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编号:10284794
等离子体技术在医用生物材料的应用
http://www.100md.com 《生物医学工程学杂志》 2000年第1期
     作者:刘之景 李鑫辉

    单位:刘之景(中国科学技术大学,合肥 230026);李鑫辉(中国科学技术大学,合肥 230026)

    关键词:等离子体技术;生物材料;生物相容性

    生物医学工程学杂志000125

    摘 要:主要介绍等离子体技术在眼科材料、药物释放系统、组织培养材料、抗凝血材料以及等离子体表面清洗和消毒等方面的应用。

    Plasma Technology for Biomedical Material Applications

    Liu Zhijing Li Xinhui

    (University of Science and Technology of China,Hefei 230026)
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    Abstract:In this paper is introduced the plasma technology for the applications of several species biomaterial such as ophthalmological material,drug delivery system,tissue culture material,blood anticoagulant material as well as plasma surface clearing and plasma sterilization,and so on.

    Key words:Plasma technology Biomaterial Biocompatibility▲

    1 引 言

    医用生物材料的含义是指用于取代、修复活组织的天然或人造材料[1]。材料的生物相容性是指材料植入生物体后不会引起凝血、毒性、过敏、致癌、免疫反应等,同时与生物体协调且执行预期的功能[2]。如何改善医用生物材料的生物相容性、使其适合临床移植手术和科研需要,一直是广大生物学家和材料科学家追寻的目标。低温等离子体技术包括刻蚀、沉积、聚合、表面清洗和消毒等,它可以对材料表面进行镀膜、聚合、修饰、改性等处理。这可以改善生物材料的亲水性、透气性、血溶性,以使人造血管、血液透析薄膜等生物医用材料得到广泛应用。本文主要介绍低温等离子体技术在生物医学材料的以下几个方面的应用。
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    2 眼科材料

    聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)在本世纪四十年代就开始用作隐形眼镜材料。由于PMMA具有折射率高、硬度合适、生物亲和性好等性质,直到今天仍然广为使用。但是,PMMA亲水性不佳,这将导致眼翳长期闭合而引起佩戴者的不适。它的氧气通透性也较差,严重者还会引起并发症。如果有办法能够克服PMMA的上述缺陷将可以大大提高它的使用效能。利用乙炔、氮气、水生成的等离子体聚合物镀于PMMA透镜表面形成一层薄膜,可以改善材料的亲水性,减小角膜上皮细胞的粘连。在聚合物夹层中加入一种有机硅氧烷可以提高材料的透气性,但是,由于硅氧烷固有的疏水特性使得材料的保湿性能降低。解决含硅聚合物表面疏水问题是利用辉光放电的办法来处理[3]。经氧等离子对PMMA和聚硅氧烷的结合物处理后,它的表面含碳量降低而含氧量增高,PMMA保湿性能提高。

    使用硅橡胶制备的隐形眼镜被称为是“软”透镜。硅橡胶的优点是透气性佳、质地柔软、机械弹性好、经久耐用。它的缺点是粘性过大、疏水、液体容易渗透。如果将等离子体沉积甲烷薄膜镀于硅橡胶表面,则可以提高它的保湿性,减小粘性和液体的渗透,又保持了透气性[4,5]
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    在外科手术中,PMMA作为眼内晶状体(intraocular lenses IOLs)的移植材料使用得非常普遍,但它和角膜上皮细胞的接触会导致角膜上皮细胞的永久损伤[6]。利用等离子体沉积或者辐照处理办法可以将亲水性的单体如异丁烯酸羟乙酯(hydroxyethyl methacrylae,HEMA)或N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinyl pyrrolidone,NVP)沉积到PMMA的表面。对家兔的角膜和透镜之间进行静态的“接触试验”,结果发现未经等离子体处理的PMMA表面引起10-30%的细胞损伤,而经过处理的PMMA/HEMA复合表面仅导致约10%的细胞损伤,而PMMA/NVP复合表面所引起的细胞损伤却小于10%[7]。等离子体沉积C3F8、HEMA和NVP薄膜都有明显的减小角膜细胞损伤的作用[8]。另外,在PMMA表面沉积的NVP膜的粘力要比PMMA小得多[9,10]

