心境稳定剂联用的安全性和有效性
作者：刘铁桥 王小平
单位：湖南医科大学附属第二医院 湖南 长沙 410011
关键词：精神疾病；药物治疗；心境稳定剂
中国医师杂志000113 [中图分类号] R964 [文献标识码] A [文章编号] 1008-1372(2000)01-0031-0 3
心境稳定剂(Mood stabilizer)的联合应用在临床上非常普遍，这些药 物的联合应用，其相互作用非常复杂，有时能产生明显临床效果，而同时又可能存在着潜在 的危险。本文就现有的资料，对临床上最常见的几类心境稳定剂的联合应用的安全性和有效 性作一综述，以期对临床用药有所帮助。
1 锂盐的联用
1.1 锂盐与丙戊酸盐合用 过去5年，丙戊酸盐单用或与锂盐合用的报道越 来越多，大多数研究认为，这是一种安全、有效的合用，并认为是治疗双相情感障碍快速循 环型和混合发作最有效的方法。大多数专家认为：锂盐与丙戊酸盐合用可作为对单用锂盐或 丙 戊酸盐无效的双相情感障碍病人的首选治疗方案[1，16]。Solomon等(1997)的研究 认为，这一合用较单用锂盐能明显降低病人的复发率[2]。而Sharma等(1993)和Sch att等(1993)认为，这一合用对疾病的躁狂期和抑郁期治疗均有效，此观点被以后的多位研 究者所证实[5，16]。
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Lenox等[4]认为这一合用在药理学上具有协同作用，其机理可能是导致对十四酰化 的 富含丙氨酸C激酶底物的蛋白质(Protein myristoylated alanine-rich C Rinase substrat e)的额外抑制。而Granneman[5]等的研究发现这一合用对锂盐的药代动力学无明显 影响，副反应方面同单用无明显差异，认为有可能存在某些额外的、潜在的副作用如体重增 加，镇静，胃肠道反应和震颤，但一般不会影响治疗的进行。总之，已有的资料表明，这一 合用具有较好的疗效和耐受性，尤其适用双相病人。
1.2 锂盐与卡马西平合用 近年来，卡马西平应用于双相情感障碍的治疗 似有减少，原因是：⑴卡马西平本身的副作用较大；⑵卡马西平与其它药物的药代动力学相 互作用复杂；⑶丙戊酸盐应用的兴起。但在临床上仍属常见合用类型之一。情感障碍的治疗 指南中半数以上专家认为，对单用锂盐治疗效果不佳者，合用卡马西平可作为一线治疗方案 [1]。资料表明，以下情况是合用卡马西平的优势所在：⑴快速循环型：合用较单 用见效快[6]；⑵对单用锂盐疗效不佳者合用卡马西平往往有效[7]；⑶合 用卡马西平较合用抗精神病药病人易于耐受；⑷合用较单用锂盐或单用卡马西平预防复发效 果好，能使病人在较低的锂维持量下工作能力更好；⑸能对抗卡马西平所致的白细胞减少 [16]。研究认为两药合用可能有协同作用，但其机理尚不清楚。一般情况下，两药合 用是比较安全的，尽管有过因合用出现神经毒性反应和扑翼样震颤的个案报道。Shukla等(1984)的研究发现，既往有中枢神经系统疾患者易产生不良反应，并建议对此类患者最好避免 这一合用。
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1.3 锂盐与传统抗精神病药合用 对于精神病性躁狂，许多专家认为锂盐与高或中等效价的传统抗精神病药物合用应作为一线 治疗方案[1]。一系列的研究表明[8]，锂盐与传统抗精神病药物合用具有 较好的安全性和临床疗效，并认为两药有协同作用。Small等[7]认为，锂盐合用抗 精神病药物与锂盐合用卡马西平比较，两者疗效相当而病人对后者的耐受性更好，而Esparo n等(1986)认为，神经阻滞剂对复发没有预防作用。已有多位作者报道两药合用有神经毒性 作用，主要表现为谵妄(发生在老年病人)，锥体外系症状，震颤、抽搐、脑功能异常，脑病 、脑电图异常，此外尚有低血压和心率失常。还有人认为长期应用可能导致迟发性运动障碍 的出现。以上这些，尽管系个案报道，临床医师仍需谨慎。Krishna等(1978)认为这些症状 通常较轻，停药后可恢复。Goodwin和Jamison(1990)强调，当两药合用时应注意以下问题： ⑴以前存在有脑病的病人，老年病人，发生神经毒性的可能性大；⑵与锂合用时，神经阻滞 剂 的剂量宜低；⑶血锂水平应低于1.0mEq/L。总之，锂盐合用传统抗精神病药的有效性为临 床上所公认，只要注意观察，尚属一种较安全的治疗措施。
