α－helical CRH(9－41)与消炎痛联用对家兔内毒素性发热的解热作用*
作者：王华东 王彦平 李楚杰 陆大祥 胡巢凤 颜 亮
单位：暨南大学医学院病理生理教研室，发热研究室 (510632)
关键词：发热；内毒素类；吲噌美辛；促肾上腺皮质释放激素
中国病理生理杂志990217
中国病理生理杂志
CHINESE JOURNAL OF PATHOPHYSIOLOGY
1999年 第15卷 第2期 Vol.15 No.2 1999
摘 要 目的：观察促皮质激素释放激素(CRH)受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)与消炎痛联用对家兔内毒素(ET)性发热的影响。方法：静脉给药，用WRY-B型微机热原测温仪测定家兔的结肠温度。结果：(1)静脉注射消炎痛(5mg/kg)明显抑制家兔ET(0.2μg/kg)性发热，5 h发热反应指数(TRI5)显著降低(P<0.05)。(2)静脉注射ET(0.2μg/kg)引起家兔体温明显双相性升高(双相热)，提前5min静脉注射α-helical CRH(9-41)(25μg/kg)显著抑制家兔ET性发热，且双相热第一峰消失，第二峰明显降低。(3)α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合用药显著抑制家兔ET性发热，其解热效果显著超过两者单独用药。半剂量消炎痛(5 mg/kg)和α-helical CRH(9-41)联用解热组与全剂量消炎痛(10mg/kg)解热组比较，TRI5无显著差别(P>0.05)。结论：CRH可能参与ET性双相热的形成抑制。CRH受体拮抗剂与化学解热剂消炎痛联用可能是一种高效低毒的解热措施。
, http://www.100md.com
Effects of indomethacin in combination with α-helical
CRH(9-41)on endotoxin-induced fever in rabbits
WANG Hua-Dong,WANG Yan-Ping,LI Chu-Jie,LU Da-Xiang,HU Chao-Feng,YAN Liang
Department of Pathophysiology,Medical College of Jinan Univetsity,Guangzhou(510632)
Abstract AIM:To assess the effect of α-helical corticotrophin releasing hormone(CRH)(9-41) and indomethacin on endotoxin(ET)-induced fever in rabbits.METHODS:Test substances were administered intravenously into a marginal ear vein.Temperature responses were measured using rectal thermistor probes.RESULTS:(1)ET(0.2μg/kg) stimulated a biphasic rise in colonic temperature.Indomethacin(5mg/kg)significantly reduced ET-induced fever.(2)Pretreatment with α-helical CRH(9-41) (25μg/kg) attenuated the biphasic febrile response to ET(0.2μg/kg) of conscious rabbits significantly,the peak of the first phase was completely abolished,the second phase was decreased markedly.(3)The antipyretic effect of α-helical CRH(9-41)was additive to that of indomethacin,the antipyretic effect of (5mg/kg) indomethacin in combination with α-helical CRH(9-41)did not differ from that of (10mg/kg) indomethacin alone.CONCLUSION：The mechansim underlying the fromation of endotoxic biphasic fever may be related to CRH,the antipyretic effect of α-helical CRH(9-41)summates with that of indomethacin.It may be safer to administer indomethacin in combination with CRH receptor antagonist than largern dose of one drug alone.
