1286例先天性心脏病患儿致病因素的调查研究*
作者：仇小强 覃益敏 谢晓宇 刘芮荣 潘南海 彭如宽 张志勇 梁秋萍
单位：广西医科大学公共卫生学院计算机教研室， 南宁 530021
关键词：先天性心脏病；危险因素；调查研究
同济医科大学学报990510 摘要 采用病例对照研究方法，对广西5个地级市及郊区1286例先天性心脏病患儿和对照组进行流行病学调查，所得资料在单因素分析的基础上，用条件logistic回归模型进行多因素综合分析，筛选与儿童先天性心脏病发病关系密切的危险因素。分析结果表明，母亲孕期年龄偏大(OR=5.22)、父亲饮酒(OR=2.12)、母亲孕早期服用阿司匹林(OR=4.45)、服四环素类药物(OR= 2.89)、服避孕药(OR=5.58)、接触化学毒物(OR=7.60)、罹患风疹(OR=2.23) 和感冒(OR=8.21)8个因素是先天性心脏病发病的危险因素。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R725.4， R181.13
Investigation on the Risk Factors for 1286 Cases of Congenital
Heart Diseases
Qiu Xiaoqiang, Qin Yimin, Xie Xiaoyu et al
School of Public Health, Guangxi Medical University, Nanning 530021
Abstract A case-control study was carried out to investigate the risk factors for 1286 cases of congenital heart diseases and their controls in 5 cities and suburbs of Guangxi province.Based on the single-factor analysis, conditional Logistic model was used to perform the multi-factors synthetical analysis on the data obtained to screen the risk factors closely associated with the occurrence of congenital heart diseases. The results showed that the following 8 factors were related with the occurrence of congenital heart diseases: older mother (OR=5.22), father's drinking (OR=2.12), administration of aspirin (OR=4.55), of tetracycline (OR=2.89) and of drug for contraception (OR=5.58), exposure to chemical toxic substances (OR=7.60), suffering from urticaria (OR=2.23) and common cold (OR=8.21) in the early stage of pregnancy.
, 百拇医药
Key words congenital heart disease; risk factors; investigation
先天性心脏病的发病率较高，在儿童传染病得到有效控制的今天，该病已成为威胁儿童健康和生命的重要疾病，但由于该病的发病机理尚未阐明，究竟哪些因素可导致先天性心脏病，各家研究结论不一致，使一级预防工作至今未能有效开展。为此，本文采用病例对照研究方法，进行规模较大的流行病学调查，对广西5个地级市及郊区的先天性心脏病患儿的可疑危险因素进行综合分析和筛选，希望能为该病的预防工作提供参考依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
取1990年1月1日～1997年12月31日在广西南宁、柳州、桂林、梧州、北海5个地级市及郊区出生未满8岁的先天性心脏病患儿为病例，所有病例均经手术或心导管或彩色多普勒等综合诊断确诊。进行1∶1配对，选取对照要求是无先天性疾病的健康儿童,对照组儿童与病例要求：①性别相同；②出生地为同一区(镇)或乡；③出生日期相差3个月以内。
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1.2 调查方法