    3 药物释放系统
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    近二十多年来,药物控制释放的研究发展非常迅速,在药学、医学的应用也越来越广泛。药剂释放器件同使用片剂、胶囊及针剂等传统给药方法相比,在长时间内能释放低浓度的稳定的药剂量至特定的位置或器官,避免传统方法给药后血药浓度产生大的波动。程序式药物释放方式完全由制剂的结构预先设定,其设计的关键在于能控制药物释放的滞后时间及药物释放的持续时间。控制药物释放滞后时间的方法有:(1)以油膏状生物降解聚合物,如聚原酸酯作为大分子药物的载体材料阻止内部药物的扩散释放,直到聚合物降解到一定分子量;(2)利用不载药的膜层或聚合物层阻止内层药物的扩散释放,直到膜破裂或聚合物层融蚀掉。药物释放持续时间的控制方法有利用聚合物融蚀速度控制和利用药物在水凝胶中的扩散释放速度控制[11]。等离子体沉积膜属于后者,它起一种隔离膜的作用,为药物扩散提供一道限速屏障。药剂运输过程中的扩散是限制释放速度的因素。尽管药物释放系统中聚合物具有重要作用,若无隔离膜,它们也不能为药剂分子的流通提供足够的扩散阻力。等离子体沉积聚合膜可用于控制小分子组分扩散通过聚合物的速率,能有效减少芸香碱从固体药物释放元件或从水凝胶薄膜释放的速度[12],也可以减少孕酮扩散通过硅膜的速率[13,14]。在材料表面利用等离子体沉积聚合膜的方法比使用活化的隋性气体结合方法能提供一种更合适的扩散屏障[15],从而可以显著降低药物释放速率,延长药物起作用的时间。
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    4 组织培养材料

    由于塑料材料成本低廉、使用方便、易于消毒,所以利用它们作为组织培养的材料变得越来越普遍。然而,未经处理的塑料例如聚乙烯表面通常不适宜培养许多附着性强的细胞族,因为它们不能促进细胞的附着、散播及生长。过去,一些化学方法(如置于硫酸或盐酸的蒸汽中处理,水解或臭氧分解[16-18])被用于修饰聚合物表面以利于细胞生长。但同许多湿法处理一样,化学方法仅是一个方面的反应,并且对工业生产来说价格较贵。

    利用辉光放电改变聚合物表面性质以利于细胞生长,可将聚乙烯培养皿在减压环境下用气体等离子体处理[19,20]。这种处理大大提高了聚乙烯的细胞培养能力,并且经过处理的培养皿的老化不会对它们支持细胞生长的能力有大的影响。基于碳原子光谱的检测,观察等离子体处理过的聚乙烯可得出结论,C-O官能团是影响细胞粘力的主要因素[21]。因此,可以认为对于多种单体制备的等离子体修饰表面,细胞培养效率的提高同表面C-O官能团有关。一些聚合物的等离子体处理如聚乙烯用O2或含O2的物质来处理,结果显示表面C-O官能团大有增加[22]。细胞培养试验表明,这种表面的细胞附着能力有所提高,细胞散播特性体现得也较好。尽管各种表面性质和传递细胞的表面化学过程的相互关系仍是一个值得探讨的问题,但通常认为辉光放电可用于处理衬底以使其适合于细胞培养的应用。另外,等离子体处理也适用于大规模细胞培养皿的生产,它能抑制孢子增生,提高亲代细胞和子代细胞培养的可靠性。
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    5 生物材料的表面清洗和消毒

    在电子制造业和表面科学中,使用非沉积气体的等离子体辐射作表面清洗已有多年。等离子体处理用于去除表面的接触污染,消除溅射留下的残渣,减小表面吸附。

    一般辉光放电的清洗方法是将材料置于部分电离的气体中,用低能离子和电子去轰击材料表面[23]。轰击的能量取决于功率、射频或直流电流等放电的特性和被清洗物质的性质(如是否绝缘或导电)。例如氧气放电产生的离子和电子轰击材料表面,不仅表面可以释放杂质,而且表面存在的有机物可以被氧化生成挥发性物质,从而达到清洗的目的。氩等离子体清洗对某些材料在相当长的一个时期内能有效地减少有机物污染。等离子体清洗与常规清洗技术相比,它能有效去除碳的污染,并且对材料本身性质的影响也较小。经等离子体清洗过的材料从真空室取出时,需防止二次污染,并且要特别注意检测表面化学性质的变化。

