多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的作用机制及临床应用
作者：曾晓丽 傅恩厚
单位：曾晓丽(药物流行病学杂志社 武汉 430014)；傅恩厚(湖北省医药工业研究院)
关键词：阿尔茨海默病；多奈哌齐
中国药师/990207 痴呆症是老年期最常见的疾病。尽管只有1%的60岁老年人罹患此症， 但却以每5岁成倍上升的状况累进， 因此， 如以85岁老年人作为统计对象， 就会有30%～45%老年人患此病。应当说明的是， 阿尔茨海默病(AD, 早老性痴呆)必然有痴呆表现， 而痴呆表现并不等于AD。AD占所有痴呆病的50%～60%， 据美国1997年估计, 约有400万人患有此病[1]， 全球约有1 500万AD患者。
AD的确切病因迄今尚未完全阐明， 目前仅知其发病率随年龄增长而上升， 且与3个突变基因(淀粉样蛋白前体蛋白基因、早老素1及2基因)和一个易感基因(载脂蛋白E基因)密切相关。尤以后者的ε4等位基因与AD的发病率具平行关系， 经测定显示， 我国老年人群的ε4出现频率约为欧美的1/2， 提示我国AD遗传易患机率较低， 这与我国现有的流行病学调查结果一致， AD认知异常与此病对脑组织学和生物化学的密切影响有关。神经细胞外的胶原蛋白沉积导致了老年斑的形成和脑内神经纤维缠结及基底神经节胆碱能神经元的丧失。早已明确， 胆碱能功能的减退会导致记忆力减退(直至完全丧失)以及认知功能障碍。因此， 以上这些缺陷可以通过拟胆碱药物，如乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗而获得部分减轻, 因为这种抑制剂可阻断该酶对乙酰胆碱的水解[2]。
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从药物历史看， 毒扁豆碱(physostigmine,为原型AChE抑制剂)早已被用来改善AD病人的记忆力和认知功能。在长期和短期的安慰剂对照研究中， 毒扁豆碱确实可以改善记忆和认知的评分， 但由于该药t1/2短(仅30 min)， 致使其临床应用价值大大受挫。
比较近期的替代药物唯推他克林(tacrine)。但由于不少病人不能耐受其需用剂量及其潜在毒性, 使之在使用过程中只有10%～30%病人的认知功能有所改善。在能够耐受较高剂量的病人中, 其有效率也只可达到30%～50%， 由于该药具有肝毒性， 有时不得不中途停药。
多奈哌齐(donepezil, DP)是第一种可逆性AChE抑制剂。与他克林相比， 对神经元AChE具有更高程度的选择性抑制作用, 还有令人满意的药效学、 药动学和安全性指标,耐受性好,给药方便[3]。临床应用证明， DP可以作为他克林的替代药治疗AD。
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1 结构与名称
盐酸DP的化学名为(R,S)-1-苄基-4[(5, 6-二甲氧基-1-氧代-2， 3-二氢化茚)-2-甲撑]哌啶盐酸盐。由日本杉木、槌谷、日暮等厂合成， 1989年获专利并转让给日本卫材公司, 1997年初在美国首次上市, 截至1998年7月已经得到世界上32个国家的认可, 英、德、瑞士等21个国家上市,销售公司有卫材、Pfizer、Bracco、Wyeth-Ayerst等， 商品名为Aricept和Memac[4，5]。
2 作用机制
DP是一种可逆性AChE抑制剂， 为非共价化合物。在使用适当的剂量时， 其对丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase, 亦称假胆碱酯酶, 此酶广泛分布于血浆和周围组织中)仅有微弱的作用。 口服DP对脑组织中的AChE具有选择性抑制作用， 在多次连续用药后, 可在脑内发挥抑制AChE的作用, 从而增强胆碱能功能, 获得改善记忆和思维的最大效益， 而对心脏和肠的AChE却几乎没有抑制作用。DP对红细胞的AChE也和对皮质中的AChE一样， 具有同等程度的抑制作用[2，6]。