, 百拇医药
MeSH Fever；Endotoxins;Indomethacin;Corticotrophin-releasing hormone
目前临床上使用的多数化学解热剂，如消炎痛，阿斯匹林等，均系环氧酶抑制剂，它们通过阻断前列腺素E(prostaglandin E,PGE)的合成发挥解热作用[1]。但是，这些化学解热剂的解热效果并不理想，而且大剂量或长期用药又有较大的毒副作用，因此，寻找高效低毒的解热剂仍是发热研究的一个重要课题。近年来的研究表明，细菌致热原在体内诱生大量的内生致热原，虽然其中有些内生致热原(白介素-1α(interleukin 1α，IL-1α)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor (TNF),白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等的致热性与PGE的介导有关[2，3]，但巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-8的致热性却与PG合成无关[4，5]。进一步的研究发现，内生致热原IL-1β，IL-6等所引起的发热主要是由另一重要的中枢发热介质-促皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone,CRH)所介导[6，7]。显然，对细菌致热原性发热，单一用阻断PG合成的化学解热剂，效果当然不够理想。根据这些新的研究资料，我们推测CRH受体拮抗剂与阻断PG合成的化学解热剂联用可能会取得明显超过单独应用化学解热剂的解热效果，迄今未见文献报道这方面的研究。因此，本研究旨在观察CRH受体拮抗剂与消炎痛联用对家兔内毒素(endotoxin,ET)性发热的解热作用，为开发新型的高效化学解热剂提供实验资料。
, 百拇医药
材料与方法
(一)实验动物：健康封闭群新西兰兔59只由第一军医大学实验动物中心提供，体重1.8～2.7 kg，雌雄不拘，单笼饲养，自由饮水进食。实验室温度保持在(22±1)℃。实验前，家兔置于特制的兔架上，用模拟测温探头的导管经肛门插入10cm并固定在尾根部，每天4h，适应3d，第4d开始实验。
(二)试剂：大肠杆菌ET(serotype,055:B5、消炎痛(indomethacin,IM)、CRH受体拮抗剂(CRH receptor antagonist,CRHA)α-helical CRH(9-41)均为Sigma 公司产品。消炎痛用二甲基亚砜溶解后，再用无热原生理盐水稀释到实验所需浓度。大肠杆菌ET及α-helical CRH(9-41)均用无热原生理盐水配成溶液。实验按常规无菌操作进行。
(三)体温测定：实验时，将测温探头经肛门插入10cm并固定在尾根部，待体温稳定后，用与测温探头相联的WRY-B型微机热原测温仪(上海黄海药检仪器厂)测定家兔结肠温度3次(每10min 1次)，取均数作为基础体温，注射药物后每10min测定家兔温度1次，连续观察5h。
, 百拇医药
(四)实验步骤及分组：
1.观察消炎痛对家兔ET性发热的影响 家兔随机分4组：NS+NS组：耳缘静脉间隔5min各注射1次与实验组同剂量的生理盐水(normal saline,NS)；ET+NS组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2g/L)，5min后再注射生理盐水1mL/kg；ET+TM2.5组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2 mg/L),5min后再注射消炎痛1mL/kg(2.5g/L);ET+IM5组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2g/L)，5min后再注射消炎痛1mL/kg(5g/L)。
2.观察静脉注射α-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热的影响 实验分4组：NS+NS组，CRHA+NS组，NS+ET组和CRHA+ET组。实验时，经耳缘静脉注射NS 1mL/kg 或α-helical CRH(9-41) 1 mL/kg(25mg/L),5min后再经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2mg/L)或NS 1mL/kg。
, 百拇医药
3.观察α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合静脉用药对家兔ET性发热的影响 家兔随机分5组：NS+ET+NS组，CRHA+ET+NS组，NS+ET+IM5组，CRHA+ET+IM5组，NS+ET+IM10组。实验时，经耳缘静脉注射NS 1mL/kg或α-helical CRH(9-41) 1mL/kg(25mg/L)，5min后经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2mg/L)，注射ET后5min再经耳缘静脉注射NS 1 mL/kg或消炎痛(IM5：1 mL/kg,5g/L;IM10：1mL/kg，10g/L)。
(五)体温反应指标及数据处理：体温反应指标用平均体温反应曲线，5h体温反应指数(5h thermal response index,TRI5)表示。所有数据均采用均数±标准差(
±s)表示，用student's t检验判断均数差异的显著性。
, 百拇医药
结 果
一、静脉注射消炎痛对家兔ET性发热的影响：
静脉注射ET引起家兔体温双相性升高，TRI5明显高于对照组(P<0.05)。静脉注射ET(1 mL/kg，0.2 mg/L) 5 min后再注射消炎痛(2.5 mg/kg)组与ET+NS组比较，TRI5无明显差别(P>0.05)。而ET+IM5组TRI5显著低于ET+NS组(P<0.05)。(表1，图1)
