低强度激光促细胞增殖效应与丝裂原激活的蛋白激酶信号传导途径
作者：许川山 刘志君 唐建民 吴士明
单位：第三军医大学新桥医院康复理疗科 重庆市，400037
关键词：
中国激光医学杂志000114 人们在应用中发现低强度激光有种特殊的作用，即作用于生物体时不产生不可逆损伤，而直接由辐射产生刺激效应。如病灶直接照射和穴位照射，能产生消炎，镇痛，血管扩张，促进创伤愈合、毛发、神经及骨再生等作用；照射小鼠胸腺区和脾区可增强免疫细胞活性及促进免疫分子产生[1]。低强度激光的这种生物刺激效应已得到不少研究结果的支持[2]。与此同时，国内外学者对其生物刺激作用机制进行了广泛的研究，提出了许多假说。例如生物电场共振吸收、调整生物等离子体假说，光色素系统吸收、调节生命过程假说，细胞膜受体吸收、活化细胞机能假说，类脂极化分子受偏振光调节、改变细胞膜类脂双分子层构象假说等[2,3]。王铁丹近年提出“换能学说”，即低强度激光生物刺激作用的本质是将光能转变为生物内能，并通过代谢及调节过程作用于机体[4]。刘承宜等[5]参考激素研究的最新成果，通过与视觉细胞光感过程的大量类比研究，提出激光生物刺激作用的类肽类激素模型。可惜的是，诸多假说都是学者各自知识的演绎推理，不是实验直接观察的结果。因此，迄今没有一种假说得到普遍接受。目前国内外对其机制的认识仍然是带猜测性的，有许多问题需要研究阐明，特别是生物细胞是怎样接收激光刺激信号，以及这类信号是怎样跨过细胞膜、又怎样在细胞内传递的，仍然是现代激光生物学界关注且亟待解决的问题。
, 百拇医药
现代细胞生物学研究认为，任何外界刺激信号都要通过某种特定受体或离子通道等由细胞外传导到细胞内，再经过特定的细胞内信号传导途径，诱导核内的基因表达及细胞的生物学效应[6]。它涉及到多个错综复杂的信号传导系统如G蛋白、磷酸酶、蛋白激酶、酪氨酸激酶、Ca2+等。近年来，丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号传导途径的研究特别是其在控制细胞增生过程中的关键性作用受到重视[6]。大量研究揭示，MAPK级联信号传导途径存在于所有真核生物中，在信号传导过程中占据相当重要的地位。在已知的诸多细胞信号传导途径中，MAPK与细胞增生最为密切，被认为是细胞外信号引起细胞增殖、分化等核反应的共同途径或汇聚点[6,7]。从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物效应，其间必须通过一系列上游信号传导事件，活化MAPK信号传导途径多级蛋白激酶的级联反应。当MAPK被激活后，它的去向可能有三种：(1)存在细胞质中，激活一系列其他蛋白激酶。(2)在细胞质中使细胞骨架磷酸化。(3)进入细胞核，通过磷酸化转录因子调节基因表达。在真核细胞中，已明确的MAPK信号传导通路有4条，即细胞外调节蛋白激酶(extracelluar regulated protein kinase, ERK)通路，C-jun氨基末端激酶(C-jun N-terminal kinase, JNK)通路，P 38通路及ERK 5通路[8,9]。尽管ERK 5通路的病理生理意义仍不太清楚，但已有大量文献报道提示，ERK通路与细胞生长、增殖、分化、转化和保护机制有关，而JNK和P 38通路可能与应激、损伤和细胞凋亡相关[10]。
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最近有文献报道低强度激光照射后细胞内cAMP水平及Ca2+浓度发生显著变化[1,3]，表明低强度激光影响了细胞内信号传递系统。有学者据此从生物光子学的角度，把生物体的生物信号元分为生物表层信息元和生物里层信息元，并提出低强度激光的生物效应是通过生物表层信息元相干态的物理放大，和相继的细胞膜受体介导的第二信使的生物放大两次级联放大实现的[5]。遗憾的是，该模型的提出仅是在总结前人基础研究和临床研究的基础上，通过类比演绎而来的，缺乏生物学和医学的实验依据，大有必要进行科学实验来证实。尽管低强度激光引起细胞内信号传导的初始信号出自何处尚不清楚，但它肯定动用了细胞内信号传导通路对细胞产生作用，如促细胞增殖。在众多细胞内信号传导系统中，引起我们兴趣的是与增殖、分化相关最为密切的MAPK传递途径。其重要性在于，它是不同类型受体(G蛋白偶联受体和蛋白酪氨酸激酶受体)介导的信号向核内传递的最后共同通路[11,12]。但迄今关于低强度激光照射后细胞内信号传导途径，特别是MAPK传导途径在激光生物刺激效应中的地位和作用，国内外知之甚少。因此，深入研究MAPK信号传导通路在低强度激光促细胞增殖中的作用，无疑会有助于阐明低强度激光生物刺激效应的作用机制。■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1] 陶艳梅，吴娟，王瑜，等. 低强度He-Ne激光对细胞SOD活性和胞内钙浓度的影响[J]. 应用激光，1997，17：89-93.