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3 药动学
饮食对DP的药动学无明显影响。该药易于从胃肠道吸收， 口服给药生物利用度为40%～100%。不管病人是否禁食， 其Cmax、Tmax、AUC及清除率均相同。茶碱和西咪替丁有可能改变DP的药动学参数， 某些药动学参数也受年龄的影响。老年人(65～82岁)与年轻人(20～27岁)相比， 在剂量为2 mg时, 其t1/2、Tmax延长， 稳态分布容积(Vss)增大。资料显示, DP的t1/2为70～80 h[7]。
在健康人中进行的剂量范围研究(0.3～6 mg)结果显示, 4 h可达Cmax， 并与给药剂量大小成正比。其达到稳态比较缓慢(14～21 d), 在这段时间中, DP的血药浓度上升了4～6倍。其平均稳态血药浓度(Css)为14.2 mg*ml-1， 累积速度和消除速率均具有剂量依赖性， 且对红细胞AChE的抑制作用与血药浓度相关[8]。
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在另一项研究中, 志愿者在连续21 d中每天接受DP 1～5 mg[5]。结果显示， 3和5 mg的用量均可明显抑制红细胞AChE。在每天5 mg给药后， 其Css为30 mg*ml-1， 是单剂量给药的3倍。
DP在体内以原药形式随尿排出<20%， 通过细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6代谢， 并与葡糖醛酸结合， 成为具有活性的代谢物6-O-去甲衍生物，其在抑制AChE方面与原药等效， 约为DP血药浓度的20%[7]。
DP通过肝脏代谢, 原药及其代谢物的主要消除途径是肾脏(79%)、肠道(21%)。此外， 原药主要通过尿液排出。DP的主要代谢物包括M1和M2(经C-去烷化和羟基化), M11和M12(分别经M1和M2的葡糖醛酸化), M4(经水解)和M6(经N-氧化)[9]。在慢性酒精中毒性肝硬化病人中, DP的清除率会下降20%。有限的资料表明， 中、重度肾功能不全相对来说不会影响清除率[8]。
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4 适应证及临床疗效
DP适用于治疗轻、中度AD病人。对老年人和肝肾功能不全的病人不需要改变剂量, 且耐受性好, 给药方便[8]。一项为期14周的Ⅱ期临床研究显示, 每天5 mg DP在认知方面可产生极为明显的改变。继后， 两项安慰剂平行对照的Ⅲ期试验(15周和30周)显示， 使用5或10 mg*d-1 DP对轻、中度患者的认知功能有效, 其不良反应轻而短暂, 且在连续使用中消失[10]。
一项Ⅱ期多中心双盲平行分组试验讨论了DP的疗效和安全性。将轻、中度AD病人随机分成4组, 分别给予DP 1, 3, 5 mg或安慰剂, 以2周的时间作为清除期。该项研究共纳入161例男女性年龄为55～85岁的病人。按照修订第3版精神病诊断及统计手册(PSM-Ⅲ-R)和美国神经性、传染性疾病和中风研究所(NINCDS)的标准, 纳入试验的病人至少应是1 a前已确诊, 并得到CT和磁共振图像证实者。此外, 还对实验检查值、生命体征和不良反应进行了监测[11]。
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首要的疗效检测包括AD评定量表—认知分量表(ADAS-cog)评分的变化和临床改变综合印象(CGIC)的终点等级。其次的疗效检测是根据细微精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)的评分变化, 日常生活规律活动的评定(Uniform Activities of Daily Living Assessment)(负责医疗者访谈), 盒式临床痴呆级数总和， 以及医疗者和患者评定的生活质量(Q0l-P和Q0l-C)。