雌激素与阿尔采末病
作者：聂伟 张永祥
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：阿尔采末病；雌激素；中枢神经系统
生理科学进展000115 摘要 阿尔采末病(AD)是一种慢性的大脑神经退行性变性疾病,主要表现为进行性远近记忆力障碍、语言、情感、认知、行为等方面改变。近年研究发现，AD的发病与雌激素缺乏有密切关系。雌激素可通过多种途径、环节延缓AD发生、发展。如促进可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)生成，维持中枢神经元组织结构，影响中枢神经递质含量、酶活性、载脂蛋白E(apoE)生成及抗氧化等。目前，雌激素作为预防和治疗AD的药物日益受到重视，可望在AD的综合治疗中发挥一定作用。
学科分类号 R33
随着人类社会日趋老龄化，老年期痴呆的发病率呈明显上升趋势。老年期痴呆可分为血管型痴呆、阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)及混合型痴呆，其中AD发病占1/2～3/4。目前AD在老年人群中发病率仅次于心血管病、癌症及中风，在发达国家已是导致死亡的第四位原因。
, http://www.100md.com
近年研究发现，AD的发病与雌激素缺乏有关。首先，AD发病有明显的性别差异，男女比例为1∶2～1∶3。这与女性绝经后雌激素水平降低(甚至低于同龄男性)有关，而同龄男性仍可继续产生睾酮，睾酮在脑内可经P-450芳香化酶作用转变成雌激素。其次，在脑内特定神经元表达有雌激素受体(ER)，其在脑内的分布与AD患者脑内发生病理学改变的部位相一致。同样为AD患者，女性认知功能障碍比男性重。提示雌激素缺乏可导致学习和记忆功能障碍，增加了患AD的危险性。给予雌激素替代后，可降低或延缓AD的发生，发病率可下降约50%，且与服用剂量及时间呈正相关[1]，表明雌激素在AD的发生发展过程中具有重要作用。本文就雌激素影响AD的发生发展机制作一概述。
一、雌激素对AD中枢胆碱能神经的影响
中枢学习和记忆及认知功能的正常发挥与中枢胆碱能神经元有密切关系。Simpkins等[2]报道，将Sprague-Dawley大鼠的卵巢切除(OVX)后，其主动回避行为下降，给予雌激素后可使之恢复正常。应用Morris水迷宫试验表明，OVX大鼠有正常的空间学习获得能力，但缺乏空间记忆能力。雌激素替代后，明显改善。进一步研究表明，大鼠学习和记忆行为出现的可逆性损伤与大鼠海马及前皮质高亲和力的胆碱摄取及胆碱乙酰化转移酶(ChAT)的活性受到抑制有关，而雌激素具有改善作用。Wooley等[3]报道，求偶前期(雌激素水平升高)神经元突起的数量增加，而在求偶期(雌激素水平降低)突起数目则明显下降。大鼠求偶期与求偶前期间隔只有72小时,表明雌激素与神经元突起数量密切相关，且其作用的产生速度很快。另有研究表明，雌激素体外应用可增加胚胎大鼠中隔胆碱能神经元轴突数目及平均轴突长度。
, 百拇医药
神经营养因子及神经生长因子是胆碱能神经元存活所必须的。雌激素可提高脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA及中隔trkA mRNA的表达，改善胆碱能神经元的老化及损伤。Toran等[4]报道，在啮齿类及灵长目动物基底前胆碱能神经元内，雌激素受体与低亲和力神经生长因子受体位于细胞内同一位点，表明它们作用于同一神经元，可通过协同作用共同调节神经元的存活、分化、再生及可塑性的基因表达，提示中枢胆碱能神经元受神经营养因子和雌激素的双重调节。雌激素缺乏可导致这些神经元的萎缩和死亡。
二、雌激素对中枢酶类和神经递质的影响
文献报道，恒河猴在月经周期中单胺氧化酶(MAO)含量的波动与血浆雌激素水平变化密切相关。绝经后患抑郁症的妇女服用雌激素后，可加速MAO降解，使其在血浆中的含量降低。
AD患者脑内5羟色胺(5-HT)含量下降，雌激素无论是体内还是体外应用均可置换与血浆白蛋白结合的色氨酸，使更多游离色氨酸进入脑内，从而使脑内5-HT浓度升高。小鼠切除卵巢后给予雌激素替代，可拮抗纹状体多巴胺(DA)、高香草酸(HVA)、3,4-二羟基乙酸(DOPA)的耗竭，改善纹状体多巴胺能神经元功能[5]。
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三、雌激素对淀粉样蛋白的影响
