骨形成蛋白的免疫学研究
作者：孙远(综述) 杨连甲(审校)
单位：孙远(第三军医大学西南医院口腔科 400038)；杨连甲(第四军医大学口腔医学院病理科)
关键词：
重庆医学000264 自从1965年Urist发现并提出骨形成蛋白(BMP)理论的30余年间 ，BMP得到了充分的理论与临床应用研究。现已认识到BMP是一种酸性多肽，具有扩散性，能 够在体内、体外诱导未分化的间充质细胞向软骨、骨细胞发生不可逆的分化；并被确认为TG F -β超家族成员之一，参与许多生理、病理发生过程[1]。已往对BMP的研究多集中 采用生物化学方式进行，近年来随着免疫学的发展，BMP的免疫学研究逐渐得到重视，为进 一步揭示BMP的骨诱导机制、临床应用的安全性、在组织内的分布以及和骨肿瘤的关系等 研究开辟了一条新的途径。
1 BMP的免疫现象与作用
, 百拇医药
1.1 BMP的免疫现象的认识 BMP免疫现象的发现源于Urist等在重度骨质疏 松症患者血液循环中发现anti-BMP的存在。Urist等[2]应用ELISA方法测定了10例 患有重度骨质疏松症患者血液循环中的anti-BMP含量，并和正常绝经期后的妇女作了比较 ，发现前者的anti-BMP有较高的滴定度，而且BMP/anti-BMP比值较后者低。这一结果在表 明骨质疏松症的病因是自身免疫紊乱的同时，还预示anti-BMP的产生对骨组织的再形成有 抑制作用。此种抗体anti-BMP已被确认为IgG。
为确定此种反应的性质，Aldinger等[3]将没有纯化的牛BMP移植于小鼠内时发现， 在应用免疫抑制剂Cylospin A (CyA)的实验组中有大量的诱导骨产生，而在没有应用CyA的 实验组中，几乎无BMP诱导作用发生，因为CyA主要是抑制T淋巴细胞介导的发生在异种移植 中的特异性体液免疫反应。Marusic等[4]应用缺乏T细胞的胸腺切除小鼠，将含有B MP的脱钙骨移植于其皮下组织，24天后和对照组(未行胸腺切除)相比，在胸腺切除组中有较 多的新骨和较大的骨髓腔形成。免疫组化研究还进一步证实，在骨诱导过程中发生的免疫反 应还有许多作用于细胞Ia、IL-2等受体的免疫细胞参与[5]。以上这些研究表明， 由BMP引起的免疫反应为T淋巴细胞介导的特异性体液免疫反应。
, 百拇医药
1.2 BMP移植中的免疫反应 到目前为止，BMP的来源很多，但大部分是来 源于动物的骨组织或肿瘤组织，人源性BMP的制备还极为有限，因此，对BMP移植所引起的免 疫反应的研究与认识，直接关系到其临床应用的价值。
1.2.1 同种属BMP移植 Gao等[6]在应用含羊BMP复合物修复羊胫 骨缺损的实验中发现，小剂量的羊BMP(13mg)应用后血液循环中anti-BMP水平和对照组相比 无明显变化；但大剂量(100mg)组在移植后3～6周时anti-BMP水平增高，但相对骨诱导量无 明显变化，从而表明同种属BMP的移植仍存在一种剂量依赖性免疫反应，但不致影响BMP的骨 诱导能力。这一现象由于细胞介导的免疫反应开始于和抗原接触的第二天以后，大剂量BMP 的扩散至少持续48小时，故这段时间间隔足以使免疫反应系统得以建立[7]。
1.2.2 异种BMP移植 虽然现已确认天然BMP可以跨种属而发挥骨诱导作用 ，但一种免疫阻抑反应的确存在于异种属BMP移植过程中。Nilsson和Urist[8] 的实验证明了这一现象，他们应用牛BMP复合体首先种植于狗颅骨人造直径1.4cm的圆型缺损 区，三周后再于此狗颅骨造洞并植入牛BMP复合体。在相同的愈合时间内，第一次移植后的 诱导愈合达96%，而第二次再移植的缺损愈合比第一次少34%(65%)，无BMP移植的对照组缺损 愈合为50%。同时用ELISA方法检测血液循环中nati-BMP的滴度，结果显示第二次移植术后 三周的anti-BMP滴度明显高于第一次移植后三周的水平。这一结果还说明异种属BMP移植所 致的特异性免疫反应只是部分地阻抑了BMP的骨诱导作用，异种属BMP的移植对骨缺损的诱导 愈合能力仍优于无BMP存在的骨缺损。对于这种阻抑作用的发生原理，这是免疫反应阻止了 诱导信号向靶细胞的传导，或抑制靶细胞向BMP的移行和对BMP发生反应的结果。Gao等 [9]在应用部分纯化的驼鹿BMP复合体修复羊胫骨缺损的实验中观察了anti-BMP的存在 情况，发现anti-BMP的水平在术后3～6周时有较明显的增高(比应用羊BMP对照组高4倍)， 可检测水平持续到术后12周。
