表皮生长因子、转化生长因子－α及其受体在人垂体腺瘤组织中的表达
作者：王连刚 王喜青 武毅军 汪静
单位：王连刚(第四军医大学西京医 实验外科)；王喜青(第四军医大学西京医 实验外科)；武毅军(第四军医大学西京医 实验外科)；汪静(核医学科陕西西安710032)
关键词：垂体腺瘤；表皮生长因子；转化生长因子-α；
细胞与分子免疫学杂志000222
摘要:目的 探讨表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)和表皮生长因子受体(EGFR)在垂体腺瘤发生、发展过程中的作用。方法 应用放射性原位分子杂交法，观察上述3种分子的表达。结果 在检测的22例垂体腺瘤组织中，分别有17例(77%)、12例(55%)和20例(91%)显示有EGF，TGF-α和EGFRmRNA的过度表达，它们在正常垂体组织中的阳性率分别为42%，25%和42%。不同的垂体腺瘤组织中3种mRNA的表达强度有差异。结论 垂体腺瘤中存在着EGF/EGFR或/和TGF-α/EGFR自分泌系统，该系统在垂体腺瘤的分化及增殖过程中可能起着重要的 作用。
, http://www.100md.com
中图号：R736.4 文献标识码：A
文章编号：007-8738(2000)02-0156-03
Expressions of EGF， TGF-α and EGFR mRNAs in the pituitary adenoma tissues
WANG Lian- gang
(Department of Experimental Surgery,)
WANG Xi- qing
(Department of Experimental Surgery,)
WU Yi- jun
, 百拇医药
(Department of Experimental Surgery,)
WANG Jing
(Department of Nuclear Medicine, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an, 710032, ShaanxiProvince, China)
Abstract: Aim To investigate the roles of epidermal growth factor(EGF), transforming growth factor- α (TGF-α) and EGF receptor(EGFR) in the occurrence and development of pituitary adenoma. Methods Expressions of the above three molecules were observed by radioactive in situ hybridization technique. Results Among the tissues of 22
, 百拇医药
pituitary adenoma, 17(77% ),12(55% ) and 20(91% )of them exhibited high expressions of EGF, TGF-α and EGFR mRNAs, respectively. The positive rate of three molecules in normal pituitary tissues were 42% , 25% and 42% , respectively. The expression intensities of three molecules were different in different pituitary adenoma tissues.
Conclusion The autocrine system of EGF/EGFR and/or TGF-α /EGFR may be existing in the pituitary adenoma. It may play an important role in the proliferation and differntiation of pituitary adenoma.
, 百拇医药
Keywords: pituitary adenoma; EGF; TGF- α ; EGFR; in situ hybridization
肿瘤细胞区别于正常细胞的主要特征之一，是肿瘤细胞的失控性生长。肿瘤细胞本身可以生成某些生长因子，促进细胞的无限制生长。表皮生长因子(EGF)是近年发现的在细胞增殖和分化中起重要作用的分子，可促进正常细胞的恶性转化及刺激肿瘤细胞的增殖[1]。EGF与转化生长因子-α(TGF-α)共同作用于EGF受体(EGFR)[2]。EGFR在正常组织中含量很低，但在很多恶性肿瘤组织中常有过度表达，从而提示EGF或TGF-α/EGFR系统，在肿瘤细胞的增殖及生长过程中起重要的作用。垂体腺瘤是一种常见的神经内分泌肿瘤，但目前对该病发生机制等的基础研究较少。我们利用原位分子杂交技术，观察了EGF，TGF-α和EGFRmRNA在人垂体腺瘤组织中的表达状况，旨在探讨上述分子及其受体在垂体腺瘤发生、发展中的作用。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 本实验所用垂体腺瘤组织，为本校西京医院和唐都医院外科手术切除标本，均经病理组织学确诊。其中功能型腺瘤8例，无功能型腺瘤13例，共21例。切除组织后，立即置于液氮中，然后做恒冷箱切片，片厚14μm，裱于经明胶-铬明矾处理的载玻片上，于-70℃冰箱中保存备用。实验所用EGF，TGF-α和EGFR探针均为寡核苷酸探针，分别含有38，45和45个碱基，为美国得州A＆M大学Dr.WeiZhang惠赠。用3′末端标记法及[α-35S]dATP(Amersham公司产品)进行标记。标记探针的比放射 活性为1.2～1.6×1015dpm/g。
