5-FU腹腔化疗联合甲酰四氢叶酸和左旋咪唑治疗大肠癌
作者：吴金 郁宝铭
单位：吴金(安徽省蚌埠市第三人民医院普外科, 蚌埠 233000)；郁宝铭(上海第二医科大学附属瑞金医院外科, 上海 200025)
关键词：结肠肿瘤；药物疗法；直肠肿瘤；药物疗法；氟尿嘧啶；投药和剂量；注射；腹腔内；叶醛酸；治疗应用；左旋咪唑；投药和剂量
安徽医科大学学报报000522 摘要 目的 提高进展期大肠癌术后患者的化疗效果。方法 48例进展期大肠癌术后，应用5-氟尿嘧啶(5-FU)腹腔化疗，辅以甲酰四氢叶酸钙(CF)静脉滴注与左旋咪唑(LM)口服进行联合化疗。结果 全部病例在治疗过程中未出现严重毒副反应，Dukes B、C、D期5年生存率分别为：96%、83%、0；化疗半年时T淋巴细胞亚群较术前有显著升高(P<0.01)。结论 5-FU腹腔化疗辅以CF与LM联合化疗是进展期大肠癌术后较有效的一种化疗方案，并对细胞免疫功能恢复有利。
, 百拇医药
中图分类号 R735.3；R979 文献标识码 A
文章编号 1000-1492(2000)05-0379-02
大肠癌的化疗不仅对于不能切除的或术后复发的晚期大肠癌治疗有重要意义，而且作为根治术的辅助治疗亦有相当价值。我们对48例进展期大肠癌患者应用5-氟尿嘧啶(5-FU)腹腔化疗并选用生化调节剂甲酰四氢叶酸钙(CF)与左旋咪唑(LM)进行联合化疗,现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 1994年2月～1995年6月，应用5-FU腹腔化疗与CF和LM联合治疗进展期大肠癌48例(蚌埠市第三人民医院普外科)。男29例,女19例；年龄26～76岁(中位年龄57岁)。全部病例均经病理检查确诊：结肠癌21例，直肠癌27例；乳头状腺癌41例,粘液腺癌7例。48例中41例为根治性切除术后,5例为姑息性切除,2例为剖腹探查结肠腹壁造口术。
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1.2 化疗方式 术后1～10天(平均4天)进行腹腔化疗：取右或左下腹局麻，静脉套管针刺入腹腔，经套管将5-FU 1.0 g溶于1 000 ml生理盐水中，预热至37～42℃，一次快速灌入腹腔， 灌完即拔管。每日1次，连续6天为1疗程，每月1疗程，连续5个疗程为止。CF 100 mg加入250 ml，0.28 mol*L-1葡萄糖液中,于腹腔化疗开始前1h滴注完毕。疗程同腹腔化疗。LM于腹腔化疗开始日口服,每次50mg，每日3次，每2周服用3天，连续1年。
1.3 观察指标 ①定期检查血常规、肝肾功能、血癌胚抗原、胸部X线摄片、腹部B超等。②免疫指标的测量：为避免手术造成免疫指标的影响, 均于手术前及化疗后半年时测量患者外周血T细胞亚群CD3、CD4、CD8(免疫荧光法),免疫球蛋白IgG、IgA、IgM(散射浊度法)。③观察化疗过程中并发症、毒副作用。 ④按Dukes分期记录B、C、D期患者1、3、5年生存率及病死率。
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2 结果
2.1 联合化疗过程中血常规、肝肾功能均无明显改的比较与术前相似，仍以Ⅱ型2、3期和Ⅲ型较差，而术后6个月从Ⅰ型1期至Ⅲ型的MTR(
±s,mm*min-1)分别为7.07±2.12，7.09±2.19，6.83±1.58，6.69±2.17，5.98±1.78，5.65±1.66，5.48±1.80，各型间比较差异无显著性。③各型期术后3个月和术前比较差异均有显著性，而术后6个月和术后3个月比较仅Ⅱ型2、3期和Ⅲ型有显著性差异。④10例电镜观察，术前主要表现为纤毛倒伏、断裂、排列紊乱、缺失，纤毛长短不一，有短纤毛；细胞间歇明显增宽，可见鳞状上皮化生；胞浆内内质网及线粒体肿胀，数目减少。术后均有不同程度的恢复。结论 功能性鼻窦内窥镜手术后鼻粘膜MTR和超微结构均得到不同程度的恢复，而且MTR测量和鼻粘膜超微结构的研究从生理学和组织形态学上证实了目前鼻窦炎、鼻息肉临床分型分期的合理性；用糖精法测量MTR不仅可作为术前判断预后的参考依据，还可作为术后疗效评定的一种简单易行、安全可靠的客观指标。
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主题词 鼻窦炎/治疗；鼻息肉/治疗；内窥镜检查；鼻粘膜/病理学
中图分类号 R765.41变。
2.2 自联合化疗开始半年后细胞免疫指标患者外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8较术前有升高(P<0.01)，接近正常值水平,见表1。免疫球蛋白浓度变化无统计学意义。