, 百拇医药
1.2.3 BMP在不同部位移植 Sato和Urist[10]在狗的颅骨与颈部 肌肉中分别植入牛BMP，发现颅骨缺损由于BMP的作用很快愈合，而在颈部肌肉中未发现BMP 诱导作用的产生。这一现象的发生机理现在还不十分明确。在研究BMP的免疫反应的时候， Lindhom等[11]发现BMP在不同的移植部位可引起不同的免疫反应。他们应用牛BMP 移植于猪的颅骨缺损和咬肌内，发现用量85mg牛BMP单独移植于颅骨缺损的猪未检测到anti -BMP，而用量50mg牛BMP移植于咬肌的猪检测到抗体的产生，同时在颅骨与咬肌内(100/50m g)共同移植的猪有较高的抗体产生。结果表明BMP在颅骨以外的组织中的移植易产生较高水 平的anti-BMP，对于在颅骨以外BMP骨诱导能力的消失，部分是由于细胞介导免疫反应抑制 作用的结果。
1.2.4 重组BMP移植 为了解决天然BMP来源的局限性的提纯问题，人们利 用基因工程技术成功地制备了重组骨形成蛋白(rhBMP)。rhBMP的骨诱导功能已经得到了证实 [12]，但有关其免疫学研究现在还很少，尽管有的学者在体外动物实验中检测到an ti-BMP，但是否对rhBMP的骨诱导能力有明显的免疫阻抑作用，仍需进一步的研究[13 ]。
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以上的研究表明，同种BMP移植可引起适度的anti-BMP的产生，但此种抗体不影响其骨诱导 活性；异种BMP移植可促进anti-BMP的产生，并且对其骨诱导活性产生一定的影响。我们确 信，种间BMP抗体的产生与BMP诱导骨、软骨形成之间的时间差异将影响BMP骨形成能力的发 挥。进一步澄清BMP骨诱导与免疫反应之间的关系将为BMP的临床的安全应用提供理论依据。
2 BMP的免疫调节作用
BMP现已被确认为TGF-β超家族成员之一，在基因结构上有40～50%的同源性，同时 近年来的研究表明，TGF-β对免疫系统有广泛的调节作用，包括抑制免疫活性细胞增殖， 降低淋巴细胞活化抗原和主要组织相容性Ⅱ类抗原的表达，阻断淋巴细胞的分化，抑制干扰 素、肿瘤坏死因子的产生等[14]。BMP作为一种新的免疫调节因子，在黄传书等[15]的体外动物实验中已经得到证实。他们的实验结果表明，BMP对由多克隆刺激剂 诱导的T淋巴细胞的增殖，以及对IL-2、IFN-r在细胞内的表达均有明显的抑制作用，并成 剂量依赖关系；同时对由异种BMP诱导的杀伤细胞的活性亦有抑制作用。
, 百拇医药
3 BMP单克隆抗体的研究和应用
3.1 BMP单克隆抗体的研究 到目前为止，制备单克隆抗体的技术已较为成 熟，但由于BMP是一种低分子多肽，无明显的种属特异性，加之难溶于水，按常规方法达不 到免疫动物的目的。1989年杨连甲等[16]应用聚二乙醇改良细胞融合技术，在国 内外首次成功地制备了一株鼠抗牛BMP-McAb。研究发现，该单抗对BMP的骨诱导活性有强烈 的阻断作用。应用牛BMP植入小鼠肌肉内，同时应用BMP-McAb，分别于7、14天观察诱导骨 形成情况，发现将BMP与BMP-McAb充分反应的实验组无诱导骨形成；植入BMP后3、5、7天局 部移植区肌肉注射BMP-McAb组2/3无骨形成，1/3只有少量新骨形成；而植入BMP后注射PBS 组于7天时见软骨形成，14天有编织骨形成。实验结果显示，BMP-McAb特异性高，直接针对 BMP的生物活性位点，而将BMP的骨诱导活性抑制。由于单克隆抗体的提取与纯化方法较为成 熟，bBMP单抗在基础研究与临床研究的大量应用成为可能。