1.2 方法 原位杂交的步骤：切片经40mL/L多聚甲醛固定30min后，用0.1mol/LPB冲洗，放入杂交前处理液(9g/L氯化钠、15g/L三乙醇胺和2.5g/L乙酸酐)中，10min后，梯度酒精脱水，室温干燥。将含有标记探针(3～4.5×1010dpm/L)的杂交液滴加到 切片表面，40℃孵育36h。杂交后用1×SSC冲洗，梯度酒精脱水。室温干燥后，将Amersham LM-1型乳胶涂于切片表面，4℃曝光3wk。经D-19显影液和F-5定影液处理后，用10g/L硫堇复染，DPX封片剂封片，光镜下明、暗视野观察。每次反应均设阳性对照(以EGF,TGF-α和EGFR强阳性的乳腺癌标本同步反应)和阴性对照(以不含标记探针的杂交液孵育切片)。半定量分析：从每种肿瘤组织标本中，随机选取4张切片，进行细胞计数。按杂交信号的有无和阳性细胞的多少分为3个等级：阴性(-)：切片中无阳性细胞；阳性(+)：切片中阳性细胞占细胞总数的50%以下；强阳性(++) ：切片中阳性细胞在50%以上。
, 百拇医药
2 结果
2.1 EGF，TGF-α和EGFRmRNA表达的特征 3种分子的mRNA主要表达于垂体组织中的主质细胞。阳性细胞的表面有银颗粒聚集，且密度大于背底5倍以上(图1)。
图1 功能性EFG，TGF-α和EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达
Fig1 Expressions of EGF，TGF-α and EGFR mRNAs
in the pituitary adenoma tissues(×200)
1：EGF mRNA in functional pituitary adenoma tissues;
, http://www.100md.com
2：TGF-α mRNA in n onfunctional pituitary adenoma tissues;
3：EGFR mRNA in nonfunctional pituitary adenoma tissues.
2.2 EGF mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 EGF mRNA在功能性、无功能性垂体腺瘤和正常垂体组织中表达的阳性率，分别为78%，77%和42%。其中强阳性的例数占总阳性例数的47%(8/17)。垂体腺瘤各组与正常组织相比较均有显著差异(P<0.05 ，表1)。
表1 EGF mRNA在垂体腺瘤组织中的表达
Tab1 Expressions of EGF mRNA in pituitary adenoma tissues Histomorphological type
, http://www.100md.com
n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
-
+
++
Functional adenoma
9
2
4
3
, 百拇医药
78a
Nonfunctional adenoma
13
3
5
5
77a
Normal pituitary
12
7
5
0
, http://www.100md.com
42
aP<0.05(χ2test) vs normal pituitary.
2.3 TGF-α mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 34例标本中，TGF-αmRNA表达呈强阳性的例数占总阳性例数的33%(4/12，表2)。
表2 TGF-αmRNA在垂体腺瘤组织中的表达 Histomorphological type
n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
, 百拇医药
-
+
++
Functional adenoma
9
4
3
2
56a
Nonfunctional adenoma
13
5
5
, 百拇医药
2
54a
Normal pituitary
12
9
3
0
25
aP<0.05(χ2test) vs normal pituitary.
2.4 EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 EGFRmRNA在功能性、无功能性垂体腺瘤和正常垂体组织中的阳性率，分别为100%，85%和42%(表3)。其中呈强阳性的例数 占总阳性例数的55%(11/20)。
, 百拇医药
表3 EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 Histomorphological type
n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
-
+
++
Functional adenoma
9
0
, 百拇医药
3
6
100a
Nonfunctional adenoma
13
2
6
5
85a
Normal pituitary
12
7
, 百拇医药
4
1
42
aP<0.05,bP<0.01(χ2test)vs normal pituitary.