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1.4 锂盐与非典型抗精神病药合用 ⑴锂盐加氯氮平：不少研究认为，氯 氮平不管是单一用药还是与其它药物合用都是一种非常有效的心境稳定剂，尤其对于难治性 病人[9]。而锂盐合用氯氮平对难治性的双相情感障碍病人往往有效[10] ，另一优点是能抵消氯氮平所致的白细胞减少，尽管Valevski等(1993)认为不能预防粒细胞 缺乏。有文献报道这一合用可引起某些神经科症状如镇静、抽搐等。此外还有过引起糖尿病 酮症酸中毒和恶性症状群的个案报道。上述尽管在临床上广为应用，而严格的对照研究不多 ，其安全性和有效性尚需进一步研究。⑵锂盐加维思通：Tohen等[11]报道此联用 治疗12例躁狂病人，8例获得满意疗效且耐受性好。有一些关于此两药合用导致发热、肌酸 磷酸激酶和白细胞计数升高、谵妄等的个案报道。Freeman等(1998)认为此两药合用时应谨 慎。
1.5 锂盐与苯二氮
类药物合用 尽管苯二氮类单用于维持治疗可能无效，然而，临床上常将其与锂合用，且认为有较好的疗效和耐受性。认为当以下情况时可 试用此方案：⑴当锂与抗精神病药物合用过程中出现严重的副反应时；⑵当病人焦虑症状明显时。有报道在上述情况时，应用此联用方案取得满意疗效。也有合用时引起共济失调和构 音不清等个案报道，长期应用可致成瘾，临床应用应予注意。
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1.6 锂盐与钙通道阻滞剂 此合用应谨慎，因为不少报道两药合用导致严 重的神经毒性作用。Weinrauch等(1984)认为，Verapamil能加速锂的排泄，降低血锂水平而 可能导致复发。Voldiserri等(1985)认为，此两类药合用，其疗效报道不一， 但通常情况下弊多利少。
2 丙戊酸盐的联用
2.1 丙戊酸盐加卡马西平 这一合用大多研究认为疗效肯定。Schatt等 研究发现，对单用卡马西平无效的病例，加用丙戊酸盐后，69%的病人获得明显疗效。Tohen 等[12]的研究发现两药合用所有的病人均取得中度或显著的效果，此外尚有个别报 道在单一用药无效的情况下，合用则取得了较好的效果。然而，不少学者对此两药合用的安 全性问题提出了质疑。研究发现，此两药合用通过细胞色素P4503A3/4系统(cytochrome P45 0 3A3/4 System)而诱导两药的代谢，使两药的血浓度降低，从而增加复发的危险[13]。因此，当与卡马西平合用时所需丙戊酸盐的剂量比通常要大。另外，Onady等(1989) 认为丙戊酸盐对卡马西平的代谢有中度的抑制作用，在某些病例中能取代与蛋白质结合的卡 马西平而增加血中游离卡马西平的浓度。这种药物的相互作用，即使当血中丙戊酸盐浓度较 低时都可能导致某些神经毒性作用的发生。因此，当此两药合用时需监测血药浓度以防意外 发生。
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2.2 丙戊酸盐与传统抗精神病药 丙戊酸盐合用中，高效价的传统抗精神 病药被大多数专家认为是治疗双相情感障碍混合发作、快速循环型及精神病性躁狂的首选治 疗方案之一[1]。Sweden等(1985)曾报道过4例因两药联用引起脑病。此外尚有引起 精神状况改变和脑电图异常的报道。尽管临床上广为应用，而有关安全性的严格的对照研究 未见报道，因此，有关安全性的问题尚需进一步研究。
2.3 丙戊酸盐与非典型抗精神病药 Kando等[14](1994)在一项开 放性试验中应用丙戊酸钠和氯氮平治疗55例情感障碍和精神病性障碍的病人，87%的病人获 得满意疗效。并发现最常见的副作用主要为：镇静、遗尿、恶心、流涎过多及轻度的转氨酶 升高。而Wilson等(1993)在一份回顾性的总结报告中认为，两药合用能降低氯氮平的疗效。 Centorrino等(1994)认为丙戊酸盐能轻度增加氯氮平的代谢水平，而Longo等(1995)则认为 能降低氯氮平的代谢水平。另有报道认为两药合用会导致副反应如体重增加，头昏等的发生 。目前的资料尚难肯定此两药合用的安全性和有效性问题，尚有待进一步研究。而丙戊酸盐 与维思通或奥兰扎平(Olanzapine)的合用则有用的资料更少，少数几个报道尚不足以说明问 题。
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3 卡马西平的联用
3.1 卡马西平与氯氮平合用 此两药合用普遍认为应属禁忌，原因有三 [16]：⑴卡马西平和氯氮平引起血液方面的副作用较其它药物发生的频率为高；⑵ 卡马西平降低氯氮平血药浓度可能比降低其它传统抗精神病药物血药浓度更为明显；⑶有报 道两药合用导致恶性症状群和扑翼样震颤。因此，上述两药合用时，血药浓度和血白细胞监 测尤为重要。