β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织及血管周围异常沉积形成老年斑是AD的一个重要病理特征。Aβ为β-淀粉样前体蛋白(APP)的一个大分子片段(4.3kD)，APP有两条分解代谢途径，一个是α-分泌酶，其分解产物为可溶性淀粉样蛋白，此通路可由蛋白激酶C(PKC)激活。另一种为β-分泌酶，其分解产物可进一步被γ-分泌酶分解，生成40～42个氨基酸组成的难降解的Aβ。女性绝经前Aβ水平明显低于同龄男性，绝经后雌激素水平下降，Aβ明显升高。给予雌激素替代后，Aβ量显著降低。如果改用脱氢雄甾酮，则无改善作用。Ari等[6]报道，生理浓度的17β-E2可使人乳癌细胞株ZR-75-1培养基中可溶性淀粉样蛋白生成增多，而细胞内成熟或未成熟APP并无明显变化。提示雌激素是通过影响APP的分泌代谢机制而促进了可溶性淀粉样蛋白的生成。进一步研究表明，由于基底前大脑皮层及海马部位雌激素受体与神经生长因子受体位于同一位点，雌激素通过神经生长因子介导激活蛋白激酶C(PKC)，PKC又增强α-分泌酶的活性，因而激活了可溶性淀粉样蛋白的生成途径。Aβ在脑内沉积可导致神经元细胞死亡，雌激素无论是在Aβ作用之前、之后，还是二者同时给予，均可阻断Aβ的神经毒性作用，提前给予时，作用最为显著。提示雌激素不但可防止Aβ沉积，而且还可阻断Aβ沉积后对神经元的毒性作用。
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四、雌激素对氧化应激的影响
Aβ在中枢神经系统内沉积，可诱导神经元的脂质过氧化，使细胞内H2O2浓度升高，导致神经元受损。此外，Aβ除了具有直接神经毒性作用外，还可增强啮齿类及人类神经元对兴奋性神经毒性物质毒物(如谷氨酸等)的敏感性。抗氧化剂可阻断Aβ及谷氨酸对神经元的毒性作用，保护神经元。近年来研究发现，雌激素是膜磷脂过氧化反应的天然抗氧化剂。在蒙古沙土鼠局部缺血模型中，雌激素对脑组织的脂质过氧化抑制作用比维生素E强。Christian等[7]观察了Aβ、H2O2、谷氨酸诱导氧应激后，17β-雌二醇(17β-E2)及其它类固醇激素(孕激素、醛固酮、皮质酮及类固醇前体胆固醇)对小鼠海马细胞HT22存活的影响。结果表明，只有17β-E2可保护HT22细胞免受氧化应激诱导的细胞损伤及死亡，其余类固醇激素未见有保护作用。将HT22细胞预先与10-5mol/L 17β-E2孵育，再加入5mmol/L谷氨酸(谷氨酸可诱导细胞DNA降解)，结果表明，17β-E2阻断了DNA降解，对细胞具有保护作用。Keller等[8]报道，Aβ在脑内沉积引起细胞脂质过氧化反应与其损伤胞质膜Na+/K+-ATP酶、谷氨酸及葡萄糖载体有关。如果提前给予17β-E2可避免酶及载体的破坏，但17β-E2对脂质过氧化产物的损伤无保护作用。
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早老蛋白-1及-2(presenilin-1及-2，PS-1、PS-2)是1995年发现的位于第14号及第1号染色体的基因产物。PS基因突变可使神经元对各种有害因素所致细胞凋亡的敏感性增强，从而引起神经元变性。最近研究发现，雌激素能保护表达变异PS-1的PC12细胞免受Aβ等有害物质诱导的细胞凋亡[9]。
五、雌激素对载脂蛋白E(apoE)的影响
近年来发现，apoE及异构体等位基因与散发性、家族性AD有密切关系。现已表明，位于19号染色体的apoE位点系高胆固醇血症的危险因子，含有4个外显子。对其多态性分析表明，由于128和158两个位点的突变导致其异构体产生，其中以异构体ε-2、3、4最为常见，主要在肝细胞，脑胶质细胞及星形细胞中表达。其中ε-2、3对维护tau蛋白稳定性有帮助，与阻止AD发生有关。而ε-4是AD发生的危险因素，ε-4等位基因频率的增加，常伴有ε-2、3的减少。据报道，apoE-4与Aβ呈特异性、高亲和力结合，影响星形细胞和神经元对Aβ的清除，导致Aβ沉积，形成老年斑。雌激素可降低apoE-4含量，改善AD患者的病理损伤。另有文献报道，雌激素可促进脑内apoE-2、3的mRNA表达，并可通过apoE依赖机制促进神经突触生长。
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六、结语