由笔者与各地市级医院儿科或妇产科或预防保健科医生组成专门的调查组，经过培训和预调查，统一认识和标准，熟悉调查询问方法，然后每两人一组按量表和统一的填表规定对病例与对照的母亲进行询问，为保证回答的真实性，要求调查员态度一致，注意询问方式，如精神刺激等敏感问题最后询问和做好解释工作以消除被调查者的疑虑。在调查中除了请被调查者的丈夫和其他知情亲朋帮助回忆外，还到各有关医院查阅被调查者的孕期保健卡。
1.3 调查内容
分备查项目和分析项目共58项，主要包括：①儿童情况：姓名、性别、民族、出生日期、住址、疾病诊断及诊断依据、诊断日期和医院、疾病分型等。②父母一般情况：姓名、民族、职业工种、出生日期、文化程度、血型、本胎受孕时年龄、吸烟和饮酒情况、近亲结婚史等。③母亲在本胎孕期头3个月(孕2周开始至12周结束)可疑危险因素暴露情况：劳动强度，用药和患病情况，毒物、噪声、放射线接触情况、精神刺激等。④家族史：四级亲属内先天性心脏病、先天畸形和遗传病史。
, 百拇医药
1.4 统计方法
调查资料先用比数检验法进行单因素分析，在单因素分析结果基础上用条件Logistic回归模型进行多因素综合分析，筛选对先天性心脏病发病影响显著的危险因素。
2 结果
2.1 基本情况
1286例先天性心脏病患儿年龄在2周～8岁，平均年龄3.16岁。其中，男性604例(46.97%)，女性682例(53.03%)；汉族761例(59.18%)，壮族427例(33.20%)，其他少数民族98例(7.62%)。对照组儿童年龄也在2周～8岁之间，平均年龄3.22岁，性别构成比例与病例组相同，民族构成为汉族785例(61.04%)，壮族432例(33.59%)，其他少数民族69例(5.37%)。各型先天性心脏病病例数及构成比分别为：室间隔缺损534例(41.52%)，房间隔缺损238例(18.51%)，法乐氏综合征168例(13.06%)，动脉导管未闭135例(10.50%)，肺动脉狭窄38例(2.95%)，大血管错位27例(2.10%)，房室隔缺损25例(1.94%)，主动脉窦瘤17例(1.32%),主动脉口狭窄12例(0.93%)，其他92例(7.15%)。
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2.2 单因素分析
在α=0.05水平上从46个分析变量中筛选出17个可疑危险因素，结果见表1。
表1 单因素比数检验结果
可疑危险因素
OR
P
可疑危险因素
OR
P值
父亲饮酒
3.85
<0.01
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母亲孕期用避孕药
5.25
<0.01
母亲孕期年龄偏大
4.13
<0.01
母亲孕期用保胎药
2.38
<0.05
母亲孕期患感冒
8.62
<0.01
母亲孕期用止吐药
, 百拇医药
1.99
<0.05
母亲孕期患风疹
3.21
<0.01
母亲孕期接触化学毒物
3.88
<0.01
母亲孕期用阿司匹林
3.04
<0.01
母亲孕期接触放射线
, 百拇医药 4.54
<0.01
母亲孕期用青霉素
2.36
<0.05
母亲孕期接触噪声
3.37
<0.01
母亲孕期用链霉素
2.08
<0.05
母亲孕期受精神刺激
3.04
, 百拇医药
<0.01
母亲孕期用四环素类药
3.14
<0.01
家族有先心病史
3.25
<0.01
母亲孕期用磺胺类药
2.63
<0.05
2.3 多因素分析
将表1中17个可疑危险因素做多因素条件Logistic 回归分析，结果在α=0.05的水平上，筛选出8个与儿童先天性心脏病发病有统计学意义的危险因素。各危险因素的参数估计值及相对危险度的估计值见表2。
, 百拇医药
表2 多因素条件Logistic回归分析结果
危险因素
偏回归系数
OR值
95%CI OR
P值
母亲孕期年龄偏大
1.6523
5.22
2.32～10.89
<0.01
父亲饮酒
, http://www.100md.com
0.7533
2.12
1.17～6.83
<0.05
母亲孕早期用阿司匹林
1.5158
4.55
2.05～9.27
<0.01
母亲孕早期用四环素类药
1.0631
2.89
, 百拇医药
1.03～5.87
<0.01
母亲孕早期用避孕药
1.7183
5.58
3.11～11.26
<0.01
母亲孕早期接触化学毒物
2.0281
7.60
3.75～11.14
<0.01
, 百拇医药
母亲孕早期患风疹
0.8061
2.23
1.14～6.59
<0.05
母亲孕早期患感冒
2.1053
8.21
3.88～13.65
<0.01
3 讨论
