高糖、高脂与Ⅱ型糖尿病关系的研究*
作者：段文卓 王家富 宫海民 唐朝枢 丁怡 刘同美 宋秀媛 王建英
单位：段文卓 王家富 丁怡 刘同美 宋秀媛 王建英 潍坊医学院病理生理教研室坊，261042)；唐朝枢 北京医科大学心血管基础研究所；宫海民 潍坊市中医院内科
关键词：高糖血症；高脂血症；Ⅱ型糖尿病；糖尿病并发症
中国慢性病预防与控制990109 摘要 复制高糖、高脂血症动物模型，采用血管功能检测、组织培养及放射免疫分析方法观察高糖、高脂对大鼠机体的综合影响并探讨其发病机制及治疗原则。结果表明：①高糖、高脂组心系数、肾系数、血糖、血脂、醛糖还原酶及胰岛素含量均高于对照组(P<0.05～0.01)；②高糖组血管内皮舒张反应明显低于对照组(P<0.01)，高脂组无明显差异。提示：长期慢性高糖、高脂血症是引起糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病严重的大血管并发症的重要因素，其中高糖血症起主导作用。
, 百拇医药
Study on Relation Between High Glucose Hyperlipidemia and NIDDM
Duan Wenzhuo,et al;Department of Pathophysiology,Weifang Medical College,Weifang (261042)
Abstract Objective:To make animal models of “high glucose”and “hyperlipidemia”and observe the effects of high glucose and hyperlipidemia on rats.Method:Vascular function detection,tissue culture and radioactivity analysis methos were used.Results:①Heart index,kidney index,serum glucose,TC,aldose reductase(AR) and insulin content were higher in high glucose and hyperlipidemia group than in control group.②Vascular relaxation activity was lower in high glucose group than in control group.Conclusions:Chronic high glucose and hyperlipidemia play an important role in developing diabetic chronic complications and high glucose is the key factor.
, 百拇医药
Key words High glucose Hyperlipidemia NIDDM Diabetic chronic complication
糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病，现已成为严重危害人民健康的最重要的常见慢性病之一。在40岁以上的糖尿病患者中，Ⅱ型占90%以上，Ⅰ型不到10%，全国约有700万以上的患者，发病率居世界第二位〔1〕。其发病机理是多因素的，除胰岛素抵抗作用外，糖尿病伴发的严重代谢紊乱——高糖血症、高脂血症也起着重要的作用。已有报道高糖除可引起代谢障碍外，还可引起血管内皮损伤、增加细胞死亡，在血管增生发展过程中起重要作用〔2，3〕。高脂血症常继发于高血糖之后，表现在血浆中出现异常脂蛋白，脂代谢异常可诱使患者易发动脉粥样硬化，加重大血管并发症的发生发展。现已确认，严重的大血管并发症是Ⅱ型糖尿病患者致死的主要原因，尤其是内皮源性血管舒张因子/一氧化氮系统(EDRF/NO)功能紊乱在高血压、动脉粥样硬化、糖尿病的发病过程中起重要调控作用〔4〕。但高糖、高脂对机体的影响及机制尚未完全阐明。本实验复制了高糖血症、高脂血症大鼠模型，旨在探讨高糖、高脂对机体的影响及发生机制，为提出有效的三级预防措施提供理论基础。
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1 材料与方法
1.1 动物 健康雄性Wistar大鼠，体重为200～250 g，由山东医科大学动物实验中心提供。随机分为3组：高糖组、高脂组和对照组。
1.2 分组 ①高糖组：每日服用葡萄糖100 g/150 g基础食料(糖卡达75%)，连续喂养12周。②高脂组：每日服用胆固醇3 g/100 g基础食料，连续喂养12周。③对照组：普通大鼠饲料喂养12周。
1.3 方法 喂养结束后24小时，20%乌拉坦5 ml/kg腹腔麻醉，左颈总动脉插管取血，分离血浆。开胸摘取心脏称重，计算心系数；摘取肾脏称重，计算肾系数；摘取胸主动脉条迅速液氮冷冻保存以备测定。