表1 外周血T细胞亚群治疗前后变化情况(%，±s，n＝48)
项目
CD3
CD4
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CD8
正常值
71.5±6.2
45.7±5.3
27.5±5.0
治疗前
61.7±5.9**
34.7±4.1**
24.1±3.4**
治疗后
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69.8±6.1△△
44.4±5.1△△
26.8±4.9△△
t检验：与正常值比较：**P<0.01，与治疗前比较：△△P<0.01
2.3 本组48例在腹腔化疗过程中，按肿瘤药物毒性反应(WHO)分级，0级37例；Ⅰ级11例，其中9例出现恶心、腹胀现象，但在腹腔化疗间隙期间症状缓解，2例在治疗期间WBC曾在(3.5～4.0)×109*L-1范围。
2.4 48例全部随访，1、3、5年生存率分别为88%、79%、77%。Dukes B期23例,1、3、5年生存率分别为：23/23、22/23、22/23；C期18例分别为：18/18、16/18、15/18；D期7例：仅1例于治疗后超过13个月死亡,其余均在6～11个月内死亡,中位生存时间8.5个月。
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3 讨论
5-FU至今仍然是胃肠道肿瘤化疗的基本药物，而5-FU腹腔化疗能使5-FU在门静脉血和肝脏内提供恒定、持久高浓度的药量，使恶性肿瘤细胞直接受到抗癌药物的攻击，并可减少肝转移，而且进入体循环的药量少，所以骨髓抑制等全身毒副作用较少〔1〕。亦有研究〔2〕表明腹腔注入5-FU可有效地杀伤腹膜面上的微小病灶。我们采用大剂量的5-FU腹腔化疗过程中，亦未发现有明显的骨髓抑制现象以及全身严重的毒副反应，患者对化疗有较好的耐受性，而且每日灌注一次的方式，操作方便，患者可不住院。
CF使5-FU增效的生化原理已经明确，其在体内代谢成为活性的CH2-H4亚叶酸与5-FU的活性代谢产物5-FdUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸)及TS(胸苷酸合成酶)形成牢固的三联复合物, 阻止dUMP向dTMP转化,继而阻止DNA的合成。5-FU/CF方案是目前晚期大肠癌较有效的治疗方案〔3〕。Leichman等〔4〕报道晚期结直肠癌5-FU/CF有效率23%，而单用5-FU仅11%。另一项国际多中心研究表明〔5〕用于术后辅助治疗5-FU/CF可使结肠癌术后复发率减少35%,病死率减少22%。目前尚未认可CF大剂量肯定优于中剂量，甚至低剂量亦未必一定效果差，但大剂量的CF毒性大。因此，我们采用中等剂量的甲酰四氢叶酸钙，治疗过程中避免了严重的口腔溃烂、剥脱性肠炎、骨髓抑制等毒副反应。
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LM由于其免疫调节作用,可恢复在免疫抑制剂应用后的巨噬细胞、 T淋巴细胞功能，对于各种恶性肿瘤术后可作为一种有价值的辅助用药。Moertel等〔6〕应用5-FU/LM方案，1995年报道最终结果，全部病例随访5年以上，使Dukes C期结肠癌患者的术后复发率减少41%，生存率提高至33%，而单独应用左旋咪唑结果同对照组，并推荐作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。我们选用左旋咪唑在联合化疗过程中，观察到患者的T淋巴细胞亚群显著提高，提示在恢复细胞免疫功能方面有积极的意义。
本组研究联合化疗方案采用5-FU腹腔化疗辅以CF、LM联合治疗大肠癌术后及晚期大肠癌患者，可提高对Dukes B、C期大肠癌患者的5年生存率，尽管尚需进一步的随机、对照临床研究,但本方案较为符合药代动力学及强化抗肿瘤机制，有效地避免了化疗过程中的严重毒副反应，并且研究提示对细胞免疫功能有较好的恢复作用。因此可推荐做为Dukes B、C期大肠癌术后辅助化疗方案，并且对无法行根治术的大肠癌晚期患者是一种易于接受的化疗方案。
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作者简介：吴金，男，38岁，硕士，主治医师；郁宝铭，男，66岁，教授，博士生导师
参考文献
1 卿三华，周正端，齐德林 等. 大剂量大容积5-氟尿嘧啶腹腔化疗治疗消化系恶性肿瘤. 普外临床，1995；10(1):54～56