Fig 1 Effect of intravenously administered indomethacin on the febrile response to endotoxin of conscious rabbits
, 百拇医药
图1 静脉注射消炎痛对家兔ET性发热反应的影响
表1 各组注射开始后0 min至300 min之间5 h发热反应指数
Tab 1 Five-hours thermal response index(TRI5)between
0min and 300min after i.v. injection of rabbits (±s) Group
n
TRI5
NS+NS
4
, 百拇医药
3.4±0.67
ET+NS
5
33.52±3.45
ET+IM2.5
5
29.02±4.66
ET+IM5
5
20.21±6.48△
*P<0.05，vs NS+NS group；△P<0.05，vs ET+NS group 二、静脉注射CRH受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热的影响：
, http://www.100md.com
如图2、表2所示，提前5 min静脉注射α-helical CRH(9-41)后再静脉注射ET 0.2 μg/kg(CRHA+ET)组TRI5显著低于NS+ET组(P<0.001)，且平均体温反应曲线呈单相性变化，第一热峰几乎完全消失，第二热峰明显低于NS+ET组。CHRA+NS组与NS+NS组之间，TRI5差别无显著性(P>0.05)。
Fig 2 Effect of intravenously administered CRH receptor antagonist(CRHA) a-helical CRH(9-41) on the febrile response to ET of conscious rabbits
图2 静脉注射CRH受体拮抗剂a-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热反应的影响表2 各组注射开始0min 至300min之间5h发热反应指数
, 百拇医药
Tab 2 Five-hour thermal response index(TRI5)between
0min and 300min after i.v.injection of rabbits (±s) Group
n
TRI5
NS+NS
3
2.85±1.0
CRHA+NS
3
, 百拇医药
3.17±0.67
NS+ET
5
33.1±2.54**
CRHA+ET
5
15.36±3.64△
**P<0.001，vs NS+NS group;△P<0.001，vs NS+ET group
三、α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合静脉用药对家兔ET性发热的影响：
静脉注射α-helical CRH(9-41)25 μg/kg 5 min 后注射ET 0.2μg/kg,10min后再注射半剂量消炎痛5mg/kg(CRHA+ET+IM5)组TRI5显著低于α-helical CRH(9-41)25μg/kg和消炎痛5mg/kg两者单独用药解热组(CRHA+ET+NS组，NS+ET+IM5组)(P<0.05)。CRHA+ET+IM5组与注射全剂量消炎痛(10mg/kg)解热组(NS+ET+IM10组)之间TRI5无显著差别(P>0.05)。(见图3)。
, http://www.100md.com
Fig 3 Effects of α-helical CRH(9-41) in combination with indomethacin on ET-induced fever in rabbits.
P<0.05,vs NS+ET+NS group；△P<0.05，vs CRHA+ET+IM5 group，n＝4
图3 CRH受体拮抗剂和消炎痛联用对家兔ET性发热反应的影响 讨 论
本研究发现消炎痛(5 mg/kg)对ET(0.2 μg/kg)诱导的发热反应虽然具有较好的解热效果，但并不能完全抑制发热反应。新近的研究发现，PGE并不是所有内生致热原引起发热的中枢介质[3～5]，除TNFα、IL-1α外，多数致热性细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-2、IL-8、干扰素等)的致热性主要与CRH的介导有关[7]。本研究的第二部分实验发现，事先静脉注射CRH受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)明显抑制家兔ET性发热，且消除了ET性发热体温反应的双相性，这不仅进一证实CRH是重要的发热介质，而且首次表明ET性双相热的成因与CRH有关，CRH可能是双相热第一峰形成的决定因素，而且在第二热峰形成中也起部分作用。虽然多数学者认为CRH是重要的中枢发热介质[7]，但也有学者认为外周内源性CRH也参与发热的发病机制[8]。因此，CRH是通过中枢作用还是外周作用参与ET性双相热的成因，尚需进一步研究。
, http://www.100md.com
在上述研究的基础上，本研究第三部分实验进一步观察到CRH受体拮抗剂与消炎痛联合用药对ET性发热的解热效应明显超过两者单独用药的解热效应，而且半剂量的消炎痛与CRH受体拮抗剂联合用药可以达到全剂量消炎痛的解热效果。一方面表明细菌致热原至少通过两种不同的途径(CRH和PGE)引起发热，另一方面也提示CRH受体拮抗剂与化学解热剂联用可能是一种比大剂量化学解热剂更为安全的解热措施。
参考文献
1 王德成.解热镇痛抗炎药.王焕斗，主编.应用药理学.第1版.贵阳：贵州人民出版社，1984，151.