3.2 卡马西平与传统抗精神病药 对于典型的躁狂和精神病性躁狂，卡马 西平结合高、中效价的经典抗精神病药物被许多专家推荐为首选方案之一，其有效性得到肯 定[1]。前已述及，卡马西平能增加神经阻滞剂的代谢，降低抗精神病药物的血药 浓度而有可能导致精神疾病的复发，因此，当两药合用时，要获得理想效果，需适当增加神 经阻滞剂的剂量。当然，关于此两药合用的安全性和有效性的确定，尚需进一步的研究。
3.3 卡马西平或丙戊酸钠与钙通道阻滞剂 目前尚未见有关丙戊酸钠与钙 通 道阻滞剂联用的报道。有关卡马西平与钙通道阻滞剂合用的报道因为神经毒性副作用较多而 建议慎用。
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过去50年，精神疾病药物治疗发生了较大变化。锂盐作为一种抗躁狂药物在 1949年由J.Cade提出，至50～60年代即被世界范围所公认。抗癫痫药物用于双相情感障碍始 于70年代，而目前在美国，丙戊酸盐是除锂盐外唯一被美国食品药物管理委员会所承认的治 疗双相情感障碍的药物。80年代，随着钙通道阻滞剂与非典型抗精神病药应用于双相情感障 碍的治疗，使其治疗有了选择。尽管选择颇多，而双相情感障碍的治疗仍是一个难点，某些 亚型如快速循环型和混合发作，精神病性躁狂等锂盐治疗效果不佳，而有些病人对所选药物 有不能耐受的副作用。因此，单一用药往往不适合而联合用药则变得常见，尤其在治疗难治 性双相情感障碍病人时。目前临床上有多种心境稳定剂的联合应用方式，少数几种广为应用 ，尤其是与锂盐的合用，其有效性和安全性亦基本得到认可，而绝大多数联合应用方式的安 全性和有效性尚缺乏严格的、随机的、双盲的病例对照研究。因此，加强此方面的研究很有 必要。一旦这些心境稳定剂的作用机制得以阐明，则有可能提出更为合理的联合用药方式。
参考文献
, 百拇医药
1，Frances A,Docherty JP,Kalin DA.Treatment of bipolar disorder.J Clin Psychiatry 1996；57(suppl 12A)：5～58
2，Solomon DA,Ryan CE,Keitner GI,et al.A pilot study of Lithium Carbonate plus divalproex sodium for the continuation and maintenance treatment of patien ts with bipolar I disorder.J Clin Psychiatry 1997；58：95～99
3，Sharma V,Persad E,Mazmanian D,et al.Treatment of rapid cycling bipolar disorder with combination therapy of valproate and Lithum.Can J Psychiatry 1993；38：137～139
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4，Lenox RH,McNamara RK,Watterson JM,et al.Myristoylated alanine-rich C k inase substrate(MARcks):a molecular target for the therapentic action of Mood st a bilizers in the brain?J Clin Psychiatry1996；57(suppl 13):23～31
5，Granneman GR,schneck DW,Cavanaugh JH,et al.Pharmacokinetic interaction and effects resulting from concomitant administration of lithium and divalproex sodium.J clin Psychiatry 1996；57：204～206
6，Di Costanzo E,schifano F.Lithum alone or in combination with Carbamaze p ine for the treatment of rapid-cycling bipolar affective disorder.Acta Psychia try Scand 1991；83：456～459
, 百拇医药
