地方性氟中毒神经系统病理学研究进展
作者：聂志文 黄长青
单位：吉林省地方病第一防治研究所，白城市137000
关键词：
中国地方病学杂志990326 氟对神经系统的直接损害越来越被广大研究者所重视。早在1937年shoutt首先报道地方性氟中毒患者伴有神经系统的表现。1972年Franke，1982年上官存民陆续报道地方性氟中毒合并神经系统受损的病例。神经系统的病理改变主要表现在中枢神经、周围神经及听神经、尺神经。研究者通过光镜、电镜、扫描电镜的观察，对高氟所致的神经系统损害的认识提高到了一个新的水平，为地方性氟中毒的发病机理研究，临床诊断及防治提出了理论根据。
1 中枢神经系统病理改变
地方性氟中毒患者可表现出记忆力减退，头迷、头晕、头痛、共济失调等中枢神经系统功能障碍症状，这些症状提示氟对中枢神经系统可有直接毒性作用。在正常情况下脑组织的氟含量虽然远低于其它软组织，但动物实验证明过量的氟可以有限制地通过血脑屏障而进入脑组织。氟中毒大鼠脑组织含量可比对照组高出1～2倍，这些结果支持氟对脑组织有直接损害作用的观点。实验研究表明，长期过量的氟摄入可引起动物大脑皮质和皮质下区脱髓鞘改变。小脑蒲金野细胞数目减少，树突稀少等病理改变[1]。对离体的脑组织的研究表明，过量的氟抑制人胎大脑神经细胞生长和功能分化。电镜观察显示慢性氟中毒新生仔鼠大脑皮质神经元线粒体减少，嵴减少，粗面内质网和游离核糖体减少。重者可见髓鞘脱失[2]。氟能透过胎儿血脑屏障，并蓄积于脑组织中。氟病区胎儿脑组织中氟含量高于非病区胎儿脑组织中的氟含量。氟病区胎儿脑组织除氟含量增加外，皮质神经细胞线粒体肿大，粗面内质网扩张，染色质边集，核膜破裂，突触数目减少，其内线粒体、微管、小泡及突触数目减少，可能导致神经元之间的联系减少及突触功能异常，继而使胎儿可能出生后的智力发育受到影响[3]。通过动物实验，借助电镜观察发现慢性氟中毒仔鼠大脑皮层神经细胞较易出现变性，线粒体扩张，嵴断裂或消失，内质网也有扩张，个别神经细胞器减少[4]。实验结果提示，氟中毒对发育中小鼠大脑有不利影响。一方面导致大脑发育相对迟缓，另一方面对神经细胞造成一定的损伤，这两方面导致大脑功能受到一定限制。
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2 脊髓病理改变
地方性氟中毒的神经损伤，表现为脊髓受损。最初认为氟骨症的骨性压迫是其主要原因，最近研究证明氟作为一种原生质毒物可直接损伤神经轴突，使轴浆运行障碍。氟中毒动物的脊髓外侧运动神经元分布不均，前角外侧神经元明显缩小，轴突纤维胞体固缩，尼氏小体淡染，破碎或凝集成团，终末神经节呈断性缺失，终末神经轴突扩张或髓样变，近端轴突发生逆行性损伤，造成神经对肌肉及收缩速度的制约和肌纤维新陈代谢功能失调。导致临床运动障碍[5]。陈湛音研究饮高氟水的小白鼠，发现脊髓神经细胞空泡变性，固缩改变，噬神经现象，神经细胞间质有水肿，且随着饮水氟浓度及时间的增加而加重。脊髓实质内有灶性出血及少量渗出性出血及蛛网膜下腔出血[6]。丁罗兰等研究证明大鼠脊髓神经纤维脱髓鞘改变。神经纤维走行存在，但呈串珠样及断断续续改变。病变主要集中在胸段到腰段，部位较广，前索，侧索及后索均可见到。这些病理改变主要临床症状表现为双下肢无力、截瘫，四肢瘫的运动受累症状，传导束型感觉障碍，括约肌功能障碍，其受损脊髓节段与动物实验所观察到的脊髓受损结果相吻合[7]。因此可推论氟作为原生质毒物对脊髓可产生直接损害。
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3 腓神经、尺神经的损害
对人体腓神经活检，在13名氟骨症患者踝附近取腓神经，其中有10例髓鞘纤维密度降低，神经纤维消失，有髓鞘脱离和髓鞘再生的过程。同时，还有其它特征出现，如髓鞘不规则和出现皱纹及结间结节直径明显变化，提示轴索有同样损害现象[8]。最近有人做了大鼠尺神经病理观察。饮高氟水180天大鼠的尺神经在光镜下见有髓神经纤维束断裂，排列紊乱，无规律。电子显微镜下，氟中毒大鼠尺神经有髓神经纤维和无髓神经纤维构成，有髓神经纤维鞘增厚，内见丰富微丝，线粒体减少，部分髓鞘样增厚，呈乱麻样改变。而对照组正常。认为氟中毒上肢运动功能障碍及畸形产生应该是氟对尺神经的损害以及关节及其周围软组织钙化，骨化等联合作用的结果[9]。