1.4 测定指标 ①一般指标：体重、心系数、肾系数。②血清测定：血糖测定用葡萄糖氧化酶法；胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)测定用酶法；NO-2含量测定用Greiss试剂按Green等方法〔5〕；胰岛素测定用放射免疫法；醛糖还原酶测定用酶法。③内皮依赖性血管舒张反应性测定〔6〕：取3 mm长的胸主动脉环，置入盛有Krebs-Henseleit(KH)液(含10-5M消炎痛，95% O2～5% CO2平衡)的37℃恒温浴槽中，通过压力传感器连接记录仪，调节静息张力至0.5 g，平衡60分钟。用去甲肾上腺素(NE)预激处理后，以10-7mol/L NE刺激收缩，记录10-6～10-4mol/L乙酰胆硷(Ach)累积浓度舒张反应曲线。④一氧化氮合成酶(NOS)活性测定：大鼠主动脉血管壁NOS活性测定用放射免疫法〔7〕。
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1.5 统计方法 所测数据用均数±标准差(
±s)表示，各组间差异用t检验及多元线性相关分析。
2 结果
2.1 一般指标和血清测定结果 从表1可见，高糖组和高脂组心系数、肾系数明显高于对照组；血糖、血清胆固醇(TC)含量明显增高，但血清甘油三酯(TG)无显著性差异；血浆NO-2含量、醛糖还原酶(AR)、胰岛素含量均明显高于对照组。
表1 各组测定指标比较(±s) 测定指标
对照组(n=5)
高糖组(n=8)
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高脂组(n=5)
心系数
2.93±0.24
3.63±0.54*
3.59±0.71
肾系数
2.94±0.34
3.49±0.47*
3.26±0.77
血糖(mmol/L)
7.54±0.78
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10.73±1.27**
9.5±2.1
TC(mg/dl)
104.36±12.63
125.58±5.61**
149.63±9.5**
TG(mg/dl)
113.96±12.62
130.18±30.74
141.67±10.7**
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NO-2(μmol/L)
2.64±0.28
2.08±0.21*
1.82±0.3*
AR(u/g.Hb)
0.72±0.25
1.09±0.16*
0.9±0.2
胰岛素(mU/L)
15.68±1.69
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24.57±5.79*
20.63±8.5
注：与对照组比较，*P<0.05；**P<0.01，表2同
2.2 主动脉环对Ach依赖性舒张反应 从图1可看出，高糖组主动脉环对Ach依赖性舒张反应明显减弱，最大舒张反应(Dmax)降低达9.51%(P<0.01)。高脂组无明显改变。
图1 高糖组大鼠主动脉环对Ach依赖性舒张反应
2.3 主动脉NOS活性改变 见表2。血管组织中含有两种NOS，即诱导型NOS(iNOS)和固有型NOS(cNOS)，两者之和为总NOS(tNOS)。与对照组比较，高糖组主动脉壁tNOS活性降低，以cNOS降低为主，iNOS无明显改变。高脂组tNOS无明显改变，但iNOS活性升高，cNOS活性降低。
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表2 大鼠主动脉壁NOS活性变化(±s) 指标
对照组
(n=5)
高糖组
(n=8)
高脂组
(n=5)
tNOS
9.75±0.56
8.63±0.63**
9.48±1.19
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iNOS
5.94±0.39
5.82±0.57
8.29±0.77**
cNOS
3.80±0.52
2.81±0.57**
1.62±1.25**
注：NOS单位为pmol/mg.pr.min-1
2.4 高糖与高脂组各测定指标与血糖、血脂水平的多元线性相关分析 从表3可见，高糖组肾系数、AR和胰岛素与血糖呈显著正相关，NO2-与血糖呈显著负相关；与血脂相关不显著。高脂组各测定指标与血糖、血脂水平无明显相关关系，仅胰岛素与血糖、血脂密切负相关(P<0.05)。
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3 讨论
糖尿病做为一种遗传性的内分泌及代谢障碍疾病，除表现为胰岛β细胞分泌缺陷及组织对胰岛素作用的抵抗外，糖代谢紊乱及伴发的脂肪代谢紊乱也为其重要特征。尤其是Ⅱ型糖尿病，高糖血症和高脂血症为其主要表现。实验结果表明，高糖组大鼠出现了明显的糖脂代谢紊乱及血管功能改变。肾系数、胆固醇、醛糖还原酶和胰岛素含量均明显高于对照组，而NO2-、NOS活性和血管舒张反应均低于对照组，与我们以前的工作一致。肾系数增大，表明有肾脏损伤，肾微血管病变可致肾血管内皮细胞和肾小管细胞发生肿胀引起肾功能降低；TC增高，表明高糖可引起脂质代谢紊乱，由糖酵解的中间产物转变成甘油合成脂肪，引起高脂血症；AR是多元醇通路中的关键酶，在高血糖条件下可被激活，催化葡萄糖大量转化为不易透过细胞膜的山梨醇，引起细胞渗透性损伤；胰岛素本应发挥降低血糖的作用，但因发生了胰岛素抵抗，故高血糖和高胰岛素血症并存，形成恶性循环。NO2-、NOS活性和血管舒张反应降低，说明高糖可通过降低NO含量、减少NOS活性，引起EDRF/NO系统功能障碍，从而降低血管舒张功能，引起微循环病变。