综上所述，雌激素的缺乏与AD的发生具有密切关系。虽然目前关于雌激素影响AD脑部病理改变及中枢认知功能的机制尚不清楚，但根据目前的研究结果可以认为，雌激素的作用是多途径和多环节的。雌激素不仅对于中枢神经系统与AD发生的多种机制具有直接作用，尚可通过神经内分泌免疫调节网络的平衡对中枢认知功能及与AD脑部病理变化的发生与发展有关的多种环节产生间接作用。有文献报道,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元分泌的CRH可抑制促性腺激素释放激素(GnRH)、黄体生成激素(LH)的分泌。雌激素可调节盐皮质激素、糖皮质激素受体表达，影响CRH基因转录[10]。因此，AD的发生亦可能与雌激素介导的神经内分泌免疫调节网络的平衡失调具有密切关系。目前雌激素作为防治AD的治疗药物受到了一定的重视。美国等已将雌激素试用于AD的临床治疗，可望雌激素在AD的综合治疗中发挥一定的作用。
国家“九五”攀登计划预选项目资助课题
, 百拇医药
参考文献
1，Tang MX,Mayeux G,Andrews H,et al.Effect of estrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease.Lancet,1996,348∶429～432.
2，Simpkins JW,Green PS,Gridley KE,et al.Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the prevention of neuronal loss associated with Alzheimer's disease.An J Med,1997,103∶19S～25S.
3，Wooley CS,Gould E,Frankfurt M,et al.Naturally occurring fluctuations in dendritic spine density on adult hippocampal gyramidal neurons .J Neurosci,1990,10∶4035～4039.
, 百拇医药
4，Toran-Allerand CD,Miranda RC,Bentham.WD,et al.Estrogen receptor colocalize with low affinity nerve growth factor receptor in cholinergic neurons of the basal forebrain.Proc Natl Acad Sci USA,1992,89∶4668～4672.
5，Miller DB,Ali SF,Callaghan O,et al.The impact of gender and estrogen on striatal dopaminergic neurotoxicity.Ann N Y Acad Sci,1998,844∶153～165.
6，Ari B，Jaffe C.Dominique Toran-Allerand,et al,Estrogen regulates metabolism of Alzheimer amyloid β precursor Protein.J Biol Chem,1994,269∶13065～13068.
, http://www.100md.com
7，Christian B,Martina W,Thorsten T,et al.17 Beta-estradiol protects neurons from oxidative stress-induced cell death in vitro.Biochem Biophys Res Commun,1995,216∶473～482.
8，Keller JN,Mattson MP,Begley JG.17 Beta-estradiol attenuates oxidative impairment of synaptic Na+/K+-ATPase activity.glucose transport.and glutamate transport induced by amyloid beta-peptide and iron.J Neuronsci Res.1997,50∶522～530.
9，Mattson MP,Guo Q,Robinson N.Estrogen stabilize mitochondrial function and protect neural cells against the pro-apoptotic action of mutant presenilin-1.Neuroreport,1997,8∶3817～3821.