根据治疗的意图分析疗效和安全性, 因而包括了所有接受随机分组治疗的病人, 他们至少接受了DP的一种剂量或安慰剂， 且在基线数据后至少有一个数据点。在治疗开始前测得基值, 治疗开始后的1, 3, 6, 9, 12和14周以抽筛的方式访问并评估病人。有20例病人未完成试验, 最常见的原因是不良反应所致。由于不良反应而停药者, 各组所占比例相似。从校正后的ADAS-cog基线值至终点的平均变化见表1。接受3 mg(P=0.036)和5 mg(P=0.002)的两组病人通过ADAS-cog测定具有明显改善。大多数病人的CGIC等级无改变。对已判定治疗无效(CGIC等级为5～7)的病人在剂量增加时其百分比有所下降: 在终点， 20%接受安慰剂者和10%接受DP 5mg者在此范围中。尽管在任何一次疗效评定中, DP 5mg与安慰剂组无显著性差异， 但有证据表明, 在进行MMSE和Q0l-P等级评定时， DP具有量效关系[12]。
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表1 DP对ADAS-cog的影响 治疗方案
ADAS-cog基线
平均基线至终点的改变
安慰剂
27.2
0.7
DP 1 mg
26.6
-0.9
DP 3 mg
29.2
-1.4
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DP 5 mg
29.1
-2.5
治疗药物监测结果表明, DP的血药浓度和红细胞AChE抑制与剂量相关(5 mg的平均抑制率为64%，1 mg为19%)。此外， DP的血药浓度与ADAS-cog， MMSE和Q0l-P评分的改变明显相关。红细胞AChE抑制程度的大小与ADAS-cog评分的改变明显相关。总的不良反应发生率, 使用5 mg和安慰剂相当。研究表明， DP治疗6个月后, AD症状可得到最大改善， 这种明显改善可维持两年多。这表明， 尽管DP并不能改变疾病进展的趋势， 但它在治疗中的早期效应是可以维持一段时间的[7]。 在一项Ⅲ期双盲试验中， 将473例病人随机分成3组， 先均经6周安慰剂的单盲清除期后分别服用DP 5， 10 mg或安慰剂， qd, 共24周, 使用10 mg的一组在疗程开始的一周中也使用5 mg。安全性分析包括生化数据, 生命体征和不良反应监测。 疗效分析根据ADAS-cog和临床追访时医疗者对病人变化的印象(CIBIC-plus)。按照治疗意图分析, 5 mg和10 mg组对ADAS-cog和CIBIC-plus等级均有明显改善。与接受安慰剂者比较ADAS-cog评分差别分别为2.8和3.1 U，CIBIC-plus等级差别分别为0.35和0.39 U。在治疗失败者(CIBIC-plus等级为5)中， DP治疗可使44%患者的等级有所下降, 而比治疗成功者(CIBIC-plus等级为3)的下降率高一倍有余。5 mg和10 mg的疗效无明显差异。两个治疗组对DP耐受均良好， 3组中完成30周研究的人数的百分比分别为安慰剂组80%, 5mg组85%，10 mg组68%[13]。
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在英国进行的认知功能研究, 900例病人治疗6个月, 80%的病人认知功能得到改善或未进一步减退, 认为其治疗效益相当于将疾病进程延缓了6个月。
5 不良反应
不良反应一般为轻到中度， 且为短暂性， 多发于开始用药或调整剂量时。 大多数不良反应与拟胆碱作用有关,包括恶心、 呕吐、 厌食、 腹泻、 失眠、 肌肉痉挛和乏力。在已报道的研究中, 接受DP 5 mg的病人, 最常发生的不良反应是恶心和呕吐(10%对安慰剂的5%), 腹泻(10%对3%)， 翻胃(80%对3%)和便秘(8%对3%)[11]。临床对照研究中, 接受DP 5 mg者和接受安慰剂者, 中止用药的人数均占5%; 在病人用药量由5 mg增至10 mg的7 d中, 由于不良反应而停药者占13%。此外, 尚有DP致躁狂症的报道[14]。