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表3 高糖组、高脂组各测定指标与血糖、血脂水平的多元线性相关分析 指 标
高 糖 组
高 脂 组
血 糖
血 脂
血 糖
血 脂
PR
P
PR
P
PR
P
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PR
P
体重(g)
0.4748
>0.05
0.4748
>0.05
0.2770
>0.05
0.6145
>0.05
心系数
0.5247
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>0.05
0.5247
>0.05
0.5055
>0.05
0.2790
>0.05
肾系数
0.9320
<0.05
0.4437
>0.05
0.7680
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>0.05
0.1976
>0.05
NO2-(μmol/L)
-0.9757
<0.01
0.4980
>0.05
-0.1672
>0.05
-0.0169
>0.05
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AR(u/g.Hb)
0.6385
<0.05
0.050
>0.05
-0.2766
>0.05
-0.6524
>0.05
胰岛素(mU/L)
0.9484
<0.01
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0.2398
>0.05
-0.9208
<0.05
-0.8028
<0.05
多元线性相关分析表明，高糖组肾系数、AR和胰岛素含量与血糖水平呈正相关，其中以胰岛素最为显著，说明存在有严重的胰岛素抵抗。NO2-含量与血糖呈显著负相关，提示高糖对EDRF/NO系统有明显的影响。
高糖组各因素与血脂的相关分析表明无明显相关关系。高脂组各因素与血糖、血脂也无明显相关，仅胰岛素与两者呈负相关。另外，高脂组各指标与对照组比较无明显差异，仅有NOS活性的降低。
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因此，从以上实验结果可看出，糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病，虽表现为高糖和高脂血症，但对机体的影响仍是高糖血症起主导作用，高脂血症继发于高糖血症之后，可加重动脉粥样硬化的发展。长期的高糖血症，通过对机体多方面的影响，引起血管舒张因子减少、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发生发展，促进了大血管并发症及微循环障碍的形成。因此，在对糖尿病严重并发症的预防和控制上，应着重控制高糖血症，减少糖和脂肪的摄入，以减轻高脂血症的发生。同时注重改善血管舒张功能，减少并发症——大血管病变及微循环障碍，以取得较好的预后。山东省卫生厅科研基金资助项目
参考文献
1 葛宝林，姚君慎，张载福.实用病理生理学.第1版.青岛海洋大学出版社，1995年，377～379
2 King GL,Kunisaki M,Nishio Y,et al.Biochemical and molecular mechanisms in the development of diabetic vascular complications.Diabetes,1996,45∶627
, http://www.100md.com
3 Parzer SMB,Wagner L,Pettermann M,et al.High-glucose triggered apoptosis in cultured endothelial cells.Diabetes,1995,44∶1323
4 Zeng GY,Quon MJ.Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmanin-direct measurement in vascular endothelial cells.J Clin Invest,1996,98∶894
5 Green IG,Wagner DA,Glugowski J,et al.Analysis of nitrite and (15N)-nitrate in biological fluids,Anal Bioche,1982,126
6 Nielso KC,Dwman C.Contratile response and amine receptor mechanisms in isolated middle cerebral artery of cat.Brain Res,1971,27∶33
7 张新波，黄海鹭，张灵芝，等.一氧化氮合成酶(NOS)活性的测定及其应用.北京医科大学学报，1994，26(增刊)∶173