10，Kudielka BM,Hellhammer J,Hellhammar DH.Sex differences in endocrine and psychological responses to psychosocial stress in healthy elderly subjects and the impact of a 2-week dehydroepiandrosterone treatment.J Clin Endocrinol Meta,1998,83∶1756～1761., http://www.100md.com
单位：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850
关键词：阿尔采末病；雌激素；中枢神经系统
生理科学进展000115 摘要 阿尔采末病(AD)是一种慢性的大脑神经退行性变性疾病,主要表现为进行性远近记忆力障碍、语言、情感、认知、行为等方面改变。近年研究发现，AD的发病与雌激素缺乏有密切关系。雌激素可通过多种途径、环节延缓AD发生、发展。如促进可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)生成，维持中枢神经元组织结构，影响中枢神经递质含量、酶活性、载脂蛋白E(apoE)生成及抗氧化等。目前，雌激素作为预防和治疗AD的药物日益受到重视，可望在AD的综合治疗中发挥一定作用。
学科分类号 R33
随着人类社会日趋老龄化，老年期痴呆的发病率呈明显上升趋势。老年期痴呆可分为血管型痴呆、阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)及混合型痴呆，其中AD发病占1/2～3/4。目前AD在老年人群中发病率仅次于心血管病、癌症及中风，在发达国家已是导致死亡的第四位原因。
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近年研究发现，AD的发病与雌激素缺乏有关。首先，AD发病有明显的性别差异，男女比例为1∶2～1∶3。这与女性绝经后雌激素水平降低(甚至低于同龄男性)有关，而同龄男性仍可继续产生睾酮，睾酮在脑内可经P-450芳香化酶作用转变成雌激素。其次，在脑内特定神经元表达有雌激素受体(ER)，其在脑内的分布与AD患者脑内发生病理学改变的部位相一致。同样为AD患者，女性认知功能障碍比男性重。提示雌激素缺乏可导致学习和记忆功能障碍，增加了患AD的危险性。给予雌激素替代后，可降低或延缓AD的发生，发病率可下降约50%，且与服用剂量及时间呈正相关[1]，表明雌激素在AD的发生发展过程中具有重要作用。本文就雌激素影响AD的发生发展机制作一概述。
一、雌激素对AD中枢胆碱能神经的影响
中枢学习和记忆及认知功能的正常发挥与中枢胆碱能神经元有密切关系。Simpkins等[2]报道，将Sprague-Dawley大鼠的卵巢切除(OVX)后，其主动回避行为下降，给予雌激素后可使之恢复正常。应用Morris水迷宫试验表明，OVX大鼠有正常的空间学习获得能力，但缺乏空间记忆能力。雌激素替代后，明显改善。进一步研究表明，大鼠学习和记忆行为出现的可逆性损伤与大鼠海马及前皮质高亲和力的胆碱摄取及胆碱乙酰化转移酶(ChAT)的活性受到抑制有关，而雌激素具有改善作用。Wooley等[3]报道，求偶前期(雌激素水平升高)神经元突起的数量增加，而在求偶期(雌激素水平降低)突起数目则明显下降。大鼠求偶期与求偶前期间隔只有72小时,表明雌激素与神经元突起数量密切相关，且其作用的产生速度很快。另有研究表明，雌激素体外应用可增加胚胎大鼠中隔胆碱能神经元轴突数目及平均轴突长度。
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神经营养因子及神经生长因子是胆碱能神经元存活所必须的。雌激素可提高脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA及中隔trkA mRNA的表达，改善胆碱能神经元的老化及损伤。Toran等[4]报道，在啮齿类及灵长目动物基底前胆碱能神经元内，雌激素受体与低亲和力神经生长因子受体位于细胞内同一位点，表明它们作用于同一神经元，可通过协同作用共同调节神经元的存活、分化、再生及可塑性的基因表达，提示中枢胆碱能神经元受神经营养因子和雌激素的双重调节。雌激素缺乏可导致这些神经元的萎缩和死亡。
二、雌激素对中枢酶类和神经递质的影响
文献报道，恒河猴在月经周期中单胺氧化酶(MAO)含量的波动与血浆雌激素水平变化密切相关。绝经后患抑郁症的妇女服用雌激素后，可加速MAO降解，使其在血浆中的含量降低。
AD患者脑内5羟色胺(5-HT)含量下降，雌激素无论是体内还是体外应用均可置换与血浆白蛋白结合的色氨酸，使更多游离色氨酸进入脑内，从而使脑内5-HT浓度升高。小鼠切除卵巢后给予雌激素替代，可拮抗纹状体多巴胺(DA)、高香草酸(HVA)、3,4-二羟基乙酸(DOPA)的耗竭，改善纹状体多巴胺能神经元功能[5]。
