Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤复发病例的再治疗和预后
作者：王绿化 王维虎 黄一蓉 余子豪 刘新帆
单位：王绿化 王维虎 黄一蓉 余子豪 刘新帆(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：非霍奇金淋巴瘤/放射疗法；非霍奇金淋巴瘤/药物疗法；复发；综合治疗
中华放射肿瘤学杂志000307 【摘要】 目的 分析Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤疗后复发病例再治疗的结果及可能与预后有关的因素。方法 本院收治的187例Ⅰ期NHL随诊发现38例出现疗后复发。病理类型为低度恶性2例，中度恶性16例，高度恶性19例，未分类型1例。首程治疗距复发的间隔时间22例(57.9%)<24个月，16例≥24个月，中位复发时间为21个月。原发部位复发8例，远处孤立性复发病灶16例，广泛播散性复发14例。再程治疗情况：放射治疗3例，化疗16例，化疗+放射治疗9例，5例复发后未接受再程治疗，4例复发后是否治疗不详，1例复发后失随。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，Logrank方法进行差异检验。结果 全组病例复发后1、3年生存率分别为73.5%、48.3%。复发后接受治疗的28例，复发后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%、54.5%。首程治疗距复发的间隔时间<24个月22例，1、2年生存率分别为67.5%、42.8%；≥24个月16例，1、2年生存率分别为80.0%，64.0%，二者差异无显著性意义(P>0.05)。远处单发病灶复发16例，1、2年生存率分别为78.8%，70.0%；广泛播散性复发14例，1、2年生存率分别为49.0%、32.7%，二者差异有显著性意义(P<0.05)。结论 Ⅰ期NHL治疗后复发病例经积极补救治疗仍可以使部分病例获得长期生存。远处单发病灶复发者预后优于广泛播散性复发者。
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Salvage treatment and prognosis of recurrent Stage Ⅰ non-Hodgkin lymphoma
WANG Luhua, WANG Weihu, HUANG Yirong,et al
(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the treatment results and prognostic factors of recurrent Stage Ⅰ non-Hodgkin's lymphoma(NHL). Methods From Jan. 1987 to Dec. 1993, 38 of 187 patients with Stage Ⅰ NHL treated in our hospital developed recurrence. Twenty-two patients relapsed within 24 months after primary treatment and sixteen more than 24 months,with a median recurrence time of 21 months. The sites of recurrence were in the primary in 8 patients, single distant organ or tissue in 16 patients and multiple disseminated lesions in 14 patients. The salvage treatment consisted of radiotherapy in 3 cases chemotherapy in 16, and chemotherapy plus radiotherapy in 9. Five patients refused any treatment and one was lost to follow-up. In 5 patients, treatment option was unclear. Kaplan-Meier method was used for survival analysis. The difference of survival between two groups was evaluated by Logrank. Results The overall post-recurrence survivals at 1- and 3-year were 73.5% and 48.3%, respectively. For 28 patients who received salvage treatment, the overall post-recurrence survivals at 1- and 3-year were 88.5% and 54.5%, respectively. The 1- and 2- year post-recurrence survival rates for patients with recurrent interval time < 24 moths and > 24 months were 67.5% and 42.8%, 80.0% and 64.0% respectively. The 1- and 2- year post-recurrence survival rates for patients with single recurrent lesion and multiple disseminated lesions were 78.8% and 70.0%, 49.0% and 32.7% respectively. The difference was statistically significant (P=0.023). Conclusion Some of patients with recurrent NHL can be salvaged by radiotherapy, chemotherapy or both. Patients with single distant recurrent lesion had a better prognosis than those with multiple disseminated lesions.