由于各种原因，国内外关于先天性心脏病的流行病学调查研究多为描述性研究，专题病因研究较少，而且研究规模不大、研究例数较少。先天性心脏病的发生是环境因素和遗传因素单独或共同作用的结果[1，2]，不同地区、不同民族和不同人群的遗传基因、生活环境和生活方式存在差异，接触的危险因素有所不同，较少例数和较小范围的研究可能是至今为止先天性心脏病病因研究结论不一致的重要原因。为此，我们开展了这次规模较大、例数较多、多种民族的病例对照病因研究，对以往研究筛选出来的大多数可疑危险因素进行了单因素乃至多因素综合分析。为保证此次大规模调查研究结论的可靠性，在正式调查前，5个城市均进行了预调查，根据预调查结果修改调查表和统一填表规定，统一培训和严格要求调查员。调查中调查组之间相互复查，笔者亲自抽查并审核每一份调查表，对资料不全或复查和抽查结果不符又无法弥补的调查表在统计分析前已剔除。
, 百拇医药
以往的研究结果表明母亲孕期尤其是孕早期使用某些药物与儿童先天性心脏病发病有关[3，4]，各次研究筛选出的可疑药物不尽相同，主要有避孕药、解热镇痛药(阿司匹林)、磺胺类药物、四环素类药物、外源性雌激素、青霉素衍生物、治不孕症药物等。本次研究单因素分析呈阳性的17个可疑危险因素中有8个是母亲孕早期使用的药物，多因素分析最后筛选出的8个危险因素中有3个是母亲孕早期使用的药物，这3个危险因素是母亲孕早期使用阿司匹林、四环素类药物、避孕药, OR值分别为4.55、2.89和5.58。虽然本次研究还不能断定这些药物就是先天性心脏病的致病因素，而其他药物不是致病因素，但至少再一次证明母亲孕早期使用某些药物可增加儿童先天性心脏病发病的危险性。笔者认为母亲在孕期尤其是孕早期尽量避免使用药物、禁用有研究报道是危险因素的药物应成为先天性心脏病一级预防的主要措施之一。
母亲孕早期患感冒和风疹与先天性心脏病发病有关的报道较多。刘薇廷等人发现巨细胞病毒、柯萨奇病毒等可引起先天性心脏病[5]，South等则认为风疹病毒侵入胚胎使器官形成发生紊乱是导致大部分心脏畸形的原因[6]。本次研究结果表明母亲孕早期患感冒和风疹是先天性心脏病的危险因素，其相对危险度分别是8.21和2.23，而母亲孕期前和孕期中患其他疾病均未显示阳性结果，这一结论也与国内外大多数同类研究结论一致。
, 百拇医药
大多数学者认为母亲孕期年龄偏大与先天畸形的发生关系密切，也有研究认为还与先天性心脏病发病有关[2]，本次研究结果显示母亲孕期年龄偏大是儿童先天性心脏病的危险因素(OR值为5.22)，再次表明母亲年龄过大不利于优生。国内外许多研究证实化学毒物有致畸作用，但化学毒物引起先天性心脏病的研究报道很少，国内有报道母亲从事印刷职业是先天性心脏病的危险因素，怀疑与化学毒物铅接触有关。本次研究筛选出母亲孕早期接触化学毒物是先天性心脏病的危险因素(OR值为7.60)，而其他时期接触未显阳性结果，表明化学毒物可能与先天性心脏病发病有关，同时表明作用期主要是孕早期，由于调查时化学毒物没有细分，未能筛选出究竟是哪一种毒物与先天性心脏病发病有关。本次研究还表明父亲饮酒与儿童先天性心脏病发病有关(OR值为2.12)，国内曾有类似报道，但作用机理尚不明了，需要进一步深入研究。
*广西壮族自治区科委青年科学基金资助项目(No.桂科青9432005)
, 百拇医药
作者简介:仇小强，男，1957年生，副教授。
参考文献
1 Hoffmam J I . Congenital heart disease：incidence and inheritance .Pediatr Clin North Am ,1990,37:25
2 Nora J J , Nora A H. The evolution of specific genetic and environmental counseling in congenital heart disease.Circulation ,1978,57:205
3 Zierler S .Maternal drugs and congenital heart disease .Obstet Gynecol ,1985,65:155
, 百拇医药
4 Cleland P G. Risk-benefit assessment of anticonvulsants in women of child-bearing potential.Drug Saf ,1991,6:70
5 刘薇廷，周世瑜，华邦杰等.上海市杨浦区先天性心脏病发病率及流行病学调查.中华儿科杂志，1989，27(4)：262
6 South M A ,Sever J L .Teratogen update :the congenital rubella syndrome .Teratology, 1985 ,31:297
收稿日期:1999-03-01, 百拇医药
单位：广西医科大学公共卫生学院计算机教研室， 南宁 530021
关键词：先天性心脏病；危险因素；调查研究