7，Small JG,klapper MH,Marhenke J D,et al.Lithum combined with carbamazep ine or holperidol in the treatment of mania.Psychopharmacol Bull 1995；31： 265～272
8，Ghadirian AM,Nair NP,Schwartz G.Effect of Lithium and neuroleptic comb ination on liehum transport,blood pressure and weight in bipolar patients.Biol Psychiatry 1989；26：139～144
9，Banov MD,Zarate C J,Tohen M,et al.Closapine therapy in refractory affe ctive disorders:polarity predicts response in long term follow-up.J Clin Psych iatry 1994；55：295～300
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10，Puri Bk,Taylor DG,Alcock ME.Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder.Br J Clin Pract 1995；49： 333～334
11，Tohen M,zarate CJ,Centorrino F,et al.Risperidone in the treatment of mania.J Clin Psychiatry 1996；57：249～253
12，Tohen M,Gastillo J,Pope HG Jr,et al.Concomitant use of valproate and carbamazepine in bipolar and schizoaffective disorder.J clin Psychopharmacol 1994；14：67～70
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13，Levy RH.Cytochrome P450 isoenzymes and antiepileptic drug interaction .Epilepsia 1995；36(5,suppl)：S8～S13
14，Kando JC,Tohen M,Castillo J,et al.Concurrent use of clozapine and val proate in affective and psychotic disorders.J Clin Psychiatry 1994；55：255 ～257
15，Stoll AL,severus E.Mood stabilizers:Shared Mechanisms of action at po stsynaptic signaltransduction and kindling processes.Harvard Rev Psychiatry 1996；4：77～89
16，Freeman MP,stoll AL.Mood stabilizar Combination:A review of safety and efficacy.Am J Psychiatry 1998；155：12～21
[收稿日期：1999-09-14], http://www.100md.com
单位：湖南医科大学附属第二医院 湖南 长沙 410011
关键词：精神疾病；药物治疗；心境稳定剂
中国医师杂志000113 [中图分类号] R964 [文献标识码] A [文章编号] 1008-1372(2000)01-0031-0 3
心境稳定剂(Mood stabilizer)的联合应用在临床上非常普遍，这些药 物的联合应用，其相互作用非常复杂，有时能产生明显临床效果，而同时又可能存在着潜在 的危险。本文就现有的资料，对临床上最常见的几类心境稳定剂的联合应用的安全性和有效 性作一综述，以期对临床用药有所帮助。
1 锂盐的联用