4 听神经病理改变
地方性氟中毒的患者可出现不同程度的听觉功能障碍，如耳鸣和听力下降等临床表现。山东淄博报道氟骨症患者高频听力明显减退，显示神经性耳聋的听力曲线[10]。1962年Siddiqui[11]发现氟中毒患者有第8对脑神经功能障碍，氟病区的32例具有明显的神经系统损害的病人7例出现第8对颅神经功能障碍。并没有找到其它功能的骨质改变。1987年胡爱芸[12]对听力下降的氟骨症患者进行听力测验，结果实验组较对照组有明显的高频听力损失，但经颅骨X线检查也未发现明显的骨硬化，骨疏松及骨赘形成，进一步证明了这种听力损失不是因为骨质改变而引起的。曹郁崎的氟中毒大鼠耳蜗螺旋器扫描电镜观察，结果可见，耳蜗螺旋器柱细胞轻度受损。内毛细胞静纤毛失去正常排列，严重倾斜紊乱呈融合在一起的团块状，并有部分缺失。外毛细胞静纤毛呈现不同程度的排列紊乱、倒伏、粘连，甚至折断脱落，这表明，饮用高氟水已造成实验性氟中毒模型，并出现病理改变及不同程度的听力下降[13]。证实了以往研究所见的听力损失不是因骨质改变引起的。认为氟中毒时引起的听力改变可能是因无机氟首先作用于内耳螺旋器，毛细胞受损所致。孙丽华做了慢性所中毒大鼠听阈及听觉脑干诱发反应的研究。氟中毒听觉敏感度下降[14]。这一结果与胡爱芸报道的氟中毒患者听力下降的结果一致。但听觉脑干传导功能未见障碍，有关听觉脑干传导路的病理形态学改变有待进一步探讨。
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综上所述，氟对神经系统损害方面的研究工作日益深入，并已引起研究者们的广泛注意，神经病理学方面的研究工作必将对地方性氟中毒的防治研究提供可靠的理论依据。
作者简介：聂志文，女，1953年生,副主任医师
参考文献
[1] 谭郁彬.氟对机体代谢及各系统的影响[J]，中国地方病防治杂志，1994,9(4):230
[2] 官志忠，于燕妮，刘家骝，等.慢性氟中毒大鼠所生仔鼠大脑形态学改变的研究[J]，中华病理学杂志，1986，15：297
[3] 何汉，陈在射，刘维群，等.氟对人胎儿影响[J]，中国地方病防治杂志，1989，3：137
[4] 刘万兴.慢性氟中毒仔鼠行为学和大脑组织生化及形态学研究.全国第三届氟病学术会论文集，1989，185
, 百拇医药
[5] 高建国，周振龙，陈永祥，等.急性氟中毒家兔脊髓及周围神经损伤的病理研究[A]，全国第四届氟病学术会论文集[C]，1992，179
[6] 陈湛音，罗达人，张慧丽，等.慢性氟中毒神经系统损害的动物实验[C]，全国第四届氟病学术会文集，1992，180
[7] 丁罗兰，金武，戴国钧，等.氟中毒大鼠脊髓损伤的普通光镜观察[C]，全国第三届氟病学术会，1989，180
[8] S.Harinarayana Rao,Krishnamurthy D,Sesikeran B.Fluorosis:studi es on sural nerve biopisies[J].Fluoride,1981,14(2):94
[9] 卢振明，莫志亚，乔广贤，等.实验性氟中毒大鼠尺神经的病理和超微结构观察[C].全国第五届氟病学术会论文集，1996，35
, 百拇医药
[10] 李进贤，胡爱芸，张绪，等.无机氟对听力影响的配对研究[J]，中国地方病学杂志，1990，9(6)：330
[11] Siddiqui A,H.Some observation on eight news function in fluo rosis loayang and otol,1962,76(2):94
[12] 胡爱芸.无机氟对听力影响的配对研究[J].中国地方病学杂志，1987，2(5)：296
[13] 曹郁崎，宋可钦，王铁民，等.慢性氟中毒大鼠耳蜗螺旋器扫描电镜观察[J]，中国地方病防治杂志，1992，6：329
[14] 孙丽华.慢性氟中毒大鼠听阈及听觉脑干诱发反应的研究[J]，中国地方病防治杂志，1994，2：76