同济医科大学学报990510 摘要 采用病例对照研究方法，对广西5个地级市及郊区1286例先天性心脏病患儿和对照组进行流行病学调查，所得资料在单因素分析的基础上，用条件logistic回归模型进行多因素综合分析，筛选与儿童先天性心脏病发病关系密切的危险因素。分析结果表明，母亲孕期年龄偏大(OR=5.22)、父亲饮酒(OR=2.12)、母亲孕早期服用阿司匹林(OR=4.45)、服四环素类药物(OR= 2.89)、服避孕药(OR=5.58)、接触化学毒物(OR=7.60)、罹患风疹(OR=2.23) 和感冒(OR=8.21)8个因素是先天性心脏病发病的危险因素。
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中图法分类号 R725.4， R181.13
Investigation on the Risk Factors for 1286 Cases of Congenital
Heart Diseases
Qiu Xiaoqiang, Qin Yimin, Xie Xiaoyu et al
School of Public Health, Guangxi Medical University, Nanning 530021
Abstract A case-control study was carried out to investigate the risk factors for 1286 cases of congenital heart diseases and their controls in 5 cities and suburbs of Guangxi province.Based on the single-factor analysis, conditional Logistic model was used to perform the multi-factors synthetical analysis on the data obtained to screen the risk factors closely associated with the occurrence of congenital heart diseases. The results showed that the following 8 factors were related with the occurrence of congenital heart diseases: older mother (OR=5.22), father's drinking (OR=2.12), administration of aspirin (OR=4.55), of tetracycline (OR=2.89) and of drug for contraception (OR=5.58), exposure to chemical toxic substances (OR=7.60), suffering from urticaria (OR=2.23) and common cold (OR=8.21) in the early stage of pregnancy.
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Key words congenital heart disease; risk factors; investigation
先天性心脏病的发病率较高，在儿童传染病得到有效控制的今天，该病已成为威胁儿童健康和生命的重要疾病，但由于该病的发病机理尚未阐明，究竟哪些因素可导致先天性心脏病，各家研究结论不一致，使一级预防工作至今未能有效开展。为此，本文采用病例对照研究方法，进行规模较大的流行病学调查，对广西5个地级市及郊区的先天性心脏病患儿的可疑危险因素进行综合分析和筛选，希望能为该病的预防工作提供参考依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
取1990年1月1日～1997年12月31日在广西南宁、柳州、桂林、梧州、北海5个地级市及郊区出生未满8岁的先天性心脏病患儿为病例，所有病例均经手术或心导管或彩色多普勒等综合诊断确诊。进行1∶1配对，选取对照要求是无先天性疾病的健康儿童,对照组儿童与病例要求：①性别相同；②出生地为同一区(镇)或乡；③出生日期相差3个月以内。
, http://www.100md.com
1.2 调查方法
由笔者与各地市级医院儿科或妇产科或预防保健科医生组成专门的调查组，经过培训和预调查，统一认识和标准，熟悉调查询问方法，然后每两人一组按量表和统一的填表规定对病例与对照的母亲进行询问，为保证回答的真实性，要求调查员态度一致，注意询问方式，如精神刺激等敏感问题最后询问和做好解释工作以消除被调查者的疑虑。在调查中除了请被调查者的丈夫和其他知情亲朋帮助回忆外，还到各有关医院查阅被调查者的孕期保健卡。
1.3 调查内容