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【Key words】 Non-Hodgkin's lymphoma/radiotheray; Non-Hodgkin's lymphoma/drug therapy; Recurrence; Combine modality therapy;
Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)经适当的治疗后5年生存率约为80%[1-6]。但对首程治疗后复发的病例，医生和患者对再治疗的结果常感到信心不足。中国医学科学院肿瘤医院1987年1月至1993年12月共收治Ⅰ期NHL 187例，随诊发现38例出现疗后复发。作者对38例复发病例进行分析，探讨复发后再程治疗和疗效，以及可能影响预后的因素。
1 材料与方法
1.1 一般资料：男性29例，女性9例，年龄11～69岁。病理类型为低度恶性2例，中度恶性16例，高度恶性19例，未分类型1例。
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1.2 首程治疗方法：单纯放射治疗17例，放射治疗+化疗19例，单纯化疗2例。放射治疗的照射范围是根据病变的原发部位而有所不同，原发于鼻腔的病例采用局部野照射，其他结外部位的病例和原发淋巴结的病例采用局部扩大野照射，预防邻近一站淋巴结区。原发部位给予根治性剂量，DT50～55 Gy,邻近淋巴结区预防剂量DT45 Gy。化疗以CHOP(C：环磷酰胺；H：阿霉素；O：长春新碱；P：强的松)和BACOP(B：博来霉素；A：阿霉素)为主，多为4～6周期。
1.3 复发时间和复发部位：22例(57.9%)复发时间发生在首程治疗开始后的24个月以内，16例≥24个月，中位复发时间为21个月。复发距首程治疗时间最长的1例发生在首程治疗后7年零10个月。原发部位复发8例，远处孤立性复发16例，广泛播散性复发14例(其中包括胸水2例)。
1.4 再程治疗：放射治疗3例，化疗16例，化疗+放射治疗9例，化疗方案：BACOP 7例，CHOP 2例，COPP 1例，BCNU+VM26+DTX 1例，BCNU+CBP+Vp16+PDN 1例，HN2+Vp16+MTX 1例，Vp16+ArAC+BLM+VCR+MTX+PDN 1例，其他2例。5例复发后未接受再程治疗，4例复发后是否治疗不详，1例诊断复发后失随。
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1.5 统计方法：应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，Logrank方法进行差异检验。
2 结果
2.1 复发后的生存时间：全组病例复发再治疗后的生存曲线见图1。复发后1、2、3年生存率分别为73.5%，53.6%、48.3%。全组病例中已有17例死亡，除1例死于复发后的35个月外，其余16例死亡时间均发生在复发后的2年内。有8例复发后已随诊36个月以上无肿瘤复发。复发后接受治疗的28例，复发后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%、54.5%。复发后未接受治疗的5例均为广泛播散性复发，并且均在诊断复发后6个月内死亡。
图1 38例Ⅰ期NHL复发再治疗后的生存曲线
2.2 复发距首程治疗的时间与复发后生存时间：首程治疗后24个月以内复发的病例22例，复发后1、2年生存率分别为67.5%和42.8%；首程治疗至复发时间>24个月者16例，其复发后1、2年生存率分别为80.0%和64.0%。二者差异无显著性意义(P>0.05)。
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2.3 复发形式对生存时间的影响：原发部位复发8例中4例分别在复发后的3、4、4、35个月死亡，4例复发后分别生存9、12、16、51个月无复发。1、3年生存率分别为62.5%和31.3%。远处单发病灶复发16例中随诊已死亡4例，7例随诊已2年以上无复发，1、2年生存率分别为78.8%和70.0%。广泛播散性复发14例中随诊已有9例死亡，其1、2年生存率分别为49.0%、32.7%。远处单发病灶复发与广泛播散性复发比较差异有显著性意义，P值为0.023。