*收稿日期:1997-09-11；修订日期：1998-03-29, http://www.100md.com
单位：吉林省地方病第一防治研究所，白城市137000
关键词：
中国地方病学杂志990326 氟对神经系统的直接损害越来越被广大研究者所重视。早在1937年shoutt首先报道地方性氟中毒患者伴有神经系统的表现。1972年Franke，1982年上官存民陆续报道地方性氟中毒合并神经系统受损的病例。神经系统的病理改变主要表现在中枢神经、周围神经及听神经、尺神经。研究者通过光镜、电镜、扫描电镜的观察，对高氟所致的神经系统损害的认识提高到了一个新的水平，为地方性氟中毒的发病机理研究，临床诊断及防治提出了理论根据。
1 中枢神经系统病理改变
地方性氟中毒患者可表现出记忆力减退，头迷、头晕、头痛、共济失调等中枢神经系统功能障碍症状，这些症状提示氟对中枢神经系统可有直接毒性作用。在正常情况下脑组织的氟含量虽然远低于其它软组织，但动物实验证明过量的氟可以有限制地通过血脑屏障而进入脑组织。氟中毒大鼠脑组织含量可比对照组高出1～2倍，这些结果支持氟对脑组织有直接损害作用的观点。实验研究表明，长期过量的氟摄入可引起动物大脑皮质和皮质下区脱髓鞘改变。小脑蒲金野细胞数目减少，树突稀少等病理改变[1]。对离体的脑组织的研究表明，过量的氟抑制人胎大脑神经细胞生长和功能分化。电镜观察显示慢性氟中毒新生仔鼠大脑皮质神经元线粒体减少，嵴减少，粗面内质网和游离核糖体减少。重者可见髓鞘脱失[2]。氟能透过胎儿血脑屏障，并蓄积于脑组织中。氟病区胎儿脑组织中氟含量高于非病区胎儿脑组织中的氟含量。氟病区胎儿脑组织除氟含量增加外，皮质神经细胞线粒体肿大，粗面内质网扩张，染色质边集，核膜破裂，突触数目减少，其内线粒体、微管、小泡及突触数目减少，可能导致神经元之间的联系减少及突触功能异常，继而使胎儿可能出生后的智力发育受到影响[3]。通过动物实验，借助电镜观察发现慢性氟中毒仔鼠大脑皮层神经细胞较易出现变性，线粒体扩张，嵴断裂或消失，内质网也有扩张，个别神经细胞器减少[4]。实验结果提示，氟中毒对发育中小鼠大脑有不利影响。一方面导致大脑发育相对迟缓，另一方面对神经细胞造成一定的损伤，这两方面导致大脑功能受到一定限制。
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2 脊髓病理改变
地方性氟中毒的神经损伤，表现为脊髓受损。最初认为氟骨症的骨性压迫是其主要原因，最近研究证明氟作为一种原生质毒物可直接损伤神经轴突，使轴浆运行障碍。氟中毒动物的脊髓外侧运动神经元分布不均，前角外侧神经元明显缩小，轴突纤维胞体固缩，尼氏小体淡染，破碎或凝集成团，终末神经节呈断性缺失，终末神经轴突扩张或髓样变，近端轴突发生逆行性损伤，造成神经对肌肉及收缩速度的制约和肌纤维新陈代谢功能失调。导致临床运动障碍[5]。陈湛音研究饮高氟水的小白鼠，发现脊髓神经细胞空泡变性，固缩改变，噬神经现象，神经细胞间质有水肿，且随着饮水氟浓度及时间的增加而加重。脊髓实质内有灶性出血及少量渗出性出血及蛛网膜下腔出血[6]。丁罗兰等研究证明大鼠脊髓神经纤维脱髓鞘改变。神经纤维走行存在，但呈串珠样及断断续续改变。病变主要集中在胸段到腰段，部位较广，前索，侧索及后索均可见到。这些病理改变主要临床症状表现为双下肢无力、截瘫，四肢瘫的运动受累症状，传导束型感觉障碍，括约肌功能障碍，其受损脊髓节段与动物实验所观察到的脊髓受损结果相吻合[7]。因此可推论氟作为原生质毒物对脊髓可产生直接损害。
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3 腓神经、尺神经的损害
对人体腓神经活检，在13名氟骨症患者踝附近取腓神经，其中有10例髓鞘纤维密度降低，神经纤维消失，有髓鞘脱离和髓鞘再生的过程。同时，还有其它特征出现，如髓鞘不规则和出现皱纹及结间结节直径明显变化，提示轴索有同样损害现象[8]。最近有人做了大鼠尺神经病理观察。饮高氟水180天大鼠的尺神经在光镜下见有髓神经纤维束断裂，排列紊乱，无规律。电子显微镜下，氟中毒大鼠尺神经有髓神经纤维和无髓神经纤维构成，有髓神经纤维鞘增厚，内见丰富微丝，线粒体减少，部分髓鞘样增厚，呈乱麻样改变。而对照组正常。认为氟中毒上肢运动功能障碍及畸形产生应该是氟对尺神经的损害以及关节及其周围软组织钙化，骨化等联合作用的结果[9]。