2 Archer S,Gray B.Intraperitoneal 5-fluorouracil infusion for treatment of both peritoneal and liver micrometastases. Surgery， 1990;108(3):502～507
3 郁宝铭，蒋家马 是，孙才坚 等. 甲酰四氢叶酸钙和5-氟尿嘧啶联合应用治疗进展性胃肠道癌. 中华消化杂志， 1994；14(2)：89～91
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4 Leichman CG, Fleming TR,Muggia FM et al. Phase Ⅱstudy of fluovouracil and its modulation in advanced colorectal cancer:a southwest oncology group study. J Clin Oncol, 1995;13(6):1 303～1 311
5 International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet, 1995;345(8 955):939～944
6 Moertel CG, Fleming TR,Macdonald JS et al. Fluorouracilplus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage Ⅲ colon carcinoma:a final report. Ann Int Med, 1995;122(5):321～326
2000-05-16收稿
2000-07-24修回, http://www.100md.com
单位：吴金(安徽省蚌埠市第三人民医院普外科, 蚌埠 233000)；郁宝铭(上海第二医科大学附属瑞金医院外科, 上海 200025)
关键词：结肠肿瘤；药物疗法；直肠肿瘤；药物疗法；氟尿嘧啶；投药和剂量；注射；腹腔内；叶醛酸；治疗应用；左旋咪唑；投药和剂量
安徽医科大学学报报000522 摘要 目的 提高进展期大肠癌术后患者的化疗效果。方法 48例进展期大肠癌术后，应用5-氟尿嘧啶(5-FU)腹腔化疗，辅以甲酰四氢叶酸钙(CF)静脉滴注与左旋咪唑(LM)口服进行联合化疗。结果 全部病例在治疗过程中未出现严重毒副反应，Dukes B、C、D期5年生存率分别为：96%、83%、0；化疗半年时T淋巴细胞亚群较术前有显著升高(P<0.01)。结论 5-FU腹腔化疗辅以CF与LM联合化疗是进展期大肠癌术后较有效的一种化疗方案，并对细胞免疫功能恢复有利。
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中图分类号 R735.3；R979 文献标识码 A
文章编号 1000-1492(2000)05-0379-02
大肠癌的化疗不仅对于不能切除的或术后复发的晚期大肠癌治疗有重要意义，而且作为根治术的辅助治疗亦有相当价值。我们对48例进展期大肠癌患者应用5-氟尿嘧啶(5-FU)腹腔化疗并选用生化调节剂甲酰四氢叶酸钙(CF)与左旋咪唑(LM)进行联合化疗,现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 1994年2月～1995年6月，应用5-FU腹腔化疗与CF和LM联合治疗进展期大肠癌48例(蚌埠市第三人民医院普外科)。男29例,女19例；年龄26～76岁(中位年龄57岁)。全部病例均经病理检查确诊：结肠癌21例，直肠癌27例；乳头状腺癌41例,粘液腺癌7例。48例中41例为根治性切除术后,5例为姑息性切除,2例为剖腹探查结肠腹壁造口术。
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1.2 化疗方式 术后1～10天(平均4天)进行腹腔化疗：取右或左下腹局麻，静脉套管针刺入腹腔，经套管将5-FU 1.0 g溶于1 000 ml生理盐水中，预热至37～42℃，一次快速灌入腹腔， 灌完即拔管。每日1次，连续6天为1疗程，每月1疗程，连续5个疗程为止。CF 100 mg加入250 ml，0.28 mol*L-1葡萄糖液中,于腹腔化疗开始前1h滴注完毕。疗程同腹腔化疗。LM于腹腔化疗开始日口服,每次50mg，每日3次，每2周服用3天，连续1年。
1.3 观察指标 ①定期检查血常规、肝肾功能、血癌胚抗原、胸部X线摄片、腹部B超等。②免疫指标的测量：为避免手术造成免疫指标的影响, 均于手术前及化疗后半年时测量患者外周血T细胞亚群CD3、CD4、CD8(免疫荧光法),免疫球蛋白IgG、IgA、IgM(散射浊度法)。③观察化疗过程中并发症、毒副作用。 ④按Dukes分期记录B、C、D期患者1、3、5年生存率及病死率。