2.4 特殊部位复发：2例孤立性颅内复发病例，给予全脑DT40 Gy照射后，病灶部位缩野照射DT10 Gy；4周后分别接受BCNU+VM26+DTX和BCNU+CBP+Vp16+PDN方案化疗3个周期，复发后已分别生存31、27个月无复发。
3 讨论
中、高度恶性非霍奇金淋巴瘤首程治疗后复发病例的再治疗是恶性淋巴瘤临床治疗中的一大难题。在80年代中期以前，进展期NHL(aggressivelymphoma)治疗后复发病例和治疗后未达到CR的病例期望生存期为4个月左右[4]。近十几年来临床研究出多个对复发性和抗拒性非霍奇金淋巴瘤的抢救治疗方案(salvage regimens)，这类治疗方案中常含有顺铂、足叶乙甙、阿糖胞苷、异环磷酰胺等一些在第一线方案中不曾使用的药物(如DHAP中的地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)。应用常规剂量抢救治疗方案治疗后，2年生存率达20%～25%[4]。大剂量化疗加放射治疗合并造血干细胞移植，近年来进行了广泛的临床研究。Philips等[4]报道了一组多中心随机研究结果，109例中、高度恶性淋巴瘤复发病例先给予2个周期的DHAP方案化疗，然后随机分为：(1)大剂量化疗加放射治疗合并ABMT(自身骨髓移植)；(2)常规剂量化疗+放射治疗。大剂量化疗加放射治疗合并ABMT组的5年无复发生存率(FFS)和总生存率(OS)均高于常规剂量化疗组，分别为51%、12%(P<0.01)和53%、32%(P<0.05)。本研究病例为Ⅰ期NHL治疗后复发病例，10例补救治疗采用的是一线方案，4例采用的为非一线方案，全组病例复发后1、2、3年生存率分别为73.5%、53.6%、48.3%。复发后接受治疗的28例，再程治疗后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%和54.5%。说明Ⅰ期NHL治疗后复发病例经积极补救治疗仍可以使部分病例获得长期生存。对新的最佳的抢救治疗方案应进行积极的系统的临床研究。复发距首程治疗的时间>2年的病例再程治疗后1、2年生存率高于首程治疗2年以内复发的病例，但差异无显著性意义。复发的形式与预后有关，如：远处单发病灶复发16例，复发后1、2年生存率分别为78.8%、70.0%。广泛播散性复发14例，复发后1、2年生存率分别为49.0%、32.7%。2个组差异有显著性意义，P值为0.023。对复发病例需要进行详细的分期检查，了解病变的范围，给予准确的再分期(restage)和预后评估。本组资料中有2例孤立性颅内复发病例，经全脑照射+化疗后，已分别生存31、27个月无复发。虽然是个例，但也显示继发性脑恶性淋巴瘤对治疗的反应优于原发性脑恶性淋巴瘤。Gospodarowicz等[5]报道原发性脑恶性淋巴瘤放射治疗后中位生存时间为10～15个月，放射治疗合并化疗并没能提高对原发性脑恶性淋巴瘤的治疗效果。
, http://www.100md.com
参考文献
1，王奇璐，周立强，何小慧，等.非霍奇金淋巴瘤935例临床分析.中华肿瘤杂志，1999，21：153-155.
2，王维虎，韩嘉珠，黄一容，等.探讨Ⅰ、Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤的综合治疗.中华放射肿瘤学杂志，1998，7：206-209.
3，李晔雄，顾大中，黄一容，等.Ⅲ期鼻腔非何杰金淋巴瘤的预后和治疗.中华放射肿瘤杂志，1994，3：97-100.
4，Phillip T, Gugieimi C, Chauvin F, et al. Autologous bone marrow transplantation (ABMT) versus conventional chemotherapy (DHAP) in relapsed non Hodgkin lymphoma (NHL): final analysis of the parmarandomized study (216 patients). Proc ASCO，1995,14:390.
5，Gospodarowicz MK, Wasserman TH.Non-Hodgkin's lymphomas.In: Perea CA,Brady LW,eds.Principles & Practice of Radiation Oncology. 3th ed. Philadelphia:Lippincotto-Raven Publishers,1997.1987-2011.
6，王绿化，王维虎，黄一容，等.I期非霍奇金瘤的治疗和预后分析.中华放射肿瘤学杂志，2000，9：14-16.