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三、雌激素对淀粉样蛋白的影响
β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织及血管周围异常沉积形成老年斑是AD的一个重要病理特征。Aβ为β-淀粉样前体蛋白(APP)的一个大分子片段(4.3kD)，APP有两条分解代谢途径，一个是α-分泌酶，其分解产物为可溶性淀粉样蛋白，此通路可由蛋白激酶C(PKC)激活。另一种为β-分泌酶，其分解产物可进一步被γ-分泌酶分解，生成40～42个氨基酸组成的难降解的Aβ。女性绝经前Aβ水平明显低于同龄男性，绝经后雌激素水平下降，Aβ明显升高。给予雌激素替代后，Aβ量显著降低。如果改用脱氢雄甾酮，则无改善作用。Ari等[6]报道，生理浓度的17β-E2可使人乳癌细胞株ZR-75-1培养基中可溶性淀粉样蛋白生成增多，而细胞内成熟或未成熟APP并无明显变化。提示雌激素是通过影响APP的分泌代谢机制而促进了可溶性淀粉样蛋白的生成。进一步研究表明，由于基底前大脑皮层及海马部位雌激素受体与神经生长因子受体位于同一位点，雌激素通过神经生长因子介导激活蛋白激酶C(PKC)，PKC又增强α-分泌酶的活性，因而激活了可溶性淀粉样蛋白的生成途径。Aβ在脑内沉积可导致神经元细胞死亡，雌激素无论是在Aβ作用之前、之后，还是二者同时给予，均可阻断Aβ的神经毒性作用，提前给予时，作用最为显著。提示雌激素不但可防止Aβ沉积，而且还可阻断Aβ沉积后对神经元的毒性作用。
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四、雌激素对氧化应激的影响
Aβ在中枢神经系统内沉积，可诱导神经元的脂质过氧化，使细胞内H2O2浓度升高，导致神经元受损。此外，Aβ除了具有直接神经毒性作用外，还可增强啮齿类及人类神经元对兴奋性神经毒性物质毒物(如谷氨酸等)的敏感性。抗氧化剂可阻断Aβ及谷氨酸对神经元的毒性作用，保护神经元。近年来研究发现，雌激素是膜磷脂过氧化反应的天然抗氧化剂。在蒙古沙土鼠局部缺血模型中，雌激素对脑组织的脂质过氧化抑制作用比维生素E强。Christian等[7]观察了Aβ、H2O2、谷氨酸诱导氧应激后，17β-雌二醇(17β-E2)及其它类固醇激素(孕激素、醛固酮、皮质酮及类固醇前体胆固醇)对小鼠海马细胞HT22存活的影响。结果表明，只有17β-E2可保护HT22细胞免受氧化应激诱导的细胞损伤及死亡，其余类固醇激素未见有保护作用。将HT22细胞预先与10-5mol/L 17β-E2孵育，再加入5mmol/L谷氨酸(谷氨酸可诱导细胞DNA降解)，结果表明，17β-E2阻断了DNA降解，对细胞具有保护作用。Keller等[8]报道，Aβ在脑内沉积引起细胞脂质过氧化反应与其损伤胞质膜Na+/K+-ATP酶、谷氨酸及葡萄糖载体有关。如果提前给予17β-E2可避免酶及载体的破坏，但17β-E2对脂质过氧化产物的损伤无保护作用。
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早老蛋白-1及-2(presenilin-1及-2，PS-1、PS-2)是1995年发现的位于第14号及第1号染色体的基因产物。PS基因突变可使神经元对各种有害因素所致细胞凋亡的敏感性增强，从而引起神经元变性。最近研究发现，雌激素能保护表达变异PS-1的PC12细胞免受Aβ等有害物质诱导的细胞凋亡[9]。
五、雌激素对载脂蛋白E(apoE)的影响
近年来发现，apoE及异构体等位基因与散发性、家族性AD有密切关系。现已表明，位于19号染色体的apoE位点系高胆固醇血症的危险因子，含有4个外显子。对其多态性分析表明，由于128和158两个位点的突变导致其异构体产生，其中以异构体ε-2、3、4最为常见，主要在肝细胞，脑胶质细胞及星形细胞中表达。其中ε-2、3对维护tau蛋白稳定性有帮助，与阻止AD发生有关。而ε-4是AD发生的危险因素，ε-4等位基因频率的增加，常伴有ε-2、3的减少。据报道，apoE-4与Aβ呈特异性、高亲和力结合，影响星形细胞和神经元对Aβ的清除，导致Aβ沉积，形成老年斑。雌激素可降低apoE-4含量，改善AD患者的病理损伤。另有文献报道，雌激素可促进脑内apoE-2、3的mRNA表达，并可通过apoE依赖机制促进神经突触生长。
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六、结语
综上所述，雌激素的缺乏与AD的发生具有密切关系。虽然目前关于雌激素影响AD脑部病理改变及中枢认知功能的机制尚不清楚，但根据目前的研究结果可以认为，雌激素的作用是多途径和多环节的。雌激素不仅对于中枢神经系统与AD发生的多种机制具有直接作用，尚可通过神经内分泌免疫调节网络的平衡对中枢认知功能及与AD脑部病理变化的发生与发展有关的多种环节产生间接作用。有文献报道,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元分泌的CRH可抑制促性腺激素释放激素(GnRH)、黄体生成激素(LH)的分泌。雌激素可调节盐皮质激素、糖皮质激素受体表达，影响CRH基因转录[10]。因此，AD的发生亦可能与雌激素介导的神经内分泌免疫调节网络的平衡失调具有密切关系。目前雌激素作为防治AD的治疗药物受到了一定的重视。美国等已将雌激素试用于AD的临床治疗，可望雌激素在AD的综合治疗中发挥一定的作用。