3 讨论
通常认为，肿瘤的失控性生长是由于肿瘤细胞自泌生长因子或其本身对生长因子的敏感性改变所致。肿瘤细胞的分化、生长速度及某些生物学行为，可能是各种生长因子及其受体相互平衡、相互制约的结果。EGF和TGF-α共用一个受体EGFR，它们在多种人类恶性肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌和骨癌等)中表达增加，从而认为，EGF/EGFR或/和TGF-α/EGFR自分泌系统在肿瘤的形成和发展过程中起着重要的作用[3，4]。我们在22例垂体腺瘤组织中，分别检出17例EGFmRNA表达阳性，12例TGF-αmRNA表达阳性和20例EGFRmRNA表达阳性，且均具有较高的表达水平，表明在垂体腺瘤细胞中，有生长因子的自分泌及其相应受体基因的表达；并提示在垂体腺瘤中存在着生长因子的自分泌系统。垂体腺瘤细胞自分泌的EGF或/和TGF-α，作用于自身的膜受体，可形成刺激其自身增殖的环路，这一机制可能也在垂体腺瘤的发生和发展中起重要作用。
, 百拇医药
我们还发现，EFG，TGF-α和EGFR在垂体腺瘤组织中表达的阳性率及表达强度不同。EGFR的表达率最高(91%)，EGF次之(77%)，TGF-α最低(55%)。另外，在表达阳性的瘤组织中，EGF和EGFRmRNA呈强阳性表达的例数分别占其阳性总例数的47%和55%，TGF-α则为33%。上述结果表明，EGFR较为广泛地存在于垂体腺瘤组织中，而且具有较高的表达强度。EGF在垂体腺瘤组织中的表达率及表达水平均高于TGF-α，提示EGF/EGFR这一自分泌系统可能在垂体腺瘤的发生、发展过程中起着较为优势的作用。
以往报道，EGF，TGF-α和EGFR的过度表达，与肿瘤细胞的分化程度及组织学类型有关。TGF-α和EGFR在卵巢癌中的检出率，明显高于交界性肿瘤和良性肿瘤，而且在临床分期较晚
的卵巢癌病例中，其阳性率高于早期病例[5]；EGF在小细胞肺癌中的表达明显高于肺腺癌和巨细胞肺癌[6]。本组EGF，TGF-α和EGFRmRNA在两种垂体腺瘤组织中的表达阳性率虽有一定的差别，但无统计学意义，可能是因为它们在垂体腺瘤组织中的表达与其组织学类型无关，也可能是研究的病例数较少所致， 尚待进一步的研究证实。
, 百拇医药
致谢:对美国得州A＆M大学Dr.WeiZhang惠赠EGF，TGF-α和EGFR
探针；本校解剖学教研室武胜昔博士在原位分子杂交实验中给 予的帮助，表示感谢!
作者简介：王连刚，男，36岁，主治医师，讲师，硕士西安市长乐西路15号，Tel.(029)33753312000byJCellMolImmunolPresswww.immunology.net/jcmi;Email.immuedit@fmmu.edu.cn
参考文献:
〔1〕 Carpenter G， Zendequi JG. Epidermal growth factor， its receptor and related prteins〔 J〕 . Exp CellRes， 1986； 164( 1) ： 1- 6.
, 百拇医药
〔2〕 Derynck R. Transforming growth factorα 〔 J〕 . Cell， 1988； 43 (3)： 593- 595.
〔3〕 Castellani R， Godwin AK， Handel LM， et al. Interaction of transforming growth factor- α andepidermal growth factor receptor in breast cancer〔 J〕 . Cancer， 1994； 73( 3) ： 344- 349.
〔4〕孙惠川.表皮生长因子受体与肿瘤研究进展.国外医学 肿瘤学分册，1995；22(4)：193-195.
〔5〕 Berchuck A， Kodringuez GC， Kamel A， et al. Epidermal growth factor expression in normal ovarian
epithelium and ovarian cancer〔 J〕 . Am J Obstet Cynecol， 1991； 164( 4) ： 669- 675.
〔6〕陈，刘彤华，崔全才，等.人肺癌细胞中生长因子的自分泌循环和癌基因表达〔J〕.中华病理学杂志，1995；24( 1)：26-28.