分备查项目和分析项目共58项，主要包括：①儿童情况：姓名、性别、民族、出生日期、住址、疾病诊断及诊断依据、诊断日期和医院、疾病分型等。②父母一般情况：姓名、民族、职业工种、出生日期、文化程度、血型、本胎受孕时年龄、吸烟和饮酒情况、近亲结婚史等。③母亲在本胎孕期头3个月(孕2周开始至12周结束)可疑危险因素暴露情况：劳动强度，用药和患病情况，毒物、噪声、放射线接触情况、精神刺激等。④家族史：四级亲属内先天性心脏病、先天畸形和遗传病史。
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1.4 统计方法
调查资料先用比数检验法进行单因素分析，在单因素分析结果基础上用条件Logistic回归模型进行多因素综合分析，筛选对先天性心脏病发病影响显著的危险因素。
2 结果
2.1 基本情况
1286例先天性心脏病患儿年龄在2周～8岁，平均年龄3.16岁。其中，男性604例(46.97%)，女性682例(53.03%)；汉族761例(59.18%)，壮族427例(33.20%)，其他少数民族98例(7.62%)。对照组儿童年龄也在2周～8岁之间，平均年龄3.22岁，性别构成比例与病例组相同，民族构成为汉族785例(61.04%)，壮族432例(33.59%)，其他少数民族69例(5.37%)。各型先天性心脏病病例数及构成比分别为：室间隔缺损534例(41.52%)，房间隔缺损238例(18.51%)，法乐氏综合征168例(13.06%)，动脉导管未闭135例(10.50%)，肺动脉狭窄38例(2.95%)，大血管错位27例(2.10%)，房室隔缺损25例(1.94%)，主动脉窦瘤17例(1.32%),主动脉口狭窄12例(0.93%)，其他92例(7.15%)。
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2.2 单因素分析
在α=0.05水平上从46个分析变量中筛选出17个可疑危险因素，结果见表1。
表1 单因素比数检验结果
可疑危险因素
OR
P
可疑危险因素
OR
P值
父亲饮酒
3.85
<0.01
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母亲孕期用避孕药
5.25
<0.01
母亲孕期年龄偏大
4.13
<0.01
母亲孕期用保胎药
2.38
<0.05
母亲孕期患感冒
8.62
<0.01
母亲孕期用止吐药
, 百拇医药
1.99
<0.05
母亲孕期患风疹
3.21
<0.01
母亲孕期接触化学毒物
3.88
<0.01
母亲孕期用阿司匹林
3.04
<0.01
母亲孕期接触放射线
, 百拇医药 4.54
<0.01
母亲孕期用青霉素
2.36
<0.05
母亲孕期接触噪声
3.37
<0.01
母亲孕期用链霉素
2.08
<0.05
母亲孕期受精神刺激
3.04
, 百拇医药
<0.01
母亲孕期用四环素类药
3.14
<0.01
家族有先心病史
3.25
<0.01
母亲孕期用磺胺类药
2.63
<0.05
2.3 多因素分析
将表1中17个可疑危险因素做多因素条件Logistic 回归分析，结果在α=0.05的水平上，筛选出8个与儿童先天性心脏病发病有统计学意义的危险因素。各危险因素的参数估计值及相对危险度的估计值见表2。
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表2 多因素条件Logistic回归分析结果
危险因素
偏回归系数
OR值
95%CI OR
P值
母亲孕期年龄偏大
1.6523
5.22
2.32～10.89
<0.01
父亲饮酒
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0.7533
2.12
1.17～6.83
<0.05
母亲孕早期用阿司匹林
1.5158
4.55
2.05～9.27
<0.01
母亲孕早期用四环素类药
1.0631
2.89
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1.03～5.87
<0.01
母亲孕早期用避孕药
1.7183
5.58
3.11～11.26
<0.01
母亲孕早期接触化学毒物
2.0281
7.60
3.75～11.14
<0.01
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母亲孕早期患风疹
0.8061
2.23
1.14～6.59
<0.05
母亲孕早期患感冒
2.1053
8.21
3.88～13.65
<0.01
3 讨论
