来氟米特和甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎的对比观察
作者：马骥良
单位：北京友谊医院风湿科邮政编码 100050
关键词：来氟米特；甲氨喋呤；类风湿关节炎
北京医学000607 【摘要】 目的 研究来氟米特治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效和安全性。方法 治疗组(来氟米特)和对照组(甲氨喋呤)各24例分别使用来氟米特、甲氨喋呤治疗。参与疗效综合评估的指标有晨僵、关节疼痛水平、关节疼痛数、关节肿胀数、医生及病人的评估、血沉、C-反应蛋白、类风湿因子滴度。以总改善百分率对疗效进行综合评估。结果 治疗12周，治疗组和对照组病人各项观察指标均有明显改善。总疗效来氟米特组为91.67%，甲氨喋呤为70.84%。治疗组和对照组出现的药物不良反应分别为20.83%、50.00%。结论 来氟米特和甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎均有明显疗效，但来氟米特的副作用较小。
The efficacy and safety of leflunomide in the treatment of active rheumatoid arthritis compared to methotrexate
, 百拇医药
Ma Jiliang
(Dept.of Rheumatology,Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
【Abstract】 Objective To study the efficacy and safety of leflunomide (LEF) in the treatment of active rheuma-toid arthritis (RA) compared to methotrexate(MTX).Methods Fourty-eight patients with active RA were treated with LEF 20mg/qd(n=24) or MTX 15mg/week (n=24).Both groups were similar in demography and disease activity at baseline.Efficacy and safety of the treatment were evaluated according to various parameter changes.Results At week 12,assessment of joint scores,duration of morning stiffness,ESR,pain intensity levels,power of gripping levels,CRP and RF titers were significantly improved in the two groups.The total efficacy rate were 91.67% (LEF) and 70.84%(MTX) respectively.LEF and MTX were well tolerated.The drug-related adverse events occurred in 20.83% in LEF group and 50.00% in MTX group.Conclusions LEF is an efficacious drug for RA and statistically equivalent to MTX,but it is probably safer than MTX.
, 百拇医药
【Key words】 Leflunomide Methotrexate Rheumatoid arthritis
来氟米特(leflunomide,LEF)为一新型免疫调节剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性、减少嘧啶的合成而发挥作用。国外临床试验已证实该药治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)疗效明显且副作用较轻。我们对RA患者进行了单盲随机对照(甲氨喋呤，methotrexate,MTX)临床试验，现总结如下。
资料与方法
一、一般资料
受试者均为我院1997～1998年门诊或住院活动性类风湿关节炎患者，年龄18～65岁，男女兼有，关节功能为Ⅱ～Ⅳ级。治疗组24例(LEF)，对照组24例(MTX)；符合1987年美国风湿病学会(ACR)诊断标准。凡同时符合下列4项者，考虑活动性RA：①休息时中等程度疼痛(10cm目视模拟标尺判定)；②晨僵≥1小时；③3个或3个以上关节肿胀；④关节压痛≥8个关节；⑤血沉(魏氏法)>28mm/h。排除有严重心、肝、肾、胃等重要脏器病变以及孕妇、哺乳期妇女、药物过敏史、已接受金制剂者(体内药物总量半衰期大于1个月)。
, http://www.100md.com
二、方法
两组年龄、性别、病情、病程具有可比性。LEF由美国欣凯公司研制，试验用药编为A、B、C、D四种。A和B外形、包装完全一致，A为LEF 10mg/片，B为空白对照。C和D外形、包装完全一样，D为MTX 2.5mg/片，C为空白对照。均为口服，LEF 20mg/日，MTX 15mg/周，疗程12周。两组分别服用A、C和B、D编号药物。