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收稿日期：1999-04-29
修回日期：1999-06-30, 百拇医药
单位：王连刚(第四军医大学西京医 实验外科)；王喜青(第四军医大学西京医 实验外科)；武毅军(第四军医大学西京医 实验外科)；汪静(核医学科陕西西安710032)
关键词：垂体腺瘤；表皮生长因子；转化生长因子-α；
细胞与分子免疫学杂志000222
摘要:目的 探讨表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)和表皮生长因子受体(EGFR)在垂体腺瘤发生、发展过程中的作用。方法 应用放射性原位分子杂交法，观察上述3种分子的表达。结果 在检测的22例垂体腺瘤组织中，分别有17例(77%)、12例(55%)和20例(91%)显示有EGF，TGF-α和EGFRmRNA的过度表达，它们在正常垂体组织中的阳性率分别为42%，25%和42%。不同的垂体腺瘤组织中3种mRNA的表达强度有差异。结论 垂体腺瘤中存在着EGF/EGFR或/和TGF-α/EGFR自分泌系统，该系统在垂体腺瘤的分化及增殖过程中可能起着重要的 作用。
, http://www.100md.com
中图号：R736.4 文献标识码：A
文章编号：007-8738(2000)02-0156-03
Expressions of EGF， TGF-α and EGFR mRNAs in the pituitary adenoma tissues
WANG Lian- gang
(Department of Experimental Surgery,)
WANG Xi- qing
(Department of Experimental Surgery,)
WU Yi- jun
, 百拇医药
(Department of Experimental Surgery,)
WANG Jing
(Department of Nuclear Medicine, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an, 710032, ShaanxiProvince, China)
Abstract: Aim To investigate the roles of epidermal growth factor(EGF), transforming growth factor- α (TGF-α) and EGF receptor(EGFR) in the occurrence and development of pituitary adenoma. Methods Expressions of the above three molecules were observed by radioactive in situ hybridization technique. Results Among the tissues of 22
, 百拇医药
pituitary adenoma, 17(77% ),12(55% ) and 20(91% )of them exhibited high expressions of EGF, TGF-α and EGFR mRNAs, respectively. The positive rate of three molecules in normal pituitary tissues were 42% , 25% and 42% , respectively. The expression intensities of three molecules were different in different pituitary adenoma tissues.
Conclusion The autocrine system of EGF/EGFR and/or TGF-α /EGFR may be existing in the pituitary adenoma. It may play an important role in the proliferation and differntiation of pituitary adenoma.
, 百拇医药
Keywords: pituitary adenoma; EGF; TGF- α ; EGFR; in situ hybridization
肿瘤细胞区别于正常细胞的主要特征之一，是肿瘤细胞的失控性生长。肿瘤细胞本身可以生成某些生长因子，促进细胞的无限制生长。表皮生长因子(EGF)是近年发现的在细胞增殖和分化中起重要作用的分子，可促进正常细胞的恶性转化及刺激肿瘤细胞的增殖[1]。EGF与转化生长因子-α(TGF-α)共同作用于EGF受体(EGFR)[2]。EGFR在正常组织中含量很低，但在很多恶性肿瘤组织中常有过度表达，从而提示EGF或TGF-α/EGFR系统，在肿瘤细胞的增殖及生长过程中起重要的作用。垂体腺瘤是一种常见的神经内分泌肿瘤，但目前对该病发生机制等的基础研究较少。我们利用原位分子杂交技术，观察了EGF，TGF-α和EGFRmRNA在人垂体腺瘤组织中的表达状况，旨在探讨上述分子及其受体在垂体腺瘤发生、发展中的作用。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 材料 本实验所用垂体腺瘤组织，为本校西京医院和唐都医院外科手术切除标本，均经病理组织学确诊。其中功能型腺瘤8例，无功能型腺瘤13例，共21例。切除组织后，立即置于液氮中，然后做恒冷箱切片，片厚14μm，裱于经明胶-铬明矾处理的载玻片上，于-70℃冰箱中保存备用。实验所用EGF，TGF-α和EGFR探针均为寡核苷酸探针，分别含有38，45和45个碱基，为美国得州A＆M大学Dr.WeiZhang惠赠。用3′末端标记法及[α-35S]dATP(Amersham公司产品)进行标记。标记探针的比放射 活性为1.2～1.6×1015dpm/g。