[2] 李忠明. 激光应用于针灸医疗的机理研究[J]. 激光杂志，1997，18：45-48.
[3] Karu T. Photobiology of low intensity laser effects[J]. Health Phys, 1989, 56：691-704.
[4] 董为人. 我国开展血管内低能量激光照射血液研究现状[J]. 医学研究通讯，1995，25：15-17.
[5] 刘承宜，刘颂豪. 低强度激光的生物光子研究[J]. 中国激光医学杂志，1997，6：125-131.
, 百拇医药
[6] 李晓玫，唐嘉薇，王海燕. 白细胞介素1对肾系膜分裂原活化蛋白激酶不同亚类的作用[J]. 中国免疫学杂志，1998，14：300-302.
[7] Hill CS, Treisman R. Transcriptional regulation by extracellular signal： mechanisms and specificity[J]. Cell, 1995, 80：199-203.
[8] 周志琦，刘强. 真核生物的MAPK级联信号传递途径[J]. 生物化学与生物物理进展，1998，25：496-503.
[9] Kouhara H, Hadari YR, Kroizman, TS, et al. A lipid-anchored Grb2-binding protein that links FGF-receptor activation to the Ras/MAPK signaling pathway[J]. Cell, 1997, 89：693-702.
, 百拇医药
[10] Xia Z, Dickens M, Raingeaud J, et al. Opposing effects of ERK and JNK-P38 MAPK kinases on apoptosis[J]. Science, 1995, 270：1326-1331.
[11] 丁波，黄诏玲，李云霞. Ang Ⅱ对培养新生大鼠心肌成纤维细胞增殖及丝裂素活化蛋白激酶的影响[J]. 中国应用生理学杂志，1998，14：323-326.
[12] Serger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade[J]. FASEB J, 1995, 9：726-735.
收稿日期：1999-04-20, 百拇医药
单位：第三军医大学新桥医院康复理疗科 重庆市，400037
关键词：
中国激光医学杂志000114 人们在应用中发现低强度激光有种特殊的作用，即作用于生物体时不产生不可逆损伤，而直接由辐射产生刺激效应。如病灶直接照射和穴位照射，能产生消炎，镇痛，血管扩张，促进创伤愈合、毛发、神经及骨再生等作用；照射小鼠胸腺区和脾区可增强免疫细胞活性及促进免疫分子产生[1]。低强度激光的这种生物刺激效应已得到不少研究结果的支持[2]。与此同时，国内外学者对其生物刺激作用机制进行了广泛的研究，提出了许多假说。例如生物电场共振吸收、调整生物等离子体假说，光色素系统吸收、调节生命过程假说，细胞膜受体吸收、活化细胞机能假说，类脂极化分子受偏振光调节、改变细胞膜类脂双分子层构象假说等[2,3]。王铁丹近年提出“换能学说”，即低强度激光生物刺激作用的本质是将光能转变为生物内能，并通过代谢及调节过程作用于机体[4]。刘承宜等[5]参考激素研究的最新成果，通过与视觉细胞光感过程的大量类比研究，提出激光生物刺激作用的类肽类激素模型。可惜的是，诸多假说都是学者各自知识的演绎推理，不是实验直接观察的结果。因此，迄今没有一种假说得到普遍接受。目前国内外对其机制的认识仍然是带猜测性的，有许多问题需要研究阐明，特别是生物细胞是怎样接收激光刺激信号，以及这类信号是怎样跨过细胞膜、又怎样在细胞内传递的，仍然是现代激光生物学界关注且亟待解决的问题。
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现代细胞生物学研究认为，任何外界刺激信号都要通过某种特定受体或离子通道等由细胞外传导到细胞内，再经过特定的细胞内信号传导途径，诱导核内的基因表达及细胞的生物学效应[6]。它涉及到多个错综复杂的信号传导系统如G蛋白、磷酸酶、蛋白激酶、酪氨酸激酶、Ca2+等。近年来，丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号传导途径的研究特别是其在控制细胞增生过程中的关键性作用受到重视[6]。大量研究揭示，MAPK级联信号传导途径存在于所有真核生物中，在信号传导过程中占据相当重要的地位。在已知的诸多细胞信号传导途径中，MAPK与细胞增生最为密切，被认为是细胞外信号引起细胞增殖、分化等核反应的共同途径或汇聚点[6,7]。从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物效应，其间必须通过一系列上游信号传导事件，活化MAPK信号传导途径多级蛋白激酶的级联反应。