(收稿日期：1999-09-29), 百拇医药
单位：王绿化 王维虎 黄一蓉 余子豪 刘新帆(100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：非霍奇金淋巴瘤/放射疗法；非霍奇金淋巴瘤/药物疗法；复发；综合治疗
中华放射肿瘤学杂志000307 【摘要】 目的 分析Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤疗后复发病例再治疗的结果及可能与预后有关的因素。方法 本院收治的187例Ⅰ期NHL随诊发现38例出现疗后复发。病理类型为低度恶性2例，中度恶性16例，高度恶性19例，未分类型1例。首程治疗距复发的间隔时间22例(57.9%)<24个月，16例≥24个月，中位复发时间为21个月。原发部位复发8例，远处孤立性复发病灶16例，广泛播散性复发14例。再程治疗情况：放射治疗3例，化疗16例，化疗+放射治疗9例，5例复发后未接受再程治疗，4例复发后是否治疗不详，1例复发后失随。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，Logrank方法进行差异检验。结果 全组病例复发后1、3年生存率分别为73.5%、48.3%。复发后接受治疗的28例，复发后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%、54.5%。首程治疗距复发的间隔时间<24个月22例，1、2年生存率分别为67.5%、42.8%；≥24个月16例，1、2年生存率分别为80.0%，64.0%，二者差异无显著性意义(P>0.05)。远处单发病灶复发16例，1、2年生存率分别为78.8%，70.0%；广泛播散性复发14例，1、2年生存率分别为49.0%、32.7%，二者差异有显著性意义(P<0.05)。结论 Ⅰ期NHL治疗后复发病例经积极补救治疗仍可以使部分病例获得长期生存。远处单发病灶复发者预后优于广泛播散性复发者。
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Salvage treatment and prognosis of recurrent Stage Ⅰ non-Hodgkin lymphoma
WANG Luhua, WANG Weihu, HUANG Yirong,et al
(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)
【Abstract】 Objective To evaluate the treatment results and prognostic factors of recurrent Stage Ⅰ non-Hodgkin's lymphoma(NHL). Methods From Jan. 1987 to Dec. 1993, 38 of 187 patients with Stage Ⅰ NHL treated in our hospital developed recurrence. Twenty-two patients relapsed within 24 months after primary treatment and sixteen more than 24 months,with a median recurrence time of 21 months. The sites of recurrence were in the primary in 8 patients, single distant organ or tissue in 16 patients and multiple disseminated lesions in 14 patients. The salvage treatment consisted of radiotherapy in 3 cases chemotherapy in 16, and chemotherapy plus radiotherapy in 9. Five patients refused any treatment and one was lost to follow-up. In 5 patients, treatment option was unclear. Kaplan-Meier method was used for survival analysis. The difference of survival between two groups was evaluated by Logrank. Results The overall post-recurrence survivals at 1- and 3-year were 73.5% and 48.3%, respectively. For 28 patients who received salvage treatment, the overall post-recurrence survivals at 1- and 3-year were 88.5% and 54.5%, respectively. The 1- and 2- year post-recurrence survival rates for patients with recurrent interval time < 24 moths and > 24 months were 67.5% and 42.8%, 80.0% and 64.0% respectively. The 1- and 2- year post-recurrence survival rates for patients with single recurrent lesion and multiple disseminated lesions were 78.8% and 70.0%, 49.0% and 32.7% respectively. The difference was statistically significant (P=0.023). Conclusion Some of patients with recurrent NHL can be salvaged by radiotherapy, chemotherapy or both. Patients with single distant recurrent lesion had a better prognosis than those with multiple disseminated lesions.