1.2 方法 原位杂交的步骤：切片经40mL/L多聚甲醛固定30min后，用0.1mol/LPB冲洗，放入杂交前处理液(9g/L氯化钠、15g/L三乙醇胺和2.5g/L乙酸酐)中，10min后，梯度酒精脱水，室温干燥。将含有标记探针(3～4.5×1010dpm/L)的杂交液滴加到 切片表面，40℃孵育36h。杂交后用1×SSC冲洗，梯度酒精脱水。室温干燥后，将Amersham LM-1型乳胶涂于切片表面，4℃曝光3wk。经D-19显影液和F-5定影液处理后，用10g/L硫堇复染，DPX封片剂封片，光镜下明、暗视野观察。每次反应均设阳性对照(以EGF,TGF-α和EGFR强阳性的乳腺癌标本同步反应)和阴性对照(以不含标记探针的杂交液孵育切片)。半定量分析：从每种肿瘤组织标本中，随机选取4张切片，进行细胞计数。按杂交信号的有无和阳性细胞的多少分为3个等级：阴性(-)：切片中无阳性细胞；阳性(+)：切片中阳性细胞占细胞总数的50%以下；强阳性(++) ：切片中阳性细胞在50%以上。
, 百拇医药
2 结果
2.1 EGF，TGF-α和EGFRmRNA表达的特征 3种分子的mRNA主要表达于垂体组织中的主质细胞。阳性细胞的表面有银颗粒聚集，且密度大于背底5倍以上(图1)。
图1 功能性EFG，TGF-α和EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达
Fig1 Expressions of EGF，TGF-α and EGFR mRNAs
in the pituitary adenoma tissues(×200)
1：EGF mRNA in functional pituitary adenoma tissues;
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2：TGF-α mRNA in n onfunctional pituitary adenoma tissues;
3：EGFR mRNA in nonfunctional pituitary adenoma tissues.
2.2 EGF mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 EGF mRNA在功能性、无功能性垂体腺瘤和正常垂体组织中表达的阳性率，分别为78%，77%和42%。其中强阳性的例数占总阳性例数的47%(8/17)。垂体腺瘤各组与正常组织相比较均有显著差异(P<0.05 ，表1)。
表1 EGF mRNA在垂体腺瘤组织中的表达
Tab1 Expressions of EGF mRNA in pituitary adenoma tissues Histomorphological type
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n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
-
+
++
Functional adenoma
9
2
4
3
, 百拇医药
78a
Nonfunctional adenoma
13
3
5
5
77a
Normal pituitary
12
7
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42
aP<0.05(χ2test) vs normal pituitary.
2.3 TGF-α mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 34例标本中，TGF-αmRNA表达呈强阳性的例数占总阳性例数的33%(4/12，表2)。
表2 TGF-αmRNA在垂体腺瘤组织中的表达 Histomorphological type
n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
, 百拇医药
-
+
++
Functional adenoma
9
4
3
2
56a
Nonfunctional adenoma
13
5
5
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2
54a
Normal pituitary
12
9
3
0
25
aP<0.05(χ2test) vs normal pituitary.
2.4 EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 EGFRmRNA在功能性、无功能性垂体腺瘤和正常垂体组织中的阳性率，分别为100%，85%和42%(表3)。其中呈强阳性的例数 占总阳性例数的55%(11/20)。
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表3 EGFR mRNA在垂体腺瘤组织中的表达 Histomorphological type
n
Hybridization signals for EGF mRNA
Positive rate
(+～++,%)
-
+
++
Functional adenoma
9
0
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3
6
100a
Nonfunctional adenoma
13
2
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Normal pituitary
12
7
, 百拇医药
4
1
42
aP<0.05,bP<0.01(χ2test)vs normal pituitary.