(收稿：1997-11-21), 百拇医药
单位：段文卓 王家富 丁怡 刘同美 宋秀媛 王建英 潍坊医学院病理生理教研室坊，261042)；唐朝枢 北京医科大学心血管基础研究所；宫海民 潍坊市中医院内科
关键词：高糖血症；高脂血症；Ⅱ型糖尿病；糖尿病并发症
中国慢性病预防与控制990109 摘要 复制高糖、高脂血症动物模型，采用血管功能检测、组织培养及放射免疫分析方法观察高糖、高脂对大鼠机体的综合影响并探讨其发病机制及治疗原则。结果表明：①高糖、高脂组心系数、肾系数、血糖、血脂、醛糖还原酶及胰岛素含量均高于对照组(P<0.05～0.01)；②高糖组血管内皮舒张反应明显低于对照组(P<0.01)，高脂组无明显差异。提示：长期慢性高糖、高脂血症是引起糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病严重的大血管并发症的重要因素，其中高糖血症起主导作用。
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Study on Relation Between High Glucose Hyperlipidemia and NIDDM
Duan Wenzhuo,et al;Department of Pathophysiology,Weifang Medical College,Weifang (261042)
Abstract Objective:To make animal models of “high glucose”and “hyperlipidemia”and observe the effects of high glucose and hyperlipidemia on rats.Method:Vascular function detection,tissue culture and radioactivity analysis methos were used.Results:①Heart index,kidney index,serum glucose,TC,aldose reductase(AR) and insulin content were higher in high glucose and hyperlipidemia group than in control group.②Vascular relaxation activity was lower in high glucose group than in control group.Conclusions:Chronic high glucose and hyperlipidemia play an important role in developing diabetic chronic complications and high glucose is the key factor.
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Key words High glucose Hyperlipidemia NIDDM Diabetic chronic complication
糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病，现已成为严重危害人民健康的最重要的常见慢性病之一。在40岁以上的糖尿病患者中，Ⅱ型占90%以上，Ⅰ型不到10%，全国约有700万以上的患者，发病率居世界第二位〔1〕。其发病机理是多因素的，除胰岛素抵抗作用外，糖尿病伴发的严重代谢紊乱——高糖血症、高脂血症也起着重要的作用。已有报道高糖除可引起代谢障碍外，还可引起血管内皮损伤、增加细胞死亡，在血管增生发展过程中起重要作用〔2，3〕。高脂血症常继发于高血糖之后，表现在血浆中出现异常脂蛋白，脂代谢异常可诱使患者易发动脉粥样硬化，加重大血管并发症的发生发展。现已确认，严重的大血管并发症是Ⅱ型糖尿病患者致死的主要原因，尤其是内皮源性血管舒张因子/一氧化氮系统(EDRF/NO)功能紊乱在高血压、动脉粥样硬化、糖尿病的发病过程中起重要调控作用〔4〕。但高糖、高脂对机体的影响及机制尚未完全阐明。本实验复制了高糖血症、高脂血症大鼠模型，旨在探讨高糖、高脂对机体的影响及发生机制，为提出有效的三级预防措施提供理论基础。
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1 材料与方法
1.1 动物 健康雄性Wistar大鼠，体重为200～250 g，由山东医科大学动物实验中心提供。随机分为3组：高糖组、高脂组和对照组。
1.2 分组 ①高糖组：每日服用葡萄糖100 g/150 g基础食料(糖卡达75%)，连续喂养12周。②高脂组：每日服用胆固醇3 g/100 g基础食料，连续喂养12周。③对照组：普通大鼠饲料喂养12周。
1.3 方法 喂养结束后24小时，20%乌拉坦5 ml/kg腹腔麻醉，左颈总动脉插管取血，分离血浆。开胸摘取心脏称重，计算心系数；摘取肾脏称重，计算肾系数；摘取胸主动脉条迅速液氮冷冻保存以备测定。