试验期间不得加服其他慢作用抗风湿病药和糖皮质激素。试验前服用糖皮质激素以及MTX、氯喹、硫唑嘌呤等慢作用抗风湿病药，纳入本试验前应保证1个月的清洗期。
三、观察指标
治疗前及服药后6周、12周对RA的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节肿胀数(SJC)和关节肿胀指数(SJS)，关节压痛数(TJC)、关节压痛指数(TJS)、握力、关节功能、医生评价、病人评价(采用10cm目视模拟标尺)、血沉、C-反应蛋白(<8mg/L)和类风湿因子(<20IU/ml)，计算各指标的改善百分率[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%]。若治疗前指标异常而治疗后无变化或恶化者视为“0”，纳入求均值；若治疗前指标正常而治疗后无变化者则不纳入统计。试验过程中各项检查应由相同的医生进行。
, 百拇医药
四、疗效判断
上述各项指标的改善百分率相加求均值，得每一患者总改善百分率。根据总改善百分率对疗效进行综合评估：①无效：临床症状、体征及实验室指标改善<30%；②改善：临床症状、体征及实验室指标改善30%～50%(含30%)；③进步：临床症状、体征及实验室指标改善50%～75%(含50%)；④明显进步：临床症状、体征及实验室指标改善75%以上(含75%)。总有效率=(进步+明显进步)病例数/总病例数×100%。
五、统计方法
疗效的比较采用Ridit分析；计数资料的比较采用χ2检验；计量资料的比较采用t检验。
结 果
一、经6周治疗后，LEF和MTX均能明显改善患者的各项指标。12周时LEF和MTX进一行改善症状和体征，C-反应蛋白、血沉及类风湿因子水平降低显著。比较两组治疗前后各项指标改善情况，12周时LEF的休息痛、关节肿胀数、病人评价、医生评价、类风湿因子等指标的改善显著优于MTX组。比较各指标的改善百分率，6周时LEF组的生活能力改善率高于MTX组，12周时LEF组的休息痛、晨僵、关节压痛数及其指数、关节肿胀数及其指数、医生评价、病人评价等改善率均高于MTX组。12周时LEF和MTX对关节功能有明显改善作用，但对X线无明显影响。
, 百拇医药
二、疗效评价
经12周治疗后LEF明显进步15例，进步7例，改善2例，无数0例，总有效率为91.67%，MTX组明显进步7例，进步10例，改善5例，无效2例，总有效率为70.84%。经Ridit分析：12周时LEF和MTX的疗效无显著性差异(附表)。
三、两药安全性分析
经医生判断，LEF治疗24例RA病人，有5例发生不良反应，不良反应率为20.83%，均为轻度。MTX治疗24例病人有12例发生，不良反应发生率为50.00%，其中重度1例，中度2例，轻度9例。LEF无一例撤药，MTX有3例因耐受性差而撤药。LEF组不良反应表现为皮疹、脱发、腹泻、白细胞降低、SGPT升高等。MTX组的不良反应为口腔溃疡、厌食、恶心、呕吐、腹胀、白细胞降低、SGPT升高等。
附表 各组病人治疗6周和12周时的疗效评价 项 目
, http://www.100md.com
例数
无效
改善
进步
明显进步
总有效率%
P值*
例数
%
例数
%
例数
%
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例数
%
6周
LEF组
24
4
16.67
8
33.33
10
41.67
2
8.33
, http://www.100md.com 50.0
MTX组
24
10
41.67
8
33.33
6
25.00
0
0
25.0
>0.05
, http://www.100md.com 12周
LEF组
24
0
0
2
8.33
7
29.17
15
62.50
91.67
MTX组
, 百拇医药 24
2
8.33
5
20.83
10
41.67
7
29.17
70.84
>0.05
注：* Ridit分析。
LEF和MTX对血红蛋白、血小板、碱性磷酸酶(AKP)、血肌酐、尿素氮、尿常规、大便隐血等无明显影响。原白细胞在4×109/L以上的病人用药后，LEF组2例及MTX 1例于12周时白细胞分别降至3.9×109/L、3.4×109/L和3.2×109/L。原SGPT在40U/L以下的病人用药后，MTX组有3例SGPT于6周时分别升高至59U/L、68U/L、50U/L而停药；12周时LEF组有1例、MTX组有2例SGPT分别升高至47U/L、43U/L及52U/L。停药后均分别恢复正常。
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讨 论
类风湿关节炎是一发病率高、致残性强、逐渐进展的一种自身免疫性疾病，尤其是在病程早期进展较快，因此，早期有效治疗很重要。
DMARDs类药物治疗RA已多年，临床疗效比较肯定，对阻断病情进展有一定作用，但尚有部分病人对DMARDs不敏感，或由于其严重的副作用而终止使用，需要更换其他药物维持治疗。
来氟米特为新型免疫调节剂，来自X线影像学的材料显示LEF能明显延缓病情进展，为一病情改善药[1]。
LEF是异恶唑的衍生物，对RA有明显的免疫调节作用，其抑制尿苷(嘧啶核)合成而导致活化的淋巴细胞在G1期分裂停止。其关键步骤是在线粒体内抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，使乳氢酸核苷水平下降，继之尿苷酸水平下降，而导致嘧啶合成减少。当活化的淋巴细胞通过G1期时，低水平的尿苷可引起P53从细胞浆到细胞核易位，使细胞分裂停止，引起自身反应的细胞增殖停止，减轻自身免疫病的过程[2]，而对活化的淋巴细胞抑制分裂的同时，其他淋巴细胞能通过补救途径完成核苷酸的复制，因此LEF为一免疫调节剂而非免疫抑制剂。