2 Rothwell NJ.Mechanisms of the pyrogenic actions of cytokines.Eur Cytokine Network,1990,1:211.
3 Rothwell NJ,Busbridge NJ,Le Feuvre RA,et al.Interleukine 6 is a centrally acting endogenous pyrogen in the rat.Can J Physiol Pharmacol,1991,69:1465.
, 百拇医药
4 Davetalis GSD,Wolfe B,Sherry B,et al.Macrophage inflammatory protein-1:a prostaglandin independent endogenous pyrogen.Science Wash ington,1988,243:1066.
5 Rothwell NJ,Hardwick AJ,Lindley I.Central actions of interleukin-8 in the rat are independent of prostaglandins.Horm Metab Res，1990,22:595.
6 Strijbos PJ,Hardwick AJ,Relton JK,et al.Inhibiton of central actions of cytokines on fever and thermogenesis by lipocortin-1 involves CRF.Am J Physiol，1992,263:E632.
, 百拇医药
7 Rothwell NJ,Cooper A.Cytokines,CRF and BAT in fever.In:Bartfai T,Ottoson D.eds.Neuroimmunology of fever.New York:Pergamon Press,1992.257～266.
8 Milton NGN,Hillhouse EW,Milton AS. A possible role for endogenous peripheral corticotrophin-releasing factor-41 in the febrile response of conscious rabbits.J Physiol,1993,465:415.
收稿日期：1998年9月4日
修稿日期：1998年11月5日, 百拇医药
单位：暨南大学医学院病理生理教研室，发热研究室 (510632)
关键词：发热；内毒素类；吲噌美辛；促肾上腺皮质释放激素
中国病理生理杂志990217
中国病理生理杂志
CHINESE JOURNAL OF PATHOPHYSIOLOGY
1999年 第15卷 第2期 Vol.15 No.2 1999
摘 要 目的：观察促皮质激素释放激素(CRH)受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)与消炎痛联用对家兔内毒素(ET)性发热的影响。方法：静脉给药，用WRY-B型微机热原测温仪测定家兔的结肠温度。结果：(1)静脉注射消炎痛(5mg/kg)明显抑制家兔ET(0.2μg/kg)性发热，5 h发热反应指数(TRI5)显著降低(P<0.05)。(2)静脉注射ET(0.2μg/kg)引起家兔体温明显双相性升高(双相热)，提前5min静脉注射α-helical CRH(9-41)(25μg/kg)显著抑制家兔ET性发热，且双相热第一峰消失，第二峰明显降低。(3)α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合用药显著抑制家兔ET性发热，其解热效果显著超过两者单独用药。半剂量消炎痛(5 mg/kg)和α-helical CRH(9-41)联用解热组与全剂量消炎痛(10mg/kg)解热组比较，TRI5无显著差别(P>0.05)。结论：CRH可能参与ET性双相热的形成抑制。CRH受体拮抗剂与化学解热剂消炎痛联用可能是一种高效低毒的解热措施。
, http://www.100md.com
Effects of indomethacin in combination with α-helical
CRH(9-41)on endotoxin-induced fever in rabbits
WANG Hua-Dong,WANG Yan-Ping,LI Chu-Jie,LU Da-Xiang,HU Chao-Feng,YAN Liang
Department of Pathophysiology,Medical College of Jinan Univetsity,Guangzhou(510632)
Abstract AIM:To assess the effect of α-helical corticotrophin releasing hormone(CRH)(9-41) and indomethacin on endotoxin(ET)-induced fever in rabbits.METHODS:Test substances were administered intravenously into a marginal ear vein.Temperature responses were measured using rectal thermistor probes.RESULTS:(1)ET(0.2μg/kg) stimulated a biphasic rise in colonic temperature.Indomethacin(5mg/kg)significantly reduced ET-induced fever.(2)Pretreatment with α-helical CRH(9-41) (25μg/kg) attenuated the biphasic febrile response to ET(0.2μg/kg) of conscious rabbits significantly,the peak of the first phase was completely abolished,the second phase was decreased markedly.(3)The antipyretic effect of α-helical CRH(9-41)was additive to that of indomethacin,the antipyretic effect of (5mg/kg) indomethacin in combination with α-helical CRH(9-41)did not differ from that of (10mg/kg) indomethacin alone.CONCLUSION：The mechansim underlying the fromation of endotoxic biphasic fever may be related to CRH,the antipyretic effect of α-helical CRH(9-41)summates with that of indomethacin.It may be safer to administer indomethacin in combination with CRH receptor antagonist than largern dose of one drug alone.