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2 结果
2.1 联合化疗过程中血常规、肝肾功能均无明显改的比较与术前相似，仍以Ⅱ型2、3期和Ⅲ型较差，而术后6个月从Ⅰ型1期至Ⅲ型的MTR(
±s,mm*min-1)分别为7.07±2.12，7.09±2.19，6.83±1.58，6.69±2.17，5.98±1.78，5.65±1.66，5.48±1.80，各型间比较差异无显著性。③各型期术后3个月和术前比较差异均有显著性，而术后6个月和术后3个月比较仅Ⅱ型2、3期和Ⅲ型有显著性差异。④10例电镜观察，术前主要表现为纤毛倒伏、断裂、排列紊乱、缺失，纤毛长短不一，有短纤毛；细胞间歇明显增宽，可见鳞状上皮化生；胞浆内内质网及线粒体肿胀，数目减少。术后均有不同程度的恢复。结论 功能性鼻窦内窥镜手术后鼻粘膜MTR和超微结构均得到不同程度的恢复，而且MTR测量和鼻粘膜超微结构的研究从生理学和组织形态学上证实了目前鼻窦炎、鼻息肉临床分型分期的合理性；用糖精法测量MTR不仅可作为术前判断预后的参考依据，还可作为术后疗效评定的一种简单易行、安全可靠的客观指标。, 百拇医药
主题词 鼻窦炎/治疗；鼻息肉/治疗；内窥镜检查；鼻粘膜/病理学
中图分类号 R765.41变。
2.2 自联合化疗开始半年后细胞免疫指标患者外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8较术前有升高(P<0.01)，接近正常值水平,见表1。免疫球蛋白浓度变化无统计学意义。
表1 外周血T细胞亚群治疗前后变化情况(%，
±s，n＝48)项目
CD3
CD4
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CD8
正常值
71.5±6.2
45.7±5.3
27.5±5.0
治疗前
61.7±5.9**
34.7±4.1**
24.1±3.4**
治疗后
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69.8±6.1△△
44.4±5.1△△
26.8±4.9△△
t检验：与正常值比较：**P<0.01，与治疗前比较：△△P<0.01
2.3 本组48例在腹腔化疗过程中，按肿瘤药物毒性反应(WHO)分级，0级37例；Ⅰ级11例，其中9例出现恶心、腹胀现象，但在腹腔化疗间隙期间症状缓解，2例在治疗期间WBC曾在(3.5～4.0)×109*L-1范围。
2.4 48例全部随访，1、3、5年生存率分别为88%、79%、77%。Dukes B期23例,1、3、5年生存率分别为：23/23、22/23、22/23；C期18例分别为：18/18、16/18、15/18；D期7例：仅1例于治疗后超过13个月死亡,其余均在6～11个月内死亡,中位生存时间8.5个月。
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3 讨论
5-FU至今仍然是胃肠道肿瘤化疗的基本药物，而5-FU腹腔化疗能使5-FU在门静脉血和肝脏内提供恒定、持久高浓度的药量，使恶性肿瘤细胞直接受到抗癌药物的攻击，并可减少肝转移，而且进入体循环的药量少，所以骨髓抑制等全身毒副作用较少〔1〕。亦有研究〔2〕表明腹腔注入5-FU可有效地杀伤腹膜面上的微小病灶。我们采用大剂量的5-FU腹腔化疗过程中，亦未发现有明显的骨髓抑制现象以及全身严重的毒副反应，患者对化疗有较好的耐受性，而且每日灌注一次的方式，操作方便，患者可不住院。
CF使5-FU增效的生化原理已经明确，其在体内代谢成为活性的CH2-H4亚叶酸与5-FU的活性代谢产物5-FdUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸)及TS(胸苷酸合成酶)形成牢固的三联复合物, 阻止dUMP向dTMP转化,继而阻止DNA的合成。5-FU/CF方案是目前晚期大肠癌较有效的治疗方案〔3〕。Leichman等〔4〕报道晚期结直肠癌5-FU/CF有效率23%，而单用5-FU仅11%。另一项国际多中心研究表明〔5〕用于术后辅助治疗5-FU/CF可使结肠癌术后复发率减少35%,病死率减少22%。目前尚未认可CF大剂量肯定优于中剂量，甚至低剂量亦未必一定效果差，但大剂量的CF毒性大。因此，我们采用中等剂量的甲酰四氢叶酸钙，治疗过程中避免了严重的口腔溃烂、剥脱性肠炎、骨髓抑制等毒副反应。
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LM由于其免疫调节作用,可恢复在免疫抑制剂应用后的巨噬细胞、 T