN用药疗效较好，目前这些观点已被证实和广泛接受〔4〕。
有报道两药结合治疗后细胞遗传学改善率较单用化疗组高〔3〕，本组治疗后出现Ph染色体减少者5例，占所有病例30%。Ph染色体减少范围5%～70%，这些结果与文献报道相似，Ph染色体减少的患者，在治疗后均达到CR，其中4例患者血象、骨髓象长期缓解，提示Ph染色体减少的患者生存期有延长的趋势。有文献报道细胞遗传学缓解的患者生存期较其他患者明显延长〔5〕，这一结果还有待继续观察。
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化疗药或IFN单独治疗时，需要剂量大，毒副作用也明显，IFN和羟基脲结合应用时，化疗药剂量可减少，从而毒副作用和全身不适症状减轻，在本组治疗患者中未出现骨髓抑制和由此引起的感染、出血症状。
参考文献
1 Frend M,Huber C.Interferon alfa has become a standard in the treatment of chronic myelogenous leukemia〔J〕.Semin Hematol，1993,30(3)：1～5.
2 张之南主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第1版.天津：天津科学技术出版社，1991：193
3 Guilhot F,Chastang C,Michallet M,et al.Interferon alfa 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia〔J〕.N Engl J Med,1997,337：223～229.
, http://www.100md.com
4 万岁桂，钱林生，米桂祥,等.基因重组干扰素治疗48例慢性粒细胞白血病的临床观察〔J〕.中华血液学，1996，17(7)：344
5 Kantarjian HM,Smith TL,O'Brien S,et al.Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-α therapy.The leukemia service.〔J〕.Ann Intern Med,1995,122：254～261.
收稿日期：1998-06-15；修回日期：1998-08-04, 百拇医药
单位：中国人民解放军304医院血液科(北京，100037)
关键词：白血病；髓细胞性；慢性；α-干扰素/化学疗法；羟基脲/治疗应用
癌症990332
中图号：R733.72；R730.58 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0284-02
已经证实干扰素(IFN)对慢性髓细胞白血病CML慢性期细胞有显著的抑制增殖作用，并能减少Ph染色体，在少数病例它能完全抑制Ph染色体〔1〕。然而单独使用干扰素，病情缓解较慢。为探讨如何尽快控制血象、骨髓象，并使Ph染色体减少，我们将干扰素与羟基脲结合治疗CML，现将结果报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料
所有观察病例均为CML慢性期患者，经过临床、血象、骨髓象和/或Ph染色体检查，诊断符合《血液病诊断及治疗标准》〔2〕。治疗组15例患者中，初治患者11例，复治患者4例；男性11例，女性4例；年龄25～55岁，中位年龄36岁；平均病程4.5个月(2～8个月)。对照组13例患者中，初治患者11例，复治患者2例；男性10例，女性3例；年龄21～56岁，中位年龄34岁；平均病程5个月(3～6个月)。
1.2 治疗方法
治疗组：α-干扰素300万单位，每日皮下注射一次，至少一个月后改为3～4次/周，血象、骨髓象正常后改为2次/周并长期维持用药，最短维持用药时间为8个月，剂量为300万单位，每周注射2次，最长维持用药时间为4年2个月，剂量为300万单位，每周注射1次；口服羟基脲1.0～3.0/日，根据血象调节剂量，血象正常后改为0.5～2.0/日和干扰素一起长期维持用药。对照组：口服马利兰2～6mg/日，根据血象调节剂量并长期维持用药，最短用药时间为10个月，最长用药时间为2年10个月。
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1.3 疗效评价标准
定期观察症状、体征、血象、骨髓象及染色体的变化，按《血液病诊断及疗效标准》进行疗效判定。
2 结果
2.1 症状、体征变化
治疗组：低热、乏力、多汗、消瘦等症状在治疗两周后开始减轻，6周时症状基本消失，胸骨压痛平均8周消失，脾脏肋缘下消失平均时间11周(治疗组患者在治疗前除一例脾脏肋下不足5cm外，其余均在8～12cm之间)。对照组：上述症状在治疗两周后开始减轻，8周时症状基本消失，但胸骨压痛和脾大的体征变化较慢，胸骨压痛平均10周消失，脾脏肋缘下消失仅3例，平均时间12周。