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3.2 BMP单克隆抗体的应用研究 确立了BMP在器官组织内的分布。Jin等 [17]应用BMP-McAb及ABC免疫组化方法首先检测了BMP在组织中的分布与含量。他们 首先在人和牛正常骨组织中观察到BMP沿着骨基质胶原纤维排列，呈条索状，在骨基质中有 部分BMP呈弥散性分布，在钙化较高区域BMP的含量较少。成熟骨细胞中BMP含量少或无，但 其骨内、外膜则呈强烈的阳性反应。在胚胎性的颌骨中可见BMP主要分布在未成熟的骨基 质 与骨母细胞以及骨基质中。在形成骨的纤维床内，大量间充质细胞含有丰富的BMP，如同骨 内、外膜。在牙胚中，BMP分布在造釉器的内釉细胞、外釉细胞、牙囊的间充质细胞和前期 牙本质中，而星网状细胞为阴性；在未成熟的釉质中也含有少量的BMP。BMP在骨肉瘤组织中 主要存在于骨肉瘤细胞的胞浆内；在肿瘤性骨组织内BMP含量不一，主要分布在未钙化的骨 基质中。总的来说，BMP在骨肉瘤的含量明显高于正常骨组织。
BMP-McAb的临床应用研究首先表现在临床病理诊断与鉴别诊断上。Urist等[18]发 现骨瘤如Pagets病等的瘤组织内含有大量的BMP，并可分泌到血液循环中，常可高达250μg/ m l，骨质疏松症患者以及有发育迟缓患儿的血中BMP含量多低于正常人，这种发现对此种疾病 的诊断很有价值。由于他们应用RIA法时使用的是多价抗血清，因此特异性不够，在良恶性 疾病间存在一定的交叉反应。利用BMP-McAb建立的RIA或ELISA法检测患者血中BMP水平，可 以提高疾病诊断的特异性。临床上较常见的难于鉴别的疾病，如骨肉瘤与纤维肉瘤、骨纤维 异常增殖症与骨化纤维瘤以及不明肿瘤转移灶等，应用BMP-McAb/ABC方法可以进行鉴别 [19]。BMP在骨肿瘤中大量存在，可作为相关抗原，使BMP-McAb具有很大的应用潜力 。如可以作为携带药物或同位素的载体，应用于骨肿瘤的放射免疫显像诊断以及治疗。但鼠 源性单克隆抗体应用于人体易引起人抗鼠抗体的产生而发生免疫反应(HAMA)，使其临床应用 受到了限制[20]。基因工程抗体技术的发展为解决鼠源性抗体的免疫原性提供了简 便易行的方法，现已出现多种在鼠源性单克隆抗体基础上基因改造抗体。我们确信在不远的 将来，BMP-McAb基因工程改造后用于临床的价值将展现在世人面前。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Linkhart TA,Mohan S,Bayjink D.Growth factors for bone growth a nd repair:TGF,TGF bata and BMP.J Bone,1996,19(1):1
[2]Urist MR,Huo YK,Brownell AG,et al.Osteoporosis:a bone morphoge netic protein auto-immune disorder.Prog Clin Biol Res,1985,187(1):77
[3]Aldinger G,Herr G,Kusswetter W,et al.Bone morphogenetic protei n:a review.Int Orthop,1991,15(2):169
, 百拇医药 [4]Marusic A,Dikic I,Vukicevic S,et al.New bone induction by demi neralized bone matrix in immunosuppressed rats.Experimentia,1992,48(8):783
[5]Henricson A,Hulth A,Johnell O.The occurrence of accessory immu nological cells in bone induction.Clin Orthop,1991,264(3):270
[6]Gao TJ,Lindholm TS,Marrtinen A.Bone inductive potential and do se-dependent response of bovine bone morphogenetic protein combined with type Ⅳ collagen carrier.Ann Chir Gynaecol suppl，1993,207(1):77