尚未见到报道严重的不良反应, DP无吖啶基团(该基团与他克林所致肝毒性有关)， 迄今尚未见到DP导致肝毒性的报道。在超剂量引起的不良事件中, 必须采用处理胆碱能危象的常规措施。由于DP具有强效拟胆碱作用， 使用中的注意事项与其他抗胆碱酯酶抑制剂的内容相同。当临床症状改善时要特别注意非认知行为的改变, 即在单纯认知能力改善的同时, 生活质量受到较大的影响[15]。
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6 药物相互作用
DP与华法林或地高辛不存在相互作用[11，16]。有人报道, 茶碱和西咪替丁可改变DP的药动学参数[7]； 另有文献却报道茶碱[17]和西咪替丁[18]与DP合用时, 二者药动学均无改变， 它们之间是否有相互作用， 有待于进一步研究证明。DP和酮康唑合用， 后者的血药浓度不受影响， 但前者却有明显改变。这些改变的原因很可能是DP也是通过CYP2D6代谢, 以及其从血浆中消除速度减慢所造成的； 奎尼丁(可抑制CYP2D6和CYP3A4)在体外可抑制DP的代谢, 但尚未见到有关其降低DP清除率的临床资料。不过， 这些P450同功酶的诱导剂可能提高DP的清除率[19]。
7 剂量、用法和剂型
治疗应从5 mg开始， 睡前服用。如果必需用更高的剂量， 也要等到病人维持5 mg*d-1用量达4～6周之后才可加量至10 mg[5]。
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夜间服用(qd)DP 5和10 mg后测定的药动学和药效学参数与早上给药(qd)的结果相同, 说明此药没有时辰差异[20]。
DP为薄膜包衣圆形片剂， 每片含5或10 mg盐酸多奈哌齐。
8 DP的特点
DP和他克林相比， 具有下述特点：
8.1 不良反应
DP不含他克林的吖啶基团, 因此不会引起肝毒性, 不良反应发生率也随之降低。
8.2 药效学方面
DP对AChE具有较强的选择性， 对丁酰胆碱酯酶几乎或完全没有亲和力[10]； 仅抑制神经组织中的AChE， 而不抑制非神经组织中的AChE。
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8.3 药动学方面
DP的吸收不受饮食的影响， 显示出线性药动学特征。他克林的t1/2只有1.3～3.2 h[6]，而DP却长达70～80 h。他克林生物利用度为17%～37%, 而DP为40%～100%[7]。
8.4 用量、用法及费用
他克林每天必须服用4次, 10～40 mg*d-1， 费用是4.57美元； DP只用1次5～10 mg*d-1， 费用为4.00美元。前者由于毒性大, 必须定期进行肝功能检查; 服用DP则无此必要, 故治疗费用大大低于前者[21]。
9 展望
以上资料表明, DP短期治疗可以中等程度地改善认知功能， 但对日常活动能力和生活质量尚未达到等同的影响， 且给药宜个体化, 故有必要进行进一步的长期研究。然而因其对AChE的特异性很强， 外周副作用较少, 在目前情况下, 完全可以作为改善认知功能、 治疗AD的首选药物。继此药上市之后已在多国上市的rivastigmine(Exelou)为可逆性AChE抑制剂, 可与AChE的G1型(部分AD患者的此型浓度较高)结合, 其作用位点可能与DP不同。综观现有治疗AD的药物, 其疗效与人们的期望之间还存在着很大距离， 世界制药企业还在不断努力, 以期开发更安全有效的新药。处在研究中的其他AChE抑制剂有ENA713， velnacrine， maleate， eptastigmine等。metrifonat(敌百虫)也是一种可逆性AChE抑制剂, 而且t1/2很长, 一周只需服一次, 但因肝毒性强， 最近已停止了Ⅲ期临床试验。 至于其他类型的药物， 已进入临床试验的也很多， 新药主要有蝇蕈碱M1激动剂噌 占诺美林(xanomeline), SB202026(Memric)和milameline, 选择性单胺氧化酶B抑制剂拉扎贝胺(lazabemid)和司来吉兰(selegiline), N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂menantine。
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近年来, 已从分子水平上阐明了AD和其它神经变性疾病(如帕金森病和亨廷顿舞蹈病)的发病机制。可以推测, 在未来的10a中, 新的治疗方案有可能出现。将来的治疗很可能是综合疗法， 如神经递质取代物与一种可对抗Aβ淀粉样蛋白(个体特具的遗传谱)毒性作用的药物合用[22]。
中医中药在世界医学中独具特色, 近年来已对AD的治疗进行了深入的研究工作(如银杏叶制剂)， 我国已步入老龄化社会, 成千上万AD患者正迫切地期盼着我国药学工作者为他们研制出更为安全、 有效、 价廉的药物。
*综述
**审校
参 考 文 献
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(19980108收稿 19990311修回), 百拇医药
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比较近期的替代药物唯推他克林(tacrine)。但由于不少病人不能耐受其需用剂量及其潜在毒性, 使之在使用过程中只有10%～30%病人的认知功能有所改善。在能够耐受较高剂量的病人中, 其有效率也只可达到30%～50%， 由于该药具有肝毒性， 有时不得不中途停药。
多奈哌齐(donepezil, DP)是第一种可逆性AChE抑制剂。与他克林相比， 对神经元AChE具有更高程度的选择性抑制作用, 还有令人满意的药效学、 药动学和安全性指标,耐受性好,给药方便[3]。临床应用证明， DP可以作为他克林的替代药治疗AD。
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1 结构与名称
盐酸DP的化学名为(R,S)-1-苄基-4[(5, 6-二甲氧基-1-氧代-2， 3-二氢化茚)-2-甲撑]哌啶盐酸盐。由日本杉木、槌谷、日暮等厂合成， 1989年获专利并转让给日本卫材公司, 1997年初在美国首次上市, 截至1998年7月已经得到世界上32个国家的认可, 英、德、瑞士等21个国家上市,销售公司有卫材、Pfizer、Bracco、Wyeth-Ayerst等， 商品名为Aricept和Memac[4，5]。
2 作用机制
DP是一种可逆性AChE抑制剂， 为非共价化合物。在使用适当的剂量时， 其对丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase, 亦称假胆碱酯酶, 此酶广泛分布于血浆和周围组织中)仅有微弱的作用。 口服DP对脑组织中的AChE具有选择性抑制作用， 在多次连续用药后, 可在脑内发挥抑制AChE的作用, 从而增强胆碱能功能, 获得改善记忆和思维的最大效益， 而对心脏和肠的AChE却几乎没有抑制作用。DP对红细胞的AChE也和对皮质中的AChE一样， 具有同等程度的抑制作用[2，6]。
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3 药动学
饮食对DP的药动学无明显影响。该药易于从胃肠道吸收， 口服给药生物利用度为40%～100%。不管病人是否禁食， 其Cmax、Tmax、AUC及清除率均相同。茶碱和西咪替丁有可能改变DP的药动学参数， 某些药动学参数也受年龄的影响。老年人(65～82岁)与年轻人(20～27岁)相比， 在剂量为2 mg时, 其t1/2、Tmax延长， 稳态分布容积(Vss)增大。资料显示, DP的t1/2为70～80 h[7]。
在健康人中进行的剂量范围研究(0.3～6 mg)结果显示, 4 h可达Cmax， 并与给药剂量大小成正比。其达到稳态比较缓慢(14～21 d), 在这段时间中, DP的血药浓度上升了4～6倍。其平均稳态血药浓度(Css)为14.2 mg*ml-1， 累积速度和消除速率均具有剂量依赖性， 且对红细胞AChE的抑制作用与血药浓度相关[8]。