3 讨论
通常认为，肿瘤的失控性生长是由于肿瘤细胞自泌生长因子或其本身对生长因子的敏感性改变所致。肿瘤细胞的分化、生长速度及某些生物学行为，可能是各种生长因子及其受体相互平衡、相互制约的结果。EGF和TGF-α共用一个受体EGFR，它们在多种人类恶性肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌和骨癌等)中表达增加，从而认为，EGF/EGFR或/和TGF-α/EGFR自分泌系统在肿瘤的形成和发展过程中起着重要的作用[3，4]。我们在22例垂体腺瘤组织中，分别检出17例EGFmRNA表达阳性，12例TGF-αmRNA表达阳性和20例EGFRmRNA表达阳性，且均具有较高的表达水平，表明在垂体腺瘤细胞中，有生长因子的自分泌及其相应受体基因的表达；并提示在垂体腺瘤中存在着生长因子的自分泌系统。垂体腺瘤细胞自分泌的EGF或/和TGF-α，作用于自身的膜受体，可形成刺激其自身增殖的环路，这一机制可能也在垂体腺瘤的发生和发展中起重要作用。
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我们还发现，EFG，TGF-α和EGFR在垂体腺瘤组织中表达的阳性率及表达强度不同。EGFR的表达率最高(91%)，EGF次之(77%)，TGF-α最低(55%)。另外，在表达阳性的瘤组织中，EGF和EGFRmRNA呈强阳性表达的例数分别占其阳性总例数的47%和55%，TGF-α则为33%。上述结果表明，EGFR较为广泛地存在于垂体腺瘤组织中，而且具有较高的表达强度。EGF在垂体腺瘤组织中的表达率及表达水平均高于TGF-α，提示EGF/EGFR这一自分泌系统可能在垂体腺瘤的发生、发展过程中起着较为优势的作用。
以往报道，EGF，TGF-α和EGFR的过度表达，与肿瘤细胞的分化程度及组织学类型有关。TGF-α和EGFR在卵巢癌中的检出率，明显高于交界性肿瘤和良性肿瘤，而且在临床分期较晚
的卵巢癌病例中，其阳性率高于早期病例[5]；EGF在小细胞肺癌中的表达明显高于肺腺癌和巨细胞肺癌[6]。本组EGF，TGF-α和EGFRmRNA在两种垂体腺瘤组织中的表达阳性率虽有一定的差别，但无统计学意义，可能是因为它们在垂体腺瘤组织中的表达与其组织学类型无关，也可能是研究的病例数较少所致， 尚待进一步的研究证实。
, 百拇医药
致谢:对美国得州A＆M大学Dr.WeiZhang惠赠EGF，TGF-α和EGFR
探针；本校解剖学教研室武胜昔博士在原位分子杂交实验中给 予的帮助，表示感谢!
作者简介：王连刚，男，36岁，主治医师，讲师，硕士西安市长乐西路15号，Tel.(029)33753312000byJCellMolImmunolPresswww.immunology.net/jcmi;Email.immuedit@fmmu.edu.cn
参考文献:
〔1〕 Carpenter G， Zendequi JG. Epidermal growth factor， its receptor and related prteins〔 J〕 . Exp CellRes， 1986； 164( 1) ： 1- 6.
, 百拇医药
〔2〕 Derynck R. Transforming growth factorα 〔 J〕 . Cell， 1988； 43 (3)： 593- 595.
〔3〕 Castellani R， Godwin AK， Handel LM， et al. Interaction of transforming growth factor- α andepidermal growth factor receptor in breast cancer〔 J〕 . Cancer， 1994； 73( 3) ： 344- 349.
〔4〕孙惠川.表皮生长因子受体与肿瘤研究进展.国外医学 肿瘤学分册，1995；22(4)：193-195.
〔5〕 Berchuck A， Kodringuez GC， Kamel A， et al. Epidermal growth factor expression in normal ovarian
epithelium and ovarian cancer〔 J〕 . Am J Obstet Cynecol， 1991； 164( 4) ： 669- 675.
〔6〕陈，刘彤华，崔全才，等.人肺癌细胞中生长因子的自分泌循环和癌基因表达〔J〕.中华病理学杂志，1995；24( 1)：26-28.
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收稿日期：1999-04-29
修回日期：1999-06-30, 百拇医药
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 内分泌科 > 下丘脑-垂体疾病 > 垂体腺瘤