, 百拇医药
[7]Viljianen VV,Gao TJ,Lindholm TC,et al.Xenogeneic moose(Alces a lces)bo ne morphogenetic protein(mBMP)-induced repair of critical size skull defects in sheep.Int J oral Maxillofac Surg，1996,25(3):77
[8]Nilsson OS,Urist MR,Immue inhibition of repaire of canine skul l trephine defects implanted with partially purified bovine bone morphogenetic p rotein.Int Orthop,1991,15(3):257
[9]Gao TJ,Lindholm TS,Kommonen B,et al.Bone morphogenetic protein absorbed composite bone substiute repairs a segmental tibial defect in sheep:bi omechanics and immunology.J Biochem Master Res，1996,30(23):2376
[10]Sato K,Urist MR.Induced regeneration of calvaria by bone morp hogenetic protein(BMP)in dogs.Clin Orthop，1985,197(4):301
[11]Marden LJ,Hollinger JO,Chaudhari A,et al.Recombinant human bone morphogenetic protein-2 is superior to, http://www.100md.com
单位：孙远(第三军医大学西南医院口腔科 400038)；杨连甲(第四军医大学口腔医学院病理科)
关键词：
重庆医学000264 自从1965年Urist发现并提出骨形成蛋白(BMP)理论的30余年间 ，BMP得到了充分的理论与临床应用研究。现已认识到BMP是一种酸性多肽，具有扩散性，能 够在体内、体外诱导未分化的间充质细胞向软骨、骨细胞发生不可逆的分化；并被确认为TG F -β超家族成员之一，参与许多生理、病理发生过程[1]。已往对BMP的研究多集中 采用生物化学方式进行，近年来随着免疫学的发展，BMP的免疫学研究逐渐得到重视，为进 一步揭示BMP的骨诱导机制、临床应用的安全性、在组织内的分布以及和骨肿瘤的关系等 研究开辟了一条新的途径。
1 BMP的免疫现象与作用
, 百拇医药
1.1 BMP的免疫现象的认识 BMP免疫现象的发现源于Urist等在重度骨质疏 松症患者血液循环中发现anti-BMP的存在。Urist等[2]应用ELISA方法测定了10例 患有重度骨质疏松症患者血液循环中的anti-BMP含量，并和正常绝经期后的妇女作了比较 ，发现前者的anti-BMP有较高的滴定度，而且BMP/anti-BMP比值较后者低。这一结果在表 明骨质疏松症的病因是自身免疫紊乱的同时，还预示anti-BMP的产生对骨组织的再形成有 抑制作用。此种抗体anti-BMP已被确认为IgG。
为确定此种反应的性质，Aldinger等[3]将没有纯化的牛BMP移植于小鼠内时发现， 在应用免疫抑制剂Cylospin A (CyA)的实验组中有大量的诱导骨产生，而在没有应用CyA的 实验组中，几乎无BMP诱导作用发生，因为CyA主要是抑制T淋巴细胞介导的发生在异种移植 中的特异性体液免疫反应。Marusic等[4]应用缺乏T细胞的胸腺切除小鼠，将含有B MP的脱钙骨移植于其皮下组织，24天后和对照组(未行胸腺切除)相比，在胸腺切除组中有较 多的新骨和较大的骨髓腔形成。免疫组化研究还进一步证实，在骨诱导过程中发生的免疫反 应还有许多作用于细胞Ia、IL-2等受体的免疫细胞参与[5]。以上这些研究表明， 由BMP引起的免疫反应为T淋巴细胞介导的特异性体液免疫反应。