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在另一项研究中, 志愿者在连续21 d中每天接受DP 1～5 mg[5]。结果显示， 3和5 mg的用量均可明显抑制红细胞AChE。在每天5 mg给药后， 其Css为30 mg*ml-1， 是单剂量给药的3倍。
DP在体内以原药形式随尿排出<20%， 通过细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6代谢， 并与葡糖醛酸结合， 成为具有活性的代谢物6-O-去甲衍生物，其在抑制AChE方面与原药等效， 约为DP血药浓度的20%[7]。
DP通过肝脏代谢, 原药及其代谢物的主要消除途径是肾脏(79%)、肠道(21%)。此外， 原药主要通过尿液排出。DP的主要代谢物包括M1和M2(经C-去烷化和羟基化), M11和M12(分别经M1和M2的葡糖醛酸化), M4(经水解)和M6(经N-氧化)[9]。在慢性酒精中毒性肝硬化病人中, DP的清除率会下降20%。有限的资料表明， 中、重度肾功能不全相对来说不会影响清除率[8]。
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4 适应证及临床疗效
DP适用于治疗轻、中度AD病人。对老年人和肝肾功能不全的病人不需要改变剂量, 且耐受性好, 给药方便[8]。一项为期14周的Ⅱ期临床研究显示, 每天5 mg DP在认知方面可产生极为明显的改变。继后， 两项安慰剂平行对照的Ⅲ期试验(15周和30周)显示， 使用5或10 mg*d-1 DP对轻、中度患者的认知功能有效, 其不良反应轻而短暂, 且在连续使用中消失[10]。
一项Ⅱ期多中心双盲平行分组试验讨论了DP的疗效和安全性。将轻、中度AD病人随机分成4组, 分别给予DP 1, 3, 5 mg或安慰剂, 以2周的时间作为清除期。该项研究共纳入161例男女性年龄为55～85岁的病人。按照修订第3版精神病诊断及统计手册(PSM-Ⅲ-R)和美国神经性、传染性疾病和中风研究所(NINCDS)的标准, 纳入试验的病人至少应是1 a前已确诊, 并得到CT和磁共振图像证实者。此外, 还对实验检查值、生命体征和不良反应进行了监测[11]。
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首要的疗效检测包括AD评定量表—认知分量表(ADAS-cog)评分的变化和临床改变综合印象(CGIC)的终点等级。其次的疗效检测是根据细微精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)的评分变化, 日常生活规律活动的评定(Uniform Activities of Daily Living Assessment)(负责医疗者访谈), 盒式临床痴呆级数总和， 以及医疗者和患者评定的生活质量(Q0l-P和Q0l-C)。根据治疗的意图分析疗效和安全性, 因而包括了所有接受随机分组治疗的病人, 他们至少接受了DP的一种剂量或安慰剂， 且在基线数据后至少有一个数据点。在治疗开始前测得基值, 治疗开始后的1, 3, 6, 9, 12和14周以抽筛的方式访问并评估病人。有20例病人未完成试验, 最常见的原因是不良反应所致。由于不良反应而停药者, 各组所占比例相似。从校正后的ADAS-cog基线值至终点的平均变化见表1。接受3 mg(P=0.036)和5 mg(P=0.002)的两组病人通过ADAS-cog测定具有明显改善。大多数病人的CGIC等级无改变。对已判定治疗无效(CGIC等级为5～7)的病人在剂量增加时其百分比有所下降: 在终点， 20%接受安慰剂者和10%接受DP 5mg者在此范围中。尽管在任何一次疗效评定中, DP 5mg与安慰剂组无显著性差异， 但有证据表明, 在进行MMSE和Q0l-P等级评定时， DP具有量效关系[12]。
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表1 DP对ADAS-cog的影响 治疗方案