, 百拇医药
MeSH Fever；Endotoxins;Indomethacin;Corticotrophin-releasing hormone
目前临床上使用的多数化学解热剂，如消炎痛，阿斯匹林等，均系环氧酶抑制剂，它们通过阻断前列腺素E(prostaglandin E,PGE)的合成发挥解热作用[1]。但是，这些化学解热剂的解热效果并不理想，而且大剂量或长期用药又有较大的毒副作用，因此，寻找高效低毒的解热剂仍是发热研究的一个重要课题。近年来的研究表明，细菌致热原在体内诱生大量的内生致热原，虽然其中有些内生致热原(白介素-1α(interleukin 1α，IL-1α)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor (TNF),白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等的致热性与PGE的介导有关[2，3]，但巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-8的致热性却与PG合成无关[4，5]。进一步的研究发现，内生致热原IL-1β，IL-6等所引起的发热主要是由另一重要的中枢发热介质-促皮质激素释放激素(corticotrophin releasing hormone,CRH)所介导[6，7]。显然，对细菌致热原性发热，单一用阻断PG合成的化学解热剂，效果当然不够理想。根据这些新的研究资料，我们推测CRH受体拮抗剂与阻断PG合成的化学解热剂联用可能会取得明显超过单独应用化学解热剂的解热效果，迄今未见文献报道这方面的研究。因此，本研究旨在观察CRH受体拮抗剂与消炎痛联用对家兔内毒素(endotoxin,ET)性发热的解热作用，为开发新型的高效化学解热剂提供实验资料。
, 百拇医药
材料与方法
(一)实验动物：健康封闭群新西兰兔59只由第一军医大学实验动物中心提供，体重1.8～2.7 kg，雌雄不拘，单笼饲养，自由饮水进食。实验室温度保持在(22±1)℃。实验前，家兔置于特制的兔架上，用模拟测温探头的导管经肛门插入10cm并固定在尾根部，每天4h，适应3d，第4d开始实验。
(二)试剂：大肠杆菌ET(serotype,055:B5、消炎痛(indomethacin,IM)、CRH受体拮抗剂(CRH receptor antagonist,CRHA)α-helical CRH(9-41)均为Sigma 公司产品。消炎痛用二甲基亚砜溶解后，再用无热原生理盐水稀释到实验所需浓度。大肠杆菌ET及α-helical CRH(9-41)均用无热原生理盐水配成溶液。实验按常规无菌操作进行。
(三)体温测定：实验时，将测温探头经肛门插入10cm并固定在尾根部，待体温稳定后，用与测温探头相联的WRY-B型微机热原测温仪(上海黄海药检仪器厂)测定家兔结肠温度3次(每10min 1次)，取均数作为基础体温，注射药物后每10min测定家兔温度1次，连续观察5h。
, 百拇医药
(四)实验步骤及分组：
1.观察消炎痛对家兔ET性发热的影响 家兔随机分4组：NS+NS组：耳缘静脉间隔5min各注射1次与实验组同剂量的生理盐水(normal saline,NS)；ET+NS组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2g/L)，5min后再注射生理盐水1mL/kg；ET+TM2.5组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2 mg/L),5min后再注射消炎痛1mL/kg(2.5g/L);ET+IM5组：经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2g/L)，5min后再注射消炎痛1mL/kg(5g/L)。
2.观察静脉注射α-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热的影响 实验分4组：NS+NS组，CRHA+NS组，NS+ET组和CRHA+ET组。实验时，经耳缘静脉注射NS 1mL/kg 或α-helical CRH(9-41) 1 mL/kg(25mg/L),5min后再经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2mg/L)或NS 1mL/kg。
, 百拇医药