由于各种原因，国内外关于先天性心脏病的流行病学调查研究多为描述性研究，专题病因研究较少，而且研究规模不大、研究例数较少。先天性心脏病的发生是环境因素和遗传因素单独或共同作用的结果[1，2]，不同地区、不同民族和不同人群的遗传基因、生活环境和生活方式存在差异，接触的危险因素有所不同，较少例数和较小范围的研究可能是至今为止先天性心脏病病因研究结论不一致的重要原因。为此，我们开展了这次规模较大、例数较多、多种民族的病例对照病因研究，对以往研究筛选出来的大多数可疑危险因素进行了单因素乃至多因素综合分析。为保证此次大规模调查研究结论的可靠性，在正式调查前，5个城市均进行了预调查，根据预调查结果修改调查表和统一填表规定，统一培训和严格要求调查员。调查中调查组之间相互复查，笔者亲自抽查并审核每一份调查表，对资料不全或复查和抽查结果不符又无法弥补的调查表在统计分析前已剔除。
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以往的研究结果表明母亲孕期尤其是孕早期使用某些药物与儿童先天性心脏病发病有关[3，4]，各次研究筛选出的可疑药物不尽相同，主要有避孕药、解热镇痛药(阿司匹林)、磺胺类药物、四环素类药物、外源性雌激素、青霉素衍生物、治不孕症药物等。本次研究单因素分析呈阳性的17个可疑危险因素中有8个是母亲孕早期使用的药物，多因素分析最后筛选出的8个危险因素中有3个是母亲孕早期使用的药物，这3个危险因素是母亲孕早期使用阿司匹林、四环素类药物、避孕药, OR值分别为4.55、2.89和5.58。虽然本次研究还不能断定这些药物就是先天性心脏病的致病因素，而其他药物不是致病因素，但至少再一次证明母亲孕早期使用某些药物可增加儿童先天性心脏病发病的危险性。笔者认为母亲在孕期尤其是孕早期尽量避免使用药物、禁用有研究报道是危险因素的药物应成为先天性心脏病一级预防的主要措施之一。
母亲孕早期患感冒和风疹与先天性心脏病发病有关的报道较多。刘薇廷等人发现巨细胞病毒、柯萨奇病毒等可引起先天性心脏病[5]，South等则认为风疹病毒侵入胚胎使器官形成发生紊乱是导致大部分心脏畸形的原因[6]。本次研究结果表明母亲孕早期患感冒和风疹是先天性心脏病的危险因素，其相对危险度分别是8.21和2.23，而母亲孕期前和孕期中患其他疾病均未显示阳性结果，这一结论也与国内外大多数同类研究结论一致。
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大多数学者认为母亲孕期年龄偏大与先天畸形的发生关系密切，也有研究认为还与先天性心脏病发病有关[2]，本次研究结果显示母亲孕期年龄偏大是儿童先天性心脏病的危险因素(OR值为5.22)，再次表明母亲年龄过大不利于优生。国内外许多研究证实化学毒物有致畸作用，但化学毒物引起先天性心脏病的研究报道很少，国内有报道母亲从事印刷职业是先天性心脏病的危险因素，怀疑与化学毒物铅接触有关。本次研究筛选出母亲孕早期接触化学毒物是先天性心脏病的危险因素(OR值为7.60)，而其他时期接触未显阳性结果，表明化学毒物可能与先天性心脏病发病有关，同时表明作用期主要是孕早期，由于调查时化学毒物没有细分，未能筛选出究竟是哪一种毒物与先天性心脏病发病有关。本次研究还表明父亲饮酒与儿童先天性心脏病发病有关(OR值为2.12)，国内曾有类似报道，但作用机理尚不明了，需要进一步深入研究。
*广西壮族自治区科委青年科学基金资助项目(No.桂科青9432005)
, 百拇医药
作者简介:仇小强，男，1957年生，副教授。
参考文献
1 Hoffmam J I . Congenital heart disease：incidence and inheritance .Pediatr Clin North Am ,1990,37:25
2 Nora J J , Nora A H. The evolution of specific genetic and environmental counseling in congenital heart disease.Circulation ,1978,57:205
3 Zierler S .Maternal drugs and congenital heart disease .Obstet Gynecol ,1985,65:155
, 百拇医药
4 Cleland P G. Risk-benefit assessment of anticonvulsants in women of child-bearing potential.Drug Saf ,1991,6:70
5 刘薇廷，周世瑜，华邦杰等.上海市杨浦区先天性心脏病发病率及流行病学调查.中华儿科杂志，1989，27(4)：262
6 South M A ,Sever J L .Teratogen update :the congenital rubella syndrome .Teratology, 1985 ,31:297
收稿日期:1999-03-01, 百拇医药