1.1 锂盐与丙戊酸盐合用 过去5年，丙戊酸盐单用或与锂盐合用的报道越 来越多，大多数研究认为，这是一种安全、有效的合用，并认为是治疗双相情感障碍快速循 环型和混合发作最有效的方法。大多数专家认为：锂盐与丙戊酸盐合用可作为对单用锂盐或 丙 戊酸盐无效的双相情感障碍病人的首选治疗方案[1，16]。Solomon等(1997)的研究 认为，这一合用较单用锂盐能明显降低病人的复发率[2]。而Sharma等(1993)和Sch att等(1993)认为，这一合用对疾病的躁狂期和抑郁期治疗均有效，此观点被以后的多位研 究者所证实[5，16]。
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Lenox等[4]认为这一合用在药理学上具有协同作用，其机理可能是导致对十四酰化 的 富含丙氨酸C激酶底物的蛋白质(Protein myristoylated alanine-rich C Rinase substrat e)的额外抑制。而Granneman[5]等的研究发现这一合用对锂盐的药代动力学无明显 影响，副反应方面同单用无明显差异，认为有可能存在某些额外的、潜在的副作用如体重增 加，镇静，胃肠道反应和震颤，但一般不会影响治疗的进行。总之，已有的资料表明，这一 合用具有较好的疗效和耐受性，尤其适用双相病人。
1.2 锂盐与卡马西平合用 近年来，卡马西平应用于双相情感障碍的治疗 似有减少，原因是：⑴卡马西平本身的副作用较大；⑵卡马西平与其它药物的药代动力学相 互作用复杂；⑶丙戊酸盐应用的兴起。但在临床上仍属常见合用类型之一。情感障碍的治疗 指南中半数以上专家认为，对单用锂盐治疗效果不佳者，合用卡马西平可作为一线治疗方案 [1]。资料表明，以下情况是合用卡马西平的优势所在：⑴快速循环型：合用较单 用见效快[6]；⑵对单用锂盐疗效不佳者合用卡马西平往往有效[7]；⑶合 用卡马西平较合用抗精神病药病人易于耐受；⑷合用较单用锂盐或单用卡马西平预防复发效 果好，能使病人在较低的锂维持量下工作能力更好；⑸能对抗卡马西平所致的白细胞减少 [16]。研究认为两药合用可能有协同作用，但其机理尚不清楚。一般情况下，两药合 用是比较安全的，尽管有过因合用出现神经毒性反应和扑翼样震颤的个案报道。Shukla等(1984)的研究发现，既往有中枢神经系统疾患者易产生不良反应，并建议对此类患者最好避免 这一合用。
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1.3 锂盐与传统抗精神病药合用 对于精神病性躁狂，许多专家认为锂盐与高或中等效价的传统抗精神病药物合用应作为一线 治疗方案[1]。一系列的研究表明[8]，锂盐与传统抗精神病药物合用具有 较好的安全性和临床疗效，并认为两药有协同作用。Small等[7]认为，锂盐合用抗 精神病药物与锂盐合用卡马西平比较，两者疗效相当而病人对后者的耐受性更好，而Esparo n等(1986)认为，神经阻滞剂对复发没有预防作用。已有多位作者报道两药合用有神经毒性 作用，主要表现为谵妄(发生在老年病人)，锥体外系症状，震颤、抽搐、脑功能异常，脑病 、脑电图异常，此外尚有低血压和心率失常。还有人认为长期应用可能导致迟发性运动障碍 的出现。以上这些，尽管系个案报道，临床医师仍需谨慎。Krishna等(1978)认为这些症状 通常较轻，停药后可恢复。Goodwin和Jamison(1990)强调，当两药合用时应注意以下问题： ⑴以前存在有脑病的病人，老年病人，发生神经毒性的可能性大；⑵与锂合用时，神经阻滞 剂 的剂量宜低；⑶血锂水平应低于1.0mEq/L。总之，锂盐合用传统抗精神病药的有效性为临 床上所公认，只要注意观察，尚属一种较安全的治疗措施。
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1.4 锂盐与非典型抗精神病药合用 ⑴锂盐加氯氮平：不少研究认为，氯 氮平不管是单一用药还是与其它药物合用都是一种非常有效的心境稳定剂，尤其对于难治性 病人[9]。而锂盐合用氯氮平对难治性的双相情感障碍病人往往有效[10] ，另一优点是能抵消氯氮平所致的白细胞减少，尽管Valevski等(1993)认为不能预防粒细胞 缺乏。有文献报道这一合用可引起某些神经科症状如镇静、抽搐等。此外还有过引起糖尿病 酮症酸中毒和恶性症状群的个案报道。上述尽管在临床上广为应用，而严格的对照研究不多 ，其安全性和有效性尚需进一步研究。⑵锂盐加维思通：Tohen等[11]报道此联用 治疗12例躁狂病人，8例获得满意疗效且耐受性好。有一些关于此两药合用导致发热、肌酸 磷酸激酶和白细胞计数升高、谵妄等的个案报道。Freeman等(1998)认为此两药合用时应谨 慎。
1.5 锂盐与苯二氮