3.观察α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合静脉用药对家兔ET性发热的影响 家兔随机分5组：NS+ET+NS组，CRHA+ET+NS组，NS+ET+IM5组，CRHA+ET+IM5组，NS+ET+IM10组。实验时，经耳缘静脉注射NS 1mL/kg或α-helical CRH(9-41) 1mL/kg(25mg/L)，5min后经耳缘静脉注射ET 1mL/kg(0.2mg/L)，注射ET后5min再经耳缘静脉注射NS 1 mL/kg或消炎痛(IM5：1 mL/kg,5g/L;IM10：1mL/kg，10g/L)。
(五)体温反应指标及数据处理：体温反应指标用平均体温反应曲线，5h体温反应指数(5h thermal response index,TRI5)表示。所有数据均采用均数±标准差(
±s)表示，用student's t检验判断均数差异的显著性。, 百拇医药
结 果
一、静脉注射消炎痛对家兔ET性发热的影响：
静脉注射ET引起家兔体温双相性升高，TRI5明显高于对照组(P<0.05)。静脉注射ET(1 mL/kg，0.2 mg/L) 5 min后再注射消炎痛(2.5 mg/kg)组与ET+NS组比较，TRI5无明显差别(P>0.05)。而ET+IM5组TRI5显著低于ET+NS组(P<0.05)。(表1，图1)
Fig 1 Effect of intravenously administered indomethacin on the febrile response to endotoxin of conscious rabbits
, 百拇医药
图1 静脉注射消炎痛对家兔ET性发热反应的影响
表1 各组注射开始后0 min至300 min之间5 h发热反应指数
Tab 1 Five-hours thermal response index(TRI5)between
0min and 300min after i.v. injection of rabbits (
±s) Groupn
TRI5
NS+NS
4
, 百拇医药
3.4±0.67
ET+NS
5
33.52±3.45
ET+IM2.5
5
29.02±4.66
ET+IM5
5
20.21±6.48△
*P<0.05，vs NS+NS group；△P<0.05，vs ET+NS group 二、静脉注射CRH受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热的影响：
, http://www.100md.com
如图2、表2所示，提前5 min静脉注射α-helical CRH(9-41)后再静脉注射ET 0.2 μg/kg(CRHA+ET)组TRI5显著低于NS+ET组(P<0.001)，且平均体温反应曲线呈单相性变化，第一热峰几乎完全消失，第二热峰明显低于NS+ET组。CHRA+NS组与NS+NS组之间，TRI5差别无显著性(P>0.05)。
Fig 2 Effect of intravenously administered CRH receptor antagonist(CRHA) a-helical CRH(9-41) on the febrile response to ET of conscious rabbits
图2 静脉注射CRH受体拮抗剂a-helical CRH(9-41)对家兔ET性发热反应的影响表2 各组注射开始0min 至300min之间5h发热反应指数
, 百拇医药
Tab 2 Five-hour thermal response index(TRI5)between
0min and 300min after i.v.injection of rabbits (
±s) Groupn
TRI5
NS+NS
3
2.85±1.0
CRHA+NS
3
, 百拇医药
3.17±0.67
NS+ET
5
33.1±2.54**
CRHA+ET
5
15.36±3.64△
**P<0.001，vs NS+NS group;△P<0.001，vs NS+ET group
三、α-helical CRH(9-41)与消炎痛联合静脉用药对家兔ET性发热的影响：
静脉注射α-helical CRH(9-41)25 μg/kg 5 min 后注射ET 0.2μg/kg,10min后再注射半剂量消炎痛5mg/kg(CRHA+ET+IM5)组TRI5显著低于α-helical CRH(9-41)25μg/kg和消炎痛5mg/kg两者单独用药解热组(CRHA+ET+NS组，NS+ET+IM5组)(P<0.05)。CRHA+ET+IM5组与注射全剂量消炎痛(10mg/kg)解热组(NS+ET+IM10组)之间TRI5无显著差别(P>0.05)。(见图3)。
, http://www.100md.com
Fig 3 Effects of α-helical CRH(9-41) in combination with indomethacin on ET-induced fever in rabbits.