ADAS-cog基线
平均基线至终点的改变
安慰剂
27.2
0.7
DP 1 mg
26.6
-0.9
DP 3 mg
29.2
-1.4
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DP 5 mg
29.1
-2.5
治疗药物监测结果表明, DP的血药浓度和红细胞AChE抑制与剂量相关(5 mg的平均抑制率为64%，1 mg为19%)。此外， DP的血药浓度与ADAS-cog， MMSE和Q0l-P评分的改变明显相关。红细胞AChE抑制程度的大小与ADAS-cog评分的改变明显相关。总的不良反应发生率, 使用5 mg和安慰剂相当。研究表明， DP治疗6个月后, AD症状可得到最大改善， 这种明显改善可维持两年多。这表明， 尽管DP并不能改变疾病进展的趋势， 但它在治疗中的早期效应是可以维持一段时间的[7]。 在一项Ⅲ期双盲试验中， 将473例病人随机分成3组， 先均经6周安慰剂的单盲清除期后分别服用DP 5， 10 mg或安慰剂， qd, 共24周, 使用10 mg的一组在疗程开始的一周中也使用5 mg。安全性分析包括生化数据, 生命体征和不良反应监测。 疗效分析根据ADAS-cog和临床追访时医疗者对病人变化的印象(CIBIC-plus)。按照治疗意图分析, 5 mg和10 mg组对ADAS-cog和CIBIC-plus等级均有明显改善。与接受安慰剂者比较ADAS-cog评分差别分别为2.8和3.1 U，CIBIC-plus等级差别分别为0.35和0.39 U。在治疗失败者(CIBIC-plus等级为5)中， DP治疗可使44%患者的等级有所下降, 而比治疗成功者(CIBIC-plus等级为3)的下降率高一倍有余。5 mg和10 mg的疗效无明显差异。两个治疗组对DP耐受均良好， 3组中完成30周研究的人数的百分比分别为安慰剂组80%, 5mg组85%，10 mg组68%[13]。
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在英国进行的认知功能研究, 900例病人治疗6个月, 80%的病人认知功能得到改善或未进一步减退, 认为其治疗效益相当于将疾病进程延缓了6个月。
5 不良反应
不良反应一般为轻到中度， 且为短暂性， 多发于开始用药或调整剂量时。 大多数不良反应与拟胆碱作用有关,包括恶心、 呕吐、 厌食、 腹泻、 失眠、 肌肉痉挛和乏力。在已报道的研究中, 接受DP 5 mg的病人, 最常发生的不良反应是恶心和呕吐(10%对安慰剂的5%), 腹泻(10%对3%)， 翻胃(80%对3%)和便秘(8%对3%)[11]。临床对照研究中, 接受DP 5 mg者和接受安慰剂者, 中止用药的人数均占5%; 在病人用药量由5 mg增至10 mg的7 d中, 由于不良反应而停药者占13%。此外, 尚有DP致躁狂症的报道[14]。
尚未见到报道严重的不良反应, DP无吖啶基团(该基团与他克林所致肝毒性有关)， 迄今尚未见到DP导致肝毒性的报道。在超剂量引起的不良事件中, 必须采用处理胆碱能危象的常规措施。由于DP具有强效拟胆碱作用， 使用中的注意事项与其他抗胆碱酯酶抑制剂的内容相同。当临床症状改善时要特别注意非认知行为的改变, 即在单纯认知能力改善的同时, 生活质量受到较大的影响[15]。
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6 药物相互作用
DP与华法林或地高辛不存在相互作用[11，16]。有人报道, 茶碱和西咪替丁可改变DP的药动学参数[7]； 另有文献却报道茶碱[17]和西咪替丁[18]与DP合用时, 二者药动学均无改变， 它们之间是否有相互作用， 有待于进一步研究证明。DP和酮康唑合用， 后者的血药浓度不受影响， 但前者却有明显改变。这些改变的原因很可能是DP也是通过CYP2D6代谢, 以及其从血浆中消除速度减慢所造成的； 奎尼丁(可抑制CYP2D6和CYP3A4)在体外可抑制DP的代谢, 但尚未见到有关其降低DP清除率的临床资料。不过， 这些P450同功酶的诱导剂可能提高DP的清除率[19]。