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1.2 BMP移植中的免疫反应 到目前为止，BMP的来源很多，但大部分是来 源于动物的骨组织或肿瘤组织，人源性BMP的制备还极为有限，因此，对BMP移植所引起的免 疫反应的研究与认识，直接关系到其临床应用的价值。
1.2.1 同种属BMP移植 Gao等[6]在应用含羊BMP复合物修复羊胫 骨缺损的实验中发现，小剂量的羊BMP(13mg)应用后血液循环中anti-BMP水平和对照组相比 无明显变化；但大剂量(100mg)组在移植后3～6周时anti-BMP水平增高，但相对骨诱导量无 明显变化，从而表明同种属BMP的移植仍存在一种剂量依赖性免疫反应，但不致影响BMP的骨 诱导能力。这一现象由于细胞介导的免疫反应开始于和抗原接触的第二天以后，大剂量BMP 的扩散至少持续48小时，故这段时间间隔足以使免疫反应系统得以建立[7]。
1.2.2 异种BMP移植 虽然现已确认天然BMP可以跨种属而发挥骨诱导作用 ，但一种免疫阻抑反应的确存在于异种属BMP移植过程中。Nilsson和Urist[8] 的实验证明了这一现象，他们应用牛BMP复合体首先种植于狗颅骨人造直径1.4cm的圆型缺损 区，三周后再于此狗颅骨造洞并植入牛BMP复合体。在相同的愈合时间内，第一次移植后的 诱导愈合达96%，而第二次再移植的缺损愈合比第一次少34%(65%)，无BMP移植的对照组缺损 愈合为50%。同时用ELISA方法检测血液循环中nati-BMP的滴度，结果显示第二次移植术后 三周的anti-BMP滴度明显高于第一次移植后三周的水平。这一结果还说明异种属BMP移植所 致的特异性免疫反应只是部分地阻抑了BMP的骨诱导作用，异种属BMP的移植对骨缺损的诱导 愈合能力仍优于无BMP存在的骨缺损。对于这种阻抑作用的发生原理，这是免疫反应阻止了 诱导信号向靶细胞的传导，或抑制靶细胞向BMP的移行和对BMP发生反应的结果。Gao等 [9]在应用部分纯化的驼鹿BMP复合体修复羊胫骨缺损的实验中观察了anti-BMP的存在 情况，发现anti-BMP的水平在术后3～6周时有较明显的增高(比应用羊BMP对照组高4倍)， 可检测水平持续到术后12周。
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1.2.3 BMP在不同部位移植 Sato和Urist[10]在狗的颅骨与颈部 肌肉中分别植入牛BMP，发现颅骨缺损由于BMP的作用很快愈合，而在颈部肌肉中未发现BMP 诱导作用的产生。这一现象的发生机理现在还不十分明确。在研究BMP的免疫反应的时候， Lindhom等[11]发现BMP在不同的移植部位可引起不同的免疫反应。他们应用牛BMP 移植于猪的颅骨缺损和咬肌内，发现用量85mg牛BMP单独移植于颅骨缺损的猪未检测到anti -BMP，而用量50mg牛BMP移植于咬肌的猪检测到抗体的产生，同时在颅骨与咬肌内(100/50m g)共同移植的猪有较高的抗体产生。结果表明BMP在颅骨以外的组织中的移植易产生较高水 平的anti-BMP，对于在颅骨以外BMP骨诱导能力的消失，部分是由于细胞介导免疫反应抑制 作用的结果。
1.2.4 重组BMP移植 为了解决天然BMP来源的局限性的提纯问题，人们利 用基因工程技术成功地制备了重组骨形成蛋白(rhBMP)。rhBMP的骨诱导功能已经得到了证实 [12]，但有关其免疫学研究现在还很少，尽管有的学者在体外动物实验中检测到an ti-BMP，但是否对rhBMP的骨诱导能力有明显的免疫阻抑作用，仍需进一步的研究[13 ]。