2.2 血象和骨髓象的变化
血象恢复正常平均时间：治疗组为4周(2.8～5.5周)；对照组为8周(7～12.5周)。骨髓象恢复正常平均时间：治疗组为7周(6～9周)，对照组为10周，获得CR情况：治疗组11例CR，占74%，平均时间11周，4例PR，其中3例为复治者，病史相对较长。对照组4例获得CR，占30%，平均时间12周，8例PR，2例无效。
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2.3 细胞遗传学的改变
治疗组患者治疗前均检查染色体，Ph染色体100%阳性，治疗后每3～6个月复查染色体一次，出现Ph染色体减少者5例，占所有病例30%。出现Ph染色体减少时间3～6个月不等，Ph染色体减少范围6～70%。对照组细胞遗传学检查资料不全。
3 讨论
IFN通过诱导和抑制肿瘤细胞，不仅能使CML患者血液学缓解，且能使Ph染色体减少或消失〔1〕。但是单用IFN治疗，疗效出现较慢，细胞遗传学改善不满意，而化疗药对CML的干细胞有特异的细胞毒作用，具有作用快的特点。这就是将IFN与化疗药结合或序贯使用的基础。近年来国外有用IFN结合化疗药(如阿糖胞苷、羟基脲)治疗CML，达到了治疗效果快，患者Ph染色体减少较明显的目的〔3〕。有关IFN结合化疗药治疗CML的报道，目前国内较少，为探索IFN结合化疗药治疗CML的效果，并考虑到用药方便，我们选用IFN与口服羟基脲结合的方案，进行临床观察。
, 百拇医药
在治疗组中患者的症状改善，血象、骨髓象缓解均较对照组快且缓解率高，显示在CML慢性期的治疗中，IFN结合羟基脲较传统单用马利兰的治疗效果明显提高。两组治疗中脾脏的变化差异比较明显，临床中观察到脾脏大小与病情缓解关系更密切，在多数病例中，只有骨髓象缓解之后，脾脏才逐渐缩小至肋缘下，因此我们认为脾脏缩小至肋缘下是完全缓解的一个重要指标。
IFN治疗CML患者适用于慢性早期患者，而且需要大剂量持续用药，在我们的治疗组中，获得CR的11例患者均为初治者，获得PR的4例患者3例为复治者，病史相对较长，平均为7个月，提示早期治疗效果较好。此外部分患者因为种种原因，病情缓解后，IFN用量减少或单用羟基脲治疗而使病情恶化，显示在早期治疗的基础上，持续大剂量IFN用药疗效较好，目前这些观点已被证实和广泛接受〔4〕。
有报道两药结合治疗后细胞遗传学改善率较单用化疗组高〔3〕，本组治疗后出现Ph染色体减少者5例，占所有病例30%。Ph染色体减少范围5%～70%，这些结果与文献报道相似，Ph染色体减少的患者，在治疗后均达到CR，其中4例患者血象、骨髓象长期缓解，提示Ph染色体减少的患者生存期有延长的趋势。有文献报道细胞遗传学缓解的患者生存期较其他患者明显延长〔5〕，这一结果还有待继续观察。
, http://www.100md.com
化疗药或IFN单独治疗时，需要剂量大，毒副作用也明显，IFN和羟基脲结合应用时，化疗药剂量可减少，从而毒副作用和全身不适症状减轻，在本组治疗患者中未出现骨髓抑制和由此引起的感染、出血症状。
参考文献
1 Frend M,Huber C.Interferon alfa has become a standard in the treatment of chronic myelogenous leukemia〔J〕.Semin Hematol，1993,30(3)：1～5.
2 张之南主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第1版.天津：天津科学技术出版社，1991：193
3 Guilhot F,Chastang C,Michallet M,et al.Interferon alfa 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia〔J〕.N Engl J Med,1997,337：223～229.
, http://www.100md.com
4 万岁桂，钱林生，米桂祥,等.基因重组干扰素治疗48例慢性粒细胞白血病的临床观察〔J〕.中华血液学，1996，17(7)：344
5 Kantarjian HM,Smith TL,O'Brien S,et al.Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-α therapy.The leukemia service.〔J〕.Ann Intern Med,1995,122：254～261.
收稿日期：1998-06-15；修回日期：1998-08-04, 百拇医药