7 剂量、用法和剂型
治疗应从5 mg开始， 睡前服用。如果必需用更高的剂量， 也要等到病人维持5 mg*d-1用量达4～6周之后才可加量至10 mg[5]。
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夜间服用(qd)DP 5和10 mg后测定的药动学和药效学参数与早上给药(qd)的结果相同, 说明此药没有时辰差异[20]。
DP为薄膜包衣圆形片剂， 每片含5或10 mg盐酸多奈哌齐。
8 DP的特点
DP和他克林相比， 具有下述特点：
8.1 不良反应
DP不含他克林的吖啶基团, 因此不会引起肝毒性, 不良反应发生率也随之降低。
8.2 药效学方面
DP对AChE具有较强的选择性， 对丁酰胆碱酯酶几乎或完全没有亲和力[10]； 仅抑制神经组织中的AChE， 而不抑制非神经组织中的AChE。
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8.3 药动学方面
DP的吸收不受饮食的影响， 显示出线性药动学特征。他克林的t1/2只有1.3～3.2 h[6]，而DP却长达70～80 h。他克林生物利用度为17%～37%, 而DP为40%～100%[7]。
8.4 用量、用法及费用
他克林每天必须服用4次, 10～40 mg*d-1， 费用是4.57美元； DP只用1次5～10 mg*d-1， 费用为4.00美元。前者由于毒性大, 必须定期进行肝功能检查; 服用DP则无此必要, 故治疗费用大大低于前者[21]。
9 展望
以上资料表明, DP短期治疗可以中等程度地改善认知功能， 但对日常活动能力和生活质量尚未达到等同的影响， 且给药宜个体化, 故有必要进行进一步的长期研究。然而因其对AChE的特异性很强， 外周副作用较少, 在目前情况下, 完全可以作为改善认知功能、 治疗AD的首选药物。继此药上市之后已在多国上市的rivastigmine(Exelou)为可逆性AChE抑制剂, 可与AChE的G1型(部分AD患者的此型浓度较高)结合, 其作用位点可能与DP不同。综观现有治疗AD的药物, 其疗效与人们的期望之间还存在着很大距离， 世界制药企业还在不断努力, 以期开发更安全有效的新药。处在研究中的其他AChE抑制剂有ENA713， velnacrine， maleate， eptastigmine等。metrifonat(敌百虫)也是一种可逆性AChE抑制剂, 而且t1/2很长, 一周只需服一次, 但因肝毒性强， 最近已停止了Ⅲ期临床试验。 至于其他类型的药物， 已进入临床试验的也很多， 新药主要有蝇蕈碱M1激动剂噌 占诺美林(xanomeline), SB202026(Memric)和milameline, 选择性单胺氧化酶B抑制剂拉扎贝胺(lazabemid)和司来吉兰(selegiline), N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂menantine。
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近年来, 已从分子水平上阐明了AD和其它神经变性疾病(如帕金森病和亨廷顿舞蹈病)的发病机制。可以推测, 在未来的10a中, 新的治疗方案有可能出现。将来的治疗很可能是综合疗法， 如神经递质取代物与一种可对抗Aβ淀粉样蛋白(个体特具的遗传谱)毒性作用的药物合用[22]。
中医中药在世界医学中独具特色, 近年来已对AD的治疗进行了深入的研究工作(如银杏叶制剂)， 我国已步入老龄化社会, 成千上万AD患者正迫切地期盼着我国药学工作者为他们研制出更为安全、 有效、 价廉的药物。
*综述
**审校
参 考 文 献
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(19980108收稿 19990311修回), 百拇医药