当MAPK被激活后，它的去向可能有三种：(1)存在细胞质中，激活一系列其他蛋白激酶。(2)在细胞质中使细胞骨架磷酸化。(3)进入细胞核，通过磷酸化转录因子调节基因表达。在真核细胞中，已明确的MAPK信号传导通路有4条，即细胞外调节蛋白激酶(extracelluar regulated protein kinase, ERK)通路，C-jun氨基末端激酶(C-jun N-terminal kinase, JNK)通路，P 38通路及ERK 5通路[8,9]。尽管ERK 5通路的病理生理意义仍不太清楚，但已有大量文献报道提示，ERK通路与细胞生长、增殖、分化、转化和保护机制有关，而JNK和P 38通路可能与应激、损伤和细胞凋亡相关[10]。
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最近有文献报道低强度激光照射后细胞内cAMP水平及Ca2+浓度发生显著变化[1,3]，表明低强度激光影响了细胞内信号传递系统。有学者据此从生物光子学的角度，把生物体的生物信号元分为生物表层信息元和生物里层信息元，并提出低强度激光的生物效应是通过生物表层信息元相干态的物理放大，和相继的细胞膜受体介导的第二信使的生物放大两次级联放大实现的[5]。遗憾的是，该模型的提出仅是在总结前人基础研究和临床研究的基础上，通过类比演绎而来的，缺乏生物学和医学的实验依据，大有必要进行科学实验来证实。尽管低强度激光引起细胞内信号传导的初始信号出自何处尚不清楚，但它肯定动用了细胞内信号传导通路对细胞产生作用，如促细胞增殖。在众多细胞内信号传导系统中，引起我们兴趣的是与增殖、分化相关最为密切的MAPK传递途径。其重要性在于，它是不同类型受体(G蛋白偶联受体和蛋白酪氨酸激酶受体)介导的信号向核内传递的最后共同通路[11,12]。但迄今关于低强度激光照射后细胞内信号传导途径，特别是MAPK传导途径在激光生物刺激效应中的地位和作用，国内外知之甚少。因此，深入研究MAPK信号传导通路在低强度激光促细胞增殖中的作用，无疑会有助于阐明低强度激光生物刺激效应的作用机制。■
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参考文献：
[1] 陶艳梅，吴娟，王瑜，等. 低强度He-Ne激光对细胞SOD活性和胞内钙浓度的影响[J]. 应用激光，1997，17：89-93.
[2] 李忠明. 激光应用于针灸医疗的机理研究[J]. 激光杂志，1997，18：45-48.
[3] Karu T. Photobiology of low intensity laser effects[J]. Health Phys, 1989, 56：691-704.
[4] 董为人. 我国开展血管内低能量激光照射血液研究现状[J]. 医学研究通讯，1995，25：15-17.
[5] 刘承宜，刘颂豪. 低强度激光的生物光子研究[J]. 中国激光医学杂志，1997，6：125-131.
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[6] 李晓玫，唐嘉薇，王海燕. 白细胞介素1对肾系膜分裂原活化蛋白激酶不同亚类的作用[J]. 中国免疫学杂志，1998，14：300-302.
[7] Hill CS, Treisman R. Transcriptional regulation by extracellular signal： mechanisms and specificity[J]. Cell, 1995, 80：199-203.
[8] 周志琦，刘强. 真核生物的MAPK级联信号传递途径[J]. 生物化学与生物物理进展，1998，25：496-503.
[9] Kouhara H, Hadari YR, Kroizman, TS, et al. A lipid-anchored Grb2-binding protein that links FGF-receptor activation to the Ras/MAPK signaling pathway[J]. Cell, 1997, 89：693-702.
, 百拇医药
[10] Xia Z, Dickens M, Raingeaud J, et al. Opposing effects of ERK and JNK-P38 MAPK kinases on apoptosis[J]. Science, 1995, 270：1326-1331.
[11] 丁波，黄诏玲，李云霞. Ang Ⅱ对培养新生大鼠心肌成纤维细胞增殖及丝裂素活化蛋白激酶的影响[J]. 中国应用生理学杂志，1998，14：323-326.
[12] Serger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade[J]. FASEB J, 1995, 9：726-735.
收稿日期：1999-04-20, 百拇医药