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【Key words】 Non-Hodgkin's lymphoma/radiotheray; Non-Hodgkin's lymphoma/drug therapy; Recurrence; Combine modality therapy;
Ⅰ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)经适当的治疗后5年生存率约为80%[1-6]。但对首程治疗后复发的病例，医生和患者对再治疗的结果常感到信心不足。中国医学科学院肿瘤医院1987年1月至1993年12月共收治Ⅰ期NHL 187例，随诊发现38例出现疗后复发。作者对38例复发病例进行分析，探讨复发后再程治疗和疗效，以及可能影响预后的因素。
1 材料与方法
1.1 一般资料：男性29例，女性9例，年龄11～69岁。病理类型为低度恶性2例，中度恶性16例，高度恶性19例，未分类型1例。
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1.2 首程治疗方法：单纯放射治疗17例，放射治疗+化疗19例，单纯化疗2例。放射治疗的照射范围是根据病变的原发部位而有所不同，原发于鼻腔的病例采用局部野照射，其他结外部位的病例和原发淋巴结的病例采用局部扩大野照射，预防邻近一站淋巴结区。原发部位给予根治性剂量，DT50～55 Gy,邻近淋巴结区预防剂量DT45 Gy。化疗以CHOP(C：环磷酰胺；H：阿霉素；O：长春新碱；P：强的松)和BACOP(B：博来霉素；A：阿霉素)为主，多为4～6周期。
1.3 复发时间和复发部位：22例(57.9%)复发时间发生在首程治疗开始后的24个月以内，16例≥24个月，中位复发时间为21个月。复发距首程治疗时间最长的1例发生在首程治疗后7年零10个月。原发部位复发8例，远处孤立性复发16例，广泛播散性复发14例(其中包括胸水2例)。
1.4 再程治疗：放射治疗3例，化疗16例，化疗+放射治疗9例，化疗方案：BACOP 7例，CHOP 2例，COPP 1例，BCNU+VM26+DTX 1例，BCNU+CBP+Vp16+PDN 1例，HN2+Vp16+MTX 1例，Vp16+ArAC+BLM+VCR+MTX+PDN 1例，其他2例。5例复发后未接受再程治疗，4例复发后是否治疗不详，1例诊断复发后失随。
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1.5 统计方法：应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，Logrank方法进行差异检验。
2 结果
2.1 复发后的生存时间：全组病例复发再治疗后的生存曲线见图1。复发后1、2、3年生存率分别为73.5%，53.6%、48.3%。全组病例中已有17例死亡，除1例死于复发后的35个月外，其余16例死亡时间均发生在复发后的2年内。有8例复发后已随诊36个月以上无肿瘤复发。复发后接受治疗的28例，复发后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%、54.5%。复发后未接受治疗的5例均为广泛播散性复发，并且均在诊断复发后6个月内死亡。
图1 38例Ⅰ期NHL复发再治疗后的生存曲线
2.2 复发距首程治疗的时间与复发后生存时间：首程治疗后24个月以内复发的病例22例，复发后1、2年生存率分别为67.5%和42.8%；首程治疗至复发时间>24个月者16例，其复发后1、2年生存率分别为80.0%和64.0%。二者差异无显著性意义(P>0.05)。
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2.3 复发形式对生存时间的影响：原发部位复发8例中4例分别在复发后的3、4、4、35个月死亡，4例复发后分别生存9、12、16、51个月无复发。1、3年生存率分别为62.5%和31.3%。远处单发病灶复发16例中随诊已死亡4例，7例随诊已2年以上无复发，1、2年生存率分别为78.8%和70.0%。广泛播散性复发14例中随诊已有9例死亡，其1、2年生存率分别为49.0%、32.7%。远处单发病灶复发与广泛播散性复发比较差异有显著性意义，P值为0.023。
2.4 特殊部位复发：2例孤立性颅内复发病例，给予全脑DT40 Gy照射后，病灶部位缩野照射DT10 Gy；4周后分别接受BCNU+VM26+DTX和BCNU+CBP+Vp16+PDN方案化疗3个周期，复发后已分别生存31、27个月无复发。