, 百拇医药
我们对48例患者分别使用LEF和MTX进行12周的疗效观察，结果表明在疗程6周时两药均能明显改善患者的各项观察指标。对病情有一定预后意义的时相性蛋白CRP，两组病人均能明显下降。12周时进一步改善病情，比较两组治疗前后各项指标疗效，LEF的各项指标改善率均高于MTX，LEF改善病人的生活质量亦优于MTX，但两组总疗效无显著性差异。本组LEF总疗效较国外文献报道高，与本组样本较小有关。
在用药期间两药均出现某些不良反应，但表现均不严重，包括皮疹、轻度脱发、腹泻、白细胞下降、SGPT轻度升高。LEF出现不良反应的例数少于MTX。
近年来国外研究者对LEF做了大量临床验证，一致认为LEF治疗RA效果与MTX相似，但比MTX起效快，副作用小。总之，LEF在临床应用上应有较好的使用前景。
参 考 文 献
1.Smolen SJ,Kalden RJ,Scott LD,et al.Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis:a double-blind,randomised,multicentre trial.Lancet,1999,353:259.
2.Fox RI.Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis.Journal of Rheumatology,1998,25(suppl 53):20.
(收稿：1999-10-09 修回：2000-03-02), 百拇医药
单位：北京友谊医院风湿科邮政编码 100050
关键词：来氟米特；甲氨喋呤；类风湿关节炎
北京医学000607 【摘要】 目的 研究来氟米特治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效和安全性。方法 治疗组(来氟米特)和对照组(甲氨喋呤)各24例分别使用来氟米特、甲氨喋呤治疗。参与疗效综合评估的指标有晨僵、关节疼痛水平、关节疼痛数、关节肿胀数、医生及病人的评估、血沉、C-反应蛋白、类风湿因子滴度。以总改善百分率对疗效进行综合评估。结果 治疗12周，治疗组和对照组病人各项观察指标均有明显改善。总疗效来氟米特组为91.67%，甲氨喋呤为70.84%。治疗组和对照组出现的药物不良反应分别为20.83%、50.00%。结论 来氟米特和甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎均有明显疗效，但来氟米特的副作用较小。
The efficacy and safety of leflunomide in the treatment of active rheumatoid arthritis compared to methotrexate
, 百拇医药
Ma Jiliang
(Dept.of Rheumatology,Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
【Abstract】 Objective To study the efficacy and safety of leflunomide (LEF) in the treatment of active rheuma-toid arthritis (RA) compared to methotrexate(MTX).Methods Fourty-eight patients with active RA were treated with LEF 20mg/qd(n=24) or MTX 15mg/week (n=24).Both groups were similar in demography and disease activity at baseline.Efficacy and safety of the treatment were evaluated according to various parameter changes.Results At week 12,assessment of joint scores,duration of morning stiffness,ESR,pain intensity levels,power of gripping levels,CRP and RF titers were significantly improved in the two groups.The total efficacy rate were 91.67% (LEF) and 70.84%(MTX) respectively.LEF and MTX were well tolerated.The drug-related adverse events occurred in 20.83% in LEF group and 50.00% in MTX group.Conclusions LEF is an efficacious drug for RA and statistically equivalent to MTX,but it is probably safer than MTX.