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以上的研究表明，同种BMP移植可引起适度的anti-BMP的产生，但此种抗体不影响其骨诱导 活性；异种BMP移植可促进anti-BMP的产生，并且对其骨诱导活性产生一定的影响。我们确 信，种间BMP抗体的产生与BMP诱导骨、软骨形成之间的时间差异将影响BMP骨形成能力的发 挥。进一步澄清BMP骨诱导与免疫反应之间的关系将为BMP的临床的安全应用提供理论依据。
2 BMP的免疫调节作用
BMP现已被确认为TGF-β超家族成员之一，在基因结构上有40～50%的同源性，同时 近年来的研究表明，TGF-β对免疫系统有广泛的调节作用，包括抑制免疫活性细胞增殖， 降低淋巴细胞活化抗原和主要组织相容性Ⅱ类抗原的表达，阻断淋巴细胞的分化，抑制干扰 素、肿瘤坏死因子的产生等[14]。BMP作为一种新的免疫调节因子，在黄传书等[15]的体外动物实验中已经得到证实。他们的实验结果表明，BMP对由多克隆刺激剂 诱导的T淋巴细胞的增殖，以及对IL-2、IFN-r在细胞内的表达均有明显的抑制作用，并成 剂量依赖关系；同时对由异种BMP诱导的杀伤细胞的活性亦有抑制作用。
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3 BMP单克隆抗体的研究和应用
3.1 BMP单克隆抗体的研究 到目前为止，制备单克隆抗体的技术已较为成 熟，但由于BMP是一种低分子多肽，无明显的种属特异性，加之难溶于水，按常规方法达不 到免疫动物的目的。1989年杨连甲等[16]应用聚二乙醇改良细胞融合技术，在国 内外首次成功地制备了一株鼠抗牛BMP-McAb。研究发现，该单抗对BMP的骨诱导活性有强烈 的阻断作用。应用牛BMP植入小鼠肌肉内，同时应用BMP-McAb，分别于7、14天观察诱导骨 形成情况，发现将BMP与BMP-McAb充分反应的实验组无诱导骨形成；植入BMP后3、5、7天局 部移植区肌肉注射BMP-McAb组2/3无骨形成，1/3只有少量新骨形成；而植入BMP后注射PBS 组于7天时见软骨形成，14天有编织骨形成。实验结果显示，BMP-McAb特异性高，直接针对 BMP的生物活性位点，而将BMP的骨诱导活性抑制。由于单克隆抗体的提取与纯化方法较为成 熟，bBMP单抗在基础研究与临床研究的大量应用成为可能。
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3.2 BMP单克隆抗体的应用研究 确立了BMP在器官组织内的分布。Jin等 [17]应用BMP-McAb及ABC免疫组化方法首先检测了BMP在组织中的分布与含量。他们 首先在人和牛正常骨组织中观察到BMP沿着骨基质胶原纤维排列，呈条索状，在骨基质中有 部分BMP呈弥散性分布，在钙化较高区域BMP的含量较少。成熟骨细胞中BMP含量少或无，但 其骨内、外膜则呈强烈的阳性反应。在胚胎性的颌骨中可见BMP主要分布在未成熟的骨基 质 与骨母细胞以及骨基质中。在形成骨的纤维床内，大量间充质细胞含有丰富的BMP，如同骨 内、外膜。在牙胚中，BMP分布在造釉器的内釉细胞、外釉细胞、牙囊的间充质细胞和前期 牙本质中，而星网状细胞为阴性；在未成熟的釉质中也含有少量的BMP。BMP在骨肉瘤组织中 主要存在于骨肉瘤细胞的胞浆内；在肿瘤性骨组织内BMP含量不一，主要分布在未钙化的骨 基质中。总的来说，BMP在骨肉瘤的含量明显高于正常骨组织。
BMP-McAb的临床应用研究首先表现在临床病理诊断与鉴别诊断上。Urist等[18]发 现骨瘤如Pagets病等的瘤组织内含有大量的BMP，并可分泌到血液循环中，常可高达250μg/ m l，骨质疏松症患者以及有发育迟缓患儿的血中BMP含量多低于正常人，这种发现对此种疾病 的诊断很有价值。由于他们应用RIA法时使用的是多价抗血清，因此特异性不够，在良恶性 疾病间存在一定的交叉反应。利用BMP-McAb建立的RIA或ELISA法检测患者血中BMP水平，可 以提高疾病诊断的特异性。临床上较常见的难于鉴别的疾病，如骨肉瘤与纤维肉瘤、骨纤维 异常增殖症与骨化纤维瘤以及不明肿瘤转移灶等，应用BMP-McAb/ABC方法可以进行鉴别 [19]。BMP在骨肿瘤中大量存在，可作为相关抗原，使BMP-McAb具有很大的应用潜力 。如可以作为携带药物或同位素的载体，应用于骨肿瘤的放射免疫显像诊断以及治疗。但鼠 源性单克隆抗体应用于人体易引起人抗鼠抗体的产生而发生免疫反应(HAMA)，使其临床应用 受到了限制[20]。基因工程抗体技术的发展为解决鼠源性抗体的免疫原性提供了简 便易行的方法，现已出现多种在鼠源性单克隆抗体基础上基因改造抗体。我们确信在不远的 将来，BMP-McAb基因工程改造后用于临床的价值将展现在世人面前。■