P<0.05,vs NS+ET+NS group；△P<0.05，vs CRHA+ET+IM5 group，n＝4
图3 CRH受体拮抗剂和消炎痛联用对家兔ET性发热反应的影响 讨 论
本研究发现消炎痛(5 mg/kg)对ET(0.2 μg/kg)诱导的发热反应虽然具有较好的解热效果，但并不能完全抑制发热反应。新近的研究发现，PGE并不是所有内生致热原引起发热的中枢介质[3～5]，除TNFα、IL-1α外，多数致热性细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-2、IL-8、干扰素等)的致热性主要与CRH的介导有关[7]。本研究的第二部分实验发现，事先静脉注射CRH受体拮抗剂α-helical CRH(9-41)明显抑制家兔ET性发热，且消除了ET性发热体温反应的双相性，这不仅进一证实CRH是重要的发热介质，而且首次表明ET性双相热的成因与CRH有关，CRH可能是双相热第一峰形成的决定因素，而且在第二热峰形成中也起部分作用。虽然多数学者认为CRH是重要的中枢发热介质[7]，但也有学者认为外周内源性CRH也参与发热的发病机制[8]。因此，CRH是通过中枢作用还是外周作用参与ET性双相热的成因，尚需进一步研究。
, http://www.100md.com
在上述研究的基础上，本研究第三部分实验进一步观察到CRH受体拮抗剂与消炎痛联合用药对ET性发热的解热效应明显超过两者单独用药的解热效应，而且半剂量的消炎痛与CRH受体拮抗剂联合用药可以达到全剂量消炎痛的解热效果。一方面表明细菌致热原至少通过两种不同的途径(CRH和PGE)引起发热，另一方面也提示CRH受体拮抗剂与化学解热剂联用可能是一种比大剂量化学解热剂更为安全的解热措施。
参考文献
1 王德成.解热镇痛抗炎药.王焕斗，主编.应用药理学.第1版.贵阳：贵州人民出版社，1984，151.
2 Rothwell NJ.Mechanisms of the pyrogenic actions of cytokines.Eur Cytokine Network,1990,1:211.
3 Rothwell NJ,Busbridge NJ,Le Feuvre RA,et al.Interleukine 6 is a centrally acting endogenous pyrogen in the rat.Can J Physiol Pharmacol,1991,69:1465.
, 百拇医药
4 Davetalis GSD,Wolfe B,Sherry B,et al.Macrophage inflammatory protein-1:a prostaglandin independent endogenous pyrogen.Science Wash ington,1988,243:1066.
5 Rothwell NJ,Hardwick AJ,Lindley I.Central actions of interleukin-8 in the rat are independent of prostaglandins.Horm Metab Res，1990,22:595.
6 Strijbos PJ,Hardwick AJ,Relton JK,et al.Inhibiton of central actions of cytokines on fever and thermogenesis by lipocortin-1 involves CRF.Am J Physiol，1992,263:E632.
, 百拇医药
7 Rothwell NJ,Cooper A.Cytokines,CRF and BAT in fever.In:Bartfai T,Ottoson D.eds.Neuroimmunology of fever.New York:Pergamon Press,1992.257～266.
8 Milton NGN,Hillhouse EW,Milton AS. A possible role for endogenous peripheral corticotrophin-releasing factor-41 in the febrile response of conscious rabbits.J Physiol,1993,465:415.
收稿日期：1998年9月4日
修稿日期：1998年11月5日, 百拇医药