4 听神经病理改变
地方性氟中毒的患者可出现不同程度的听觉功能障碍，如耳鸣和听力下降等临床表现。山东淄博报道氟骨症患者高频听力明显减退，显示神经性耳聋的听力曲线[10]。1962年Siddiqui[11]发现氟中毒患者有第8对脑神经功能障碍，氟病区的32例具有明显的神经系统损害的病人7例出现第8对颅神经功能障碍。并没有找到其它功能的骨质改变。1987年胡爱芸[12]对听力下降的氟骨症患者进行听力测验，结果实验组较对照组有明显的高频听力损失，但经颅骨X线检查也未发现明显的骨硬化，骨疏松及骨赘形成，进一步证明了这种听力损失不是因为骨质改变而引起的。曹郁崎的氟中毒大鼠耳蜗螺旋器扫描电镜观察，结果可见，耳蜗螺旋器柱细胞轻度受损。内毛细胞静纤毛失去正常排列，严重倾斜紊乱呈融合在一起的团块状，并有部分缺失。外毛细胞静纤毛呈现不同程度的排列紊乱、倒伏、粘连，甚至折断脱落，这表明，饮用高氟水已造成实验性氟中毒模型，并出现病理改变及不同程度的听力下降[13]。证实了以往研究所见的听力损失不是因骨质改变引起的。认为氟中毒时引起的听力改变可能是因无机氟首先作用于内耳螺旋器，毛细胞受损所致。孙丽华做了慢性所中毒大鼠听阈及听觉脑干诱发反应的研究。氟中毒听觉敏感度下降[14]。这一结果与胡爱芸报道的氟中毒患者听力下降的结果一致。但听觉脑干传导功能未见障碍，有关听觉脑干传导路的病理形态学改变有待进一步探讨。
, http://www.100md.com
综上所述，氟对神经系统损害方面的研究工作日益深入，并已引起研究者们的广泛注意，神经病理学方面的研究工作必将对地方性氟中毒的防治研究提供可靠的理论依据。
作者简介：聂志文，女，1953年生,副主任医师
参考文献
[1] 谭郁彬.氟对机体代谢及各系统的影响[J]，中国地方病防治杂志，1994,9(4):230
[2] 官志忠，于燕妮，刘家骝，等.慢性氟中毒大鼠所生仔鼠大脑形态学改变的研究[J]，中华病理学杂志，1986，15：297
[3] 何汉，陈在射，刘维群，等.氟对人胎儿影响[J]，中国地方病防治杂志，1989，3：137
[4] 刘万兴.慢性氟中毒仔鼠行为学和大脑组织生化及形态学研究.全国第三届氟病学术会论文集，1989，185
, 百拇医药
[5] 高建国，周振龙，陈永祥，等.急性氟中毒家兔脊髓及周围神经损伤的病理研究[A]，全国第四届氟病学术会论文集[C]，1992，179
[6] 陈湛音，罗达人，张慧丽，等.慢性氟中毒神经系统损害的动物实验[C]，全国第四届氟病学术会文集，1992，180
[7] 丁罗兰，金武，戴国钧，等.氟中毒大鼠脊髓损伤的普通光镜观察[C]，全国第三届氟病学术会，1989，180
[8] S.Harinarayana Rao,Krishnamurthy D,Sesikeran B.Fluorosis:studi es on sural nerve biopisies[J].Fluoride,1981,14(2):94
[9] 卢振明，莫志亚，乔广贤，等.实验性氟中毒大鼠尺神经的病理和超微结构观察[C].全国第五届氟病学术会论文集，1996，35
, 百拇医药
[10] 李进贤，胡爱芸，张绪，等.无机氟对听力影响的配对研究[J]，中国地方病学杂志，1990，9(6)：330
[11] Siddiqui A,H.Some observation on eight news function in fluo rosis loayang and otol,1962,76(2):94
[12] 胡爱芸.无机氟对听力影响的配对研究[J].中国地方病学杂志，1987，2(5)：296
[13] 曹郁崎，宋可钦，王铁民，等.慢性氟中毒大鼠耳蜗螺旋器扫描电镜观察[J]，中国地方病防治杂志，1992，6：329
[14] 孙丽华.慢性氟中毒大鼠听阈及听觉脑干诱发反应的研究[J]，中国地方病防治杂志，1994，2：76
*收稿日期:1997-09-11；修订日期：1998-03-29, http://www.100md.com