国家“九五”攀登计划预选项目资助课题
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参考文献
1，Tang MX,Mayeux G,Andrews H,et al.Effect of estrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease.Lancet,1996,348∶429～432.
2，Simpkins JW,Green PS,Gridley KE,et al.Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the prevention of neuronal loss associated with Alzheimer's disease.An J Med,1997,103∶19S～25S.
3，Wooley CS,Gould E,Frankfurt M,et al.Naturally occurring fluctuations in dendritic spine density on adult hippocampal gyramidal neurons .J Neurosci,1990,10∶4035～4039.
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4，Toran-Allerand CD,Miranda RC,Bentham.WD,et al.Estrogen receptor colocalize with low affinity nerve growth factor receptor in cholinergic neurons of the basal forebrain.Proc Natl Acad Sci USA,1992,89∶4668～4672.
5，Miller DB,Ali SF,Callaghan O,et al.The impact of gender and estrogen on striatal dopaminergic neurotoxicity.Ann N Y Acad Sci,1998,844∶153～165.
6，Ari B，Jaffe C.Dominique Toran-Allerand,et al,Estrogen regulates metabolism of Alzheimer amyloid β precursor Protein.J Biol Chem,1994,269∶13065～13068.
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7，Christian B,Martina W,Thorsten T,et al.17 Beta-estradiol protects neurons from oxidative stress-induced cell death in vitro.Biochem Biophys Res Commun,1995,216∶473～482.
8，Keller JN,Mattson MP,Begley JG.17 Beta-estradiol attenuates oxidative impairment of synaptic Na+/K+-ATPase activity.glucose transport.and glutamate transport induced by amyloid beta-peptide and iron.J Neuronsci Res.1997,50∶522～530.
9，Mattson MP,Guo Q,Robinson N.Estrogen stabilize mitochondrial function and protect neural cells against the pro-apoptotic action of mutant presenilin-1.Neuroreport,1997,8∶3817～3821.
10，Kudielka BM,Hellhammer J,Hellhammar DH.Sex differences in endocrine and psychological responses to psychosocial stress in healthy elderly subjects and the impact of a 2-week dehydroepiandrosterone treatment.J Clin Endocrinol Meta,1998,83∶1756～1761., http://www.100md.com