1.4 测定指标 ①一般指标：体重、心系数、肾系数。②血清测定：血糖测定用葡萄糖氧化酶法；胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)测定用酶法；NO-2含量测定用Greiss试剂按Green等方法〔5〕；胰岛素测定用放射免疫法；醛糖还原酶测定用酶法。③内皮依赖性血管舒张反应性测定〔6〕：取3 mm长的胸主动脉环，置入盛有Krebs-Henseleit(KH)液(含10-5M消炎痛，95% O2～5% CO2平衡)的37℃恒温浴槽中，通过压力传感器连接记录仪，调节静息张力至0.5 g，平衡60分钟。用去甲肾上腺素(NE)预激处理后，以10-7mol/L NE刺激收缩，记录10-6～10-4mol/L乙酰胆硷(Ach)累积浓度舒张反应曲线。④一氧化氮合成酶(NOS)活性测定：大鼠主动脉血管壁NOS活性测定用放射免疫法〔7〕。
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1.5 统计方法 所测数据用均数±标准差(
±s)表示，各组间差异用t检验及多元线性相关分析。2 结果
2.1 一般指标和血清测定结果 从表1可见，高糖组和高脂组心系数、肾系数明显高于对照组；血糖、血清胆固醇(TC)含量明显增高，但血清甘油三酯(TG)无显著性差异；血浆NO-2含量、醛糖还原酶(AR)、胰岛素含量均明显高于对照组。
表1 各组测定指标比较(
±s) 测定指标对照组(n=5)
高糖组(n=8)
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高脂组(n=5)
心系数
2.93±0.24
3.63±0.54*
3.59±0.71
肾系数
2.94±0.34
3.49±0.47*
3.26±0.77
血糖(mmol/L)
7.54±0.78
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10.73±1.27**
9.5±2.1
TC(mg/dl)
104.36±12.63
125.58±5.61**
149.63±9.5**
TG(mg/dl)
113.96±12.62
130.18±30.74
141.67±10.7**
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NO-2(μmol/L)
2.64±0.28
2.08±0.21*
1.82±0.3*
AR(u/g.Hb)
0.72±0.25
1.09±0.16*
0.9±0.2
胰岛素(mU/L)
15.68±1.69
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24.57±5.79*
20.63±8.5
注：与对照组比较，*P<0.05；**P<0.01，表2同
2.2 主动脉环对Ach依赖性舒张反应 从图1可看出，高糖组主动脉环对Ach依赖性舒张反应明显减弱，最大舒张反应(Dmax)降低达9.51%(P<0.01)。高脂组无明显改变。
图1 高糖组大鼠主动脉环对Ach依赖性舒张反应
2.3 主动脉NOS活性改变 见表2。血管组织中含有两种NOS，即诱导型NOS(iNOS)和固有型NOS(cNOS)，两者之和为总NOS(tNOS)。与对照组比较，高糖组主动脉壁tNOS活性降低，以cNOS降低为主，iNOS无明显改变。高脂组tNOS无明显改变，但iNOS活性升高，cNOS活性降低。
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表2 大鼠主动脉壁NOS活性变化(
±s) 指标对照组
(n=5)
高糖组
(n=8)
高脂组
(n=5)
tNOS
9.75±0.56
8.63±0.63**
9.48±1.19
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iNOS
5.94±0.39
5.82±0.57
8.29±0.77**
cNOS
3.80±0.52
2.81±0.57**
1.62±1.25**
注：NOS单位为pmol/mg.pr.min-1
2.4 高糖与高脂组各测定指标与血糖、血脂水平的多元线性相关分析 从表3可见，高糖组肾系数、AR和胰岛素与血糖呈显著正相关，NO2-与血糖呈显著负相关；与血脂相关不显著。高脂组各测定指标与血糖、血脂水平无明显相关关系，仅胰岛素与血糖、血脂密切负相关(P<0.05)。
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3 讨论
糖尿病做为一种遗传性的内分泌及代谢障碍疾病，除表现为胰岛β细胞分泌缺陷及组织对胰岛素作用的抵抗外，糖代谢紊乱及伴发的脂肪代谢紊乱也为其重要特征。尤其是Ⅱ型糖尿病，高糖血症和高脂血症为其主要表现。实验结果表明，高糖组大鼠出现了明显的糖脂代谢紊乱及血管功能改变。肾系数、胆固醇、醛糖还原酶和胰岛素含量均明显高于对照组，而NO2-、NOS活性和血管舒张反应均低于对照组，与我们以前的工作一致。肾系数增大，表明有肾脏损伤，肾微血管病变可致肾血管内皮细胞和肾小管细胞发生肿胀引起肾功能降低；TC增高，表明高糖可引起脂质代谢紊乱，由糖酵解的中间产物转变成甘油合成脂肪，引起高脂血症；AR是多元醇通路中的关键酶，在高血糖条件下可被激活，催化葡萄糖大量转化为不易透过细胞膜的山梨醇，引起细胞渗透性损伤；胰岛素本应发挥降低血糖的作用，但因发生了胰岛素抵抗，故高血糖和高胰岛素血症并存，形成恶性循环。NO2-、NOS活性和血管舒张反应降低，说明高糖可通过降低NO含量、减少NOS活性，引起EDRF/NO系统功能障碍，从而降低血管舒张功能，引起微循环病变。