类药物合用 尽管苯二氮类单用于维持治疗可能无效，然而，临床上常将其与锂合用，且认为有较好的疗效和耐受性。认为当以下情况时可 试用此方案：⑴当锂与抗精神病药物合用过程中出现严重的副反应时；⑵当病人焦虑症状明显时。有报道在上述情况时，应用此联用方案取得满意疗效。也有合用时引起共济失调和构 音不清等个案报道，长期应用可致成瘾，临床应用应予注意。, 百拇医药
1.6 锂盐与钙通道阻滞剂 此合用应谨慎，因为不少报道两药合用导致严 重的神经毒性作用。Weinrauch等(1984)认为，Verapamil能加速锂的排泄，降低血锂水平而 可能导致复发。Voldiserri等(1985)认为，此两类药合用，其疗效报道不一， 但通常情况下弊多利少。
2 丙戊酸盐的联用
2.1 丙戊酸盐加卡马西平 这一合用大多研究认为疗效肯定。Schatt等 研究发现，对单用卡马西平无效的病例，加用丙戊酸盐后，69%的病人获得明显疗效。Tohen 等[12]的研究发现两药合用所有的病人均取得中度或显著的效果，此外尚有个别报 道在单一用药无效的情况下，合用则取得了较好的效果。然而，不少学者对此两药合用的安 全性问题提出了质疑。研究发现，此两药合用通过细胞色素P4503A3/4系统(cytochrome P45 0 3A3/4 System)而诱导两药的代谢，使两药的血浓度降低，从而增加复发的危险[13]。因此，当与卡马西平合用时所需丙戊酸盐的剂量比通常要大。另外，Onady等(1989) 认为丙戊酸盐对卡马西平的代谢有中度的抑制作用，在某些病例中能取代与蛋白质结合的卡 马西平而增加血中游离卡马西平的浓度。这种药物的相互作用，即使当血中丙戊酸盐浓度较 低时都可能导致某些神经毒性作用的发生。因此，当此两药合用时需监测血药浓度以防意外 发生。
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2.2 丙戊酸盐与传统抗精神病药 丙戊酸盐合用中，高效价的传统抗精神 病药被大多数专家认为是治疗双相情感障碍混合发作、快速循环型及精神病性躁狂的首选治 疗方案之一[1]。Sweden等(1985)曾报道过4例因两药联用引起脑病。此外尚有引起 精神状况改变和脑电图异常的报道。尽管临床上广为应用，而有关安全性的严格的对照研究 未见报道，因此，有关安全性的问题尚需进一步研究。
2.3 丙戊酸盐与非典型抗精神病药 Kando等[14](1994)在一项开 放性试验中应用丙戊酸钠和氯氮平治疗55例情感障碍和精神病性障碍的病人，87%的病人获 得满意疗效。并发现最常见的副作用主要为：镇静、遗尿、恶心、流涎过多及轻度的转氨酶 升高。而Wilson等(1993)在一份回顾性的总结报告中认为，两药合用能降低氯氮平的疗效。 Centorrino等(1994)认为丙戊酸盐能轻度增加氯氮平的代谢水平，而Longo等(1995)则认为 能降低氯氮平的代谢水平。另有报道认为两药合用会导致副反应如体重增加，头昏等的发生 。目前的资料尚难肯定此两药合用的安全性和有效性问题，尚有待进一步研究。而丙戊酸盐 与维思通或奥兰扎平(Olanzapine)的合用则有用的资料更少，少数几个报道尚不足以说明问 题。
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3 卡马西平的联用
3.1 卡马西平与氯氮平合用 此两药合用普遍认为应属禁忌，原因有三 [16]：⑴卡马西平和氯氮平引起血液方面的副作用较其它药物发生的频率为高；⑵ 卡马西平降低氯氮平血药浓度可能比降低其它传统抗精神病药物血药浓度更为明显；⑶有报 道两药合用导致恶性症状群和扑翼样震颤。因此，上述两药合用时，血药浓度和血白细胞监 测尤为重要。
3.2 卡马西平与传统抗精神病药 对于典型的躁狂和精神病性躁狂，卡马 西平结合高、中效价的经典抗精神病药物被许多专家推荐为首选方案之一，其有效性得到肯 定[1]。前已述及，卡马西平能增加神经阻滞剂的代谢，降低抗精神病药物的血药 浓度而有可能导致精神疾病的复发，因此，当两药合用时，要获得理想效果，需适当增加神 经阻滞剂的剂量。当然，关于此两药合用的安全性和有效性的确定，尚需进一步的研究。
3.3 卡马西平或丙戊酸钠与钙通道阻滞剂 目前尚未见有关丙戊酸钠与钙 通 道阻滞剂联用的报道。有关卡马西平与钙通道阻滞剂合用的报道因为神经毒性副作用较多而 建议慎用。
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参考文献
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[收稿日期：1999-09-14], http://www.100md.com