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【Key words】 Leflunomide Methotrexate Rheumatoid arthritis
来氟米特(leflunomide,LEF)为一新型免疫调节剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性、减少嘧啶的合成而发挥作用。国外临床试验已证实该药治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)疗效明显且副作用较轻。我们对RA患者进行了单盲随机对照(甲氨喋呤，methotrexate,MTX)临床试验，现总结如下。
资料与方法
一、一般资料
受试者均为我院1997～1998年门诊或住院活动性类风湿关节炎患者，年龄18～65岁，男女兼有，关节功能为Ⅱ～Ⅳ级。治疗组24例(LEF)，对照组24例(MTX)；符合1987年美国风湿病学会(ACR)诊断标准。凡同时符合下列4项者，考虑活动性RA：①休息时中等程度疼痛(10cm目视模拟标尺判定)；②晨僵≥1小时；③3个或3个以上关节肿胀；④关节压痛≥8个关节；⑤血沉(魏氏法)>28mm/h。排除有严重心、肝、肾、胃等重要脏器病变以及孕妇、哺乳期妇女、药物过敏史、已接受金制剂者(体内药物总量半衰期大于1个月)。
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二、方法
两组年龄、性别、病情、病程具有可比性。LEF由美国欣凯公司研制，试验用药编为A、B、C、D四种。A和B外形、包装完全一致，A为LEF 10mg/片，B为空白对照。C和D外形、包装完全一样，D为MTX 2.5mg/片，C为空白对照。均为口服，LEF 20mg/日，MTX 15mg/周，疗程12周。两组分别服用A、C和B、D编号药物。
试验期间不得加服其他慢作用抗风湿病药和糖皮质激素。试验前服用糖皮质激素以及MTX、氯喹、硫唑嘌呤等慢作用抗风湿病药，纳入本试验前应保证1个月的清洗期。
三、观察指标
治疗前及服药后6周、12周对RA的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节肿胀数(SJC)和关节肿胀指数(SJS)，关节压痛数(TJC)、关节压痛指数(TJS)、握力、关节功能、医生评价、病人评价(采用10cm目视模拟标尺)、血沉、C-反应蛋白(<8mg/L)和类风湿因子(<20IU/ml)，计算各指标的改善百分率[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%]。若治疗前指标异常而治疗后无变化或恶化者视为“0”，纳入求均值；若治疗前指标正常而治疗后无变化者则不纳入统计。试验过程中各项检查应由相同的医生进行。
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四、疗效判断
上述各项指标的改善百分率相加求均值，得每一患者总改善百分率。根据总改善百分率对疗效进行综合评估：①无效：临床症状、体征及实验室指标改善<30%；②改善：临床症状、体征及实验室指标改善30%～50%(含30%)；③进步：临床症状、体征及实验室指标改善50%～75%(含50%)；④明显进步：临床症状、体征及实验室指标改善75%以上(含75%)。总有效率=(进步+明显进步)病例数/总病例数×100%。
五、统计方法
疗效的比较采用Ridit分析；计数资料的比较采用χ2检验；计量资料的比较采用t检验。
结 果
一、经6周治疗后，LEF和MTX均能明显改善患者的各项指标。12周时LEF和MTX进一行改善症状和体征，C-反应蛋白、血沉及类风湿因子水平降低显著。比较两组治疗前后各项指标改善情况，12周时LEF的休息痛、关节肿胀数、病人评价、医生评价、类风湿因子等指标的改善显著优于MTX组。比较各指标的改善百分率，6周时LEF组的生活能力改善率高于MTX组，12周时LEF组的休息痛、晨僵、关节压痛数及其指数、关节肿胀数及其指数、医生评价、病人评价等改善率均高于MTX组。12周时LEF和MTX对关节功能有明显改善作用，但对X线无明显影响。
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二、疗效评价
经12周治疗后LEF明显进步15例，进步7例，改善2例，无数0例，总有效率为91.67%，MTX组明显进步7例，进步10例，改善5例，无效2例，总有效率为70.84%。经Ridit分析：12周时LEF和MTX的疗效无显著性差异(附表)。
三、两药安全性分析
经医生判断，LEF治疗24例RA病人，有5例发生不良反应，不良反应率为20.83%，均为轻度。MTX治疗24例病人有12例发生，不良反应发生率为50.00%，其中重度1例，中度2例，轻度9例。LEF无一例撤药，MTX有3例因耐受性差而撤药。LEF组不良反应表现为皮疹、脱发、腹泻、白细胞降低、SGPT升高等。MTX组的不良反应为口腔溃疡、厌食、恶心、呕吐、腹胀、白细胞降低、SGPT升高等。