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表3 高糖组、高脂组各测定指标与血糖、血脂水平的多元线性相关分析 指 标
高 糖 组
高 脂 组
血 糖
血 脂
血 糖
血 脂
PR
P
PR
P
PR
P
, 百拇医药
PR
P
体重(g)
0.4748
>0.05
0.4748
>0.05
0.2770
>0.05
0.6145
>0.05
心系数
0.5247
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>0.05
0.5247
>0.05
0.5055
>0.05
0.2790
>0.05
肾系数
0.9320
<0.05
0.4437
>0.05
0.7680
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>0.05
0.1976
>0.05
NO2-(μmol/L)
-0.9757
<0.01
0.4980
>0.05
-0.1672
>0.05
-0.0169
>0.05
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AR(u/g.Hb)
0.6385
<0.05
0.050
>0.05
-0.2766
>0.05
-0.6524
>0.05
胰岛素(mU/L)
0.9484
<0.01
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0.2398
>0.05
-0.9208
<0.05
-0.8028
<0.05
多元线性相关分析表明，高糖组肾系数、AR和胰岛素含量与血糖水平呈正相关，其中以胰岛素最为显著，说明存在有严重的胰岛素抵抗。NO2-含量与血糖呈显著负相关，提示高糖对EDRF/NO系统有明显的影响。
高糖组各因素与血脂的相关分析表明无明显相关关系。高脂组各因素与血糖、血脂也无明显相关，仅胰岛素与两者呈负相关。另外，高脂组各指标与对照组比较无明显差异，仅有NOS活性的降低。
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因此，从以上实验结果可看出，糖尿病患者，尤其是Ⅱ型糖尿病，虽表现为高糖和高脂血症，但对机体的影响仍是高糖血症起主导作用，高脂血症继发于高糖血症之后，可加重动脉粥样硬化的发展。长期的高糖血症，通过对机体多方面的影响，引起血管舒张因子减少、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发生发展，促进了大血管并发症及微循环障碍的形成。因此，在对糖尿病严重并发症的预防和控制上，应着重控制高糖血症，减少糖和脂肪的摄入，以减轻高脂血症的发生。同时注重改善血管舒张功能，减少并发症——大血管病变及微循环障碍，以取得较好的预后。山东省卫生厅科研基金资助项目
参考文献
1 葛宝林，姚君慎，张载福.实用病理生理学.第1版.青岛海洋大学出版社，1995年，377～379
2 King GL,Kunisaki M,Nishio Y,et al.Biochemical and molecular mechanisms in the development of diabetic vascular complications.Diabetes,1996,45∶627
, http://www.100md.com
3 Parzer SMB,Wagner L,Pettermann M,et al.High-glucose triggered apoptosis in cultured endothelial cells.Diabetes,1995,44∶1323
4 Zeng GY,Quon MJ.Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmanin-direct measurement in vascular endothelial cells.J Clin Invest,1996,98∶894
5 Green IG,Wagner DA,Glugowski J,et al.Analysis of nitrite and (15N)-nitrate in biological fluids,Anal Bioche,1982,126
6 Nielso KC,Dwman C.Contratile response and amine receptor mechanisms in isolated middle cerebral artery of cat.Brain Res,1971,27∶33
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(收稿：1997-11-21), 百拇医药