    生物材料的表面在植入体内之前进行等离子体清洗[24],并检验它与生物体的反应。例如半导体锗(Ge)和一种钴铬钼(Co-Cr-Mo)合金与金属钽(Ta)经等离子体清洗之后在兔的背部作皮下植入和在猴的某组织内植入时都显示良好的组织反应,如增强细胞结构、减少纤维细胞的碎片、减少免疫反应等[25]。等离子体清洗的玻璃环植入狗的下腔静脉时仍能保持洁净和舒展,在其肾和肺部都没有发现血栓。
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    消毒是指利用物理或化学的方法使病原体及其孢子失活,灭菌则是指杀死一切细菌及其孢子。等离子体环境的有效杀菌性质早已为人所知。等离子体消毒应用于生物材料制造、外科医用材料和器件、食品加工和生物技术。与普通消毒方法如加热、加压、辐射相比,等离子体消毒技术有其独特之处,它非常适用于那些对高温和辐射敏感的材料,它不会引起材料大范围的温度变化,也可以杀灭那些抗辐射的细菌,还可用于那些预先包装的物品,且可省去某些物理消毒方法必要的充气时间。现代医用设备中使用的许多聚合物材料高温消毒时会引起严重的化学或形态学变化,可能导致表面结构的改变,从而破坏这些被消毒品的功效。并且,许多生物降解性材料不能用高压灭菌,因为降解过程可能被高温高压激活,聚合物主要成分会被降解。γ射线消毒虽然不会产生大的温度变化,可用于预先包装的物品的消毒,但是它会在聚合物中产生交键而引起降解反应,并且由于抗射线菌的存在,有时照射剂量需要加大,时间也要延长。乙烯氧化物,如乙醇、乙醛长期以来广泛用于消毒是因为它可在室温下使用而且有效,但它有毒性和易渗透进入聚合物。例如,乙烯氧化物在消毒时扩散进入人造晶状体,移植之后它又释放出来可能引发病人的炎症反应[26]。因等离子体可显示气相消毒的优势并排除毒性影响,故很适合于实际应用,而且,鉴于经等离子体处理的人造晶状体可减少植入过程中对角膜上皮细胞的损伤,前期处理和消毒可一步实现。Boucher[27]考察等离子体消毒并指出它是一种加工热敏感材料的理想技术。他同时指出在材料加工时这个过程不会留下有毒残物。在射频放电中使用的气体包括空气、氩气、卤素、氧气和醛类等都可以有效地杀菌,并且不会对材料本身的性质造成多大的影响。由于生物材料是直接同生命系统相关联的材料,因此任何加工材料都需经过严格的检测和再三的试验。
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    6 抗凝血材料

    抗凝血材料是指它植入生命体内不会引起凝血、毒性、癌变和免疫反应,并能执行预期的功能。等离子体沉积的聚合物膜的亲水性基团(如-OH、-COOH等)往往暴露在外,因此薄膜表现出良好的亲水性,并且它不受血液浓度或粘度变化的影响。未经等离子体处理的人造血管植入人体后能够引起血小板的聚集,以致形成血栓[28]。如果使用涂有等离子体沉积膜的人造血管,血液在流经此种膜的表面时,层流和湍流加快,而涡流较少发生,停滞点流也很少观察到,因此出现血栓的机会比普通材料大大减少。人工材料接触血液之后,一般都会有炎症和排异反应发生。同样使用等离子体沉积膜材料,在试验犬的大静脉环的植入测试表明,排异反应的强度和持续时间都有所降低。在用作血液透析的活性碳颗粒表面喷镀一层六甲基二硅氧烷(hexamethyldisiloxane,HMDS)沉积膜之后,这层膜可以有效地减少活性碳释放纯碳所造成的对血细胞的损伤,观察到的血凝结也比不覆膜的活性碳少[29],而覆膜活性碳的血液透析效果也未受到HMDS膜的影响。
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    近年来,利用等离子体技术制备的人造心脏、血管、人造骨、口腔材料等已在临床得到实际应用,效果良好[30]

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    收稿日期:1998-09-01, http://www.100md.com