3 讨论
中、高度恶性非霍奇金淋巴瘤首程治疗后复发病例的再治疗是恶性淋巴瘤临床治疗中的一大难题。在80年代中期以前，进展期NHL(aggressivelymphoma)治疗后复发病例和治疗后未达到CR的病例期望生存期为4个月左右[4]。近十几年来临床研究出多个对复发性和抗拒性非霍奇金淋巴瘤的抢救治疗方案(salvage regimens)，这类治疗方案中常含有顺铂、足叶乙甙、阿糖胞苷、异环磷酰胺等一些在第一线方案中不曾使用的药物(如DHAP中的地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)。应用常规剂量抢救治疗方案治疗后，2年生存率达20%～25%[4]。大剂量化疗加放射治疗合并造血干细胞移植，近年来进行了广泛的临床研究。Philips等[4]报道了一组多中心随机研究结果，109例中、高度恶性淋巴瘤复发病例先给予2个周期的DHAP方案化疗，然后随机分为：(1)大剂量化疗加放射治疗合并ABMT(自身骨髓移植)；(2)常规剂量化疗+放射治疗。大剂量化疗加放射治疗合并ABMT组的5年无复发生存率(FFS)和总生存率(OS)均高于常规剂量化疗组，分别为51%、12%(P<0.01)和53%、32%(P<0.05)。本研究病例为Ⅰ期NHL治疗后复发病例，10例补救治疗采用的是一线方案，4例采用的为非一线方案，全组病例复发后1、2、3年生存率分别为73.5%、53.6%、48.3%。复发后接受治疗的28例，再程治疗后1、2、3年生存率分别为88.5%、60.5%和54.5%。说明Ⅰ期NHL治疗后复发病例经积极补救治疗仍可以使部分病例获得长期生存。对新的最佳的抢救治疗方案应进行积极的系统的临床研究。复发距首程治疗的时间>2年的病例再程治疗后1、2年生存率高于首程治疗2年以内复发的病例，但差异无显著性意义。复发的形式与预后有关，如：远处单发病灶复发16例，复发后1、2年生存率分别为78.8%、70.0%。广泛播散性复发14例，复发后1、2年生存率分别为49.0%、32.7%。2个组差异有显著性意义，P值为0.023。对复发病例需要进行详细的分期检查，了解病变的范围，给予准确的再分期(restage)和预后评估。本组资料中有2例孤立性颅内复发病例，经全脑照射+化疗后，已分别生存31、27个月无复发。虽然是个例，但也显示继发性脑恶性淋巴瘤对治疗的反应优于原发性脑恶性淋巴瘤。Gospodarowicz等[5]报道原发性脑恶性淋巴瘤放射治疗后中位生存时间为10～15个月，放射治疗合并化疗并没能提高对原发性脑恶性淋巴瘤的治疗效果。
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参考文献
1，王奇璐，周立强，何小慧，等.非霍奇金淋巴瘤935例临床分析.中华肿瘤杂志，1999，21：153-155.
2，王维虎，韩嘉珠，黄一容，等.探讨Ⅰ、Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤的综合治疗.中华放射肿瘤学杂志，1998，7：206-209.
3，李晔雄，顾大中，黄一容，等.Ⅲ期鼻腔非何杰金淋巴瘤的预后和治疗.中华放射肿瘤杂志，1994，3：97-100.
4，Phillip T, Gugieimi C, Chauvin F, et al. Autologous bone marrow transplantation (ABMT) versus conventional chemotherapy (DHAP) in relapsed non Hodgkin lymphoma (NHL): final analysis of the parmarandomized study (216 patients). Proc ASCO，1995,14:390.
5，Gospodarowicz MK, Wasserman TH.Non-Hodgkin's lymphomas.In: Perea CA,Brady LW,eds.Principles & Practice of Radiation Oncology. 3th ed. Philadelphia:Lippincotto-Raven Publishers,1997.1987-2011.
6，王绿化，王维虎，黄一容，等.I期非霍奇金瘤的治疗和预后分析.中华放射肿瘤学杂志，2000，9：14-16.
(收稿日期：1999-09-29), 百拇医药