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参考文献：
[1]Linkhart TA,Mohan S,Bayjink D.Growth factors for bone growth a nd repair:TGF,TGF bata and BMP.J Bone,1996,19(1):1
[2]Urist MR,Huo YK,Brownell AG,et al.Osteoporosis:a bone morphoge netic protein auto-immune disorder.Prog Clin Biol Res,1985,187(1):77
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[5]Henricson A,Hulth A,Johnell O.The occurrence of accessory immu nological cells in bone induction.Clin Orthop,1991,264(3):270
[6]Gao TJ,Lindholm TS,Marrtinen A.Bone inductive potential and do se-dependent response of bovine bone morphogenetic protein combined with type Ⅳ collagen carrier.Ann Chir Gynaecol suppl，1993,207(1):77
, 百拇医药
[7]Viljianen VV,Gao TJ,Lindholm TC,et al.Xenogeneic moose(Alces a lces)bo ne morphogenetic protein(mBMP)-induced repair of critical size skull defects in sheep.Int J oral Maxillofac Surg，1996,25(3):77
[8]Nilsson OS,Urist MR,Immue inhibition of repaire of canine skul l trephine defects implanted with partially purified bovine bone morphogenetic p rotein.Int Orthop,1991,15(3):257
[9]Gao TJ,Lindholm TS,Kommonen B,et al.Bone morphogenetic protein absorbed composite bone substiute repairs a segmental tibial defect in sheep:bi omechanics and immunology.J Biochem Master Res，1996,30(23):2376
[10]Sato K,Urist MR.Induced regeneration of calvaria by bone morp hogenetic protein(BMP)in dogs.Clin Orthop，1985,197(4):301
[11]Marden LJ,Hollinger JO,Chaudhari A,et al.Recombinant human bone morphogenetic protein-2 is superior to, http://www.100md.com