附表 各组病人治疗6周和12周时的疗效评价 项 目
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例数
无效
改善
进步
明显进步
总有效率%
P值*
例数
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例数
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例数
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6周
LEF组
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16.67
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MTX组
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LEF组
24
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7
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15
62.50
91.67
MTX组
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2
8.33
5
20.83
10
41.67
7
29.17
70.84
>0.05
注：* Ridit分析。
LEF和MTX对血红蛋白、血小板、碱性磷酸酶(AKP)、血肌酐、尿素氮、尿常规、大便隐血等无明显影响。原白细胞在4×109/L以上的病人用药后，LEF组2例及MTX 1例于12周时白细胞分别降至3.9×109/L、3.4×109/L和3.2×109/L。原SGPT在40U/L以下的病人用药后，MTX组有3例SGPT于6周时分别升高至59U/L、68U/L、50U/L而停药；12周时LEF组有1例、MTX组有2例SGPT分别升高至47U/L、43U/L及52U/L。停药后均分别恢复正常。
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讨 论
类风湿关节炎是一发病率高、致残性强、逐渐进展的一种自身免疫性疾病，尤其是在病程早期进展较快，因此，早期有效治疗很重要。
DMARDs类药物治疗RA已多年，临床疗效比较肯定，对阻断病情进展有一定作用，但尚有部分病人对DMARDs不敏感，或由于其严重的副作用而终止使用，需要更换其他药物维持治疗。
来氟米特为新型免疫调节剂，来自X线影像学的材料显示LEF能明显延缓病情进展，为一病情改善药[1]。
LEF是异恶唑的衍生物，对RA有明显的免疫调节作用，其抑制尿苷(嘧啶核)合成而导致活化的淋巴细胞在G1期分裂停止。其关键步骤是在线粒体内抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，使乳氢酸核苷水平下降，继之尿苷酸水平下降，而导致嘧啶合成减少。当活化的淋巴细胞通过G1期时，低水平的尿苷可引起P53从细胞浆到细胞核易位，使细胞分裂停止，引起自身反应的细胞增殖停止，减轻自身免疫病的过程[2]，而对活化的淋巴细胞抑制分裂的同时，其他淋巴细胞能通过补救途径完成核苷酸的复制，因此LEF为一免疫调节剂而非免疫抑制剂。
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我们对48例患者分别使用LEF和MTX进行12周的疗效观察，结果表明在疗程6周时两药均能明显改善患者的各项观察指标。对病情有一定预后意义的时相性蛋白CRP，两组病人均能明显下降。12周时进一步改善病情，比较两组治疗前后各项指标疗效，LEF的各项指标改善率均高于MTX，LEF改善病人的生活质量亦优于MTX，但两组总疗效无显著性差异。本组LEF总疗效较国外文献报道高，与本组样本较小有关。
在用药期间两药均出现某些不良反应，但表现均不严重，包括皮疹、轻度脱发、腹泻、白细胞下降、SGPT轻度升高。LEF出现不良反应的例数少于MTX。
近年来国外研究者对LEF做了大量临床验证，一致认为LEF治疗RA效果与MTX相似，但比MTX起效快，副作用小。总之，LEF在临床应用上应有较好的使用前景。
参 考 文 献
1.Smolen SJ,Kalden RJ,Scott LD,et al.Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis:a double-blind,randomised,multicentre trial.Lancet,1999,353:259.
2.Fox RI.Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis.Journal of Rheumatology,1998,25(suppl 53):20.
(收稿：1999-10-09 修回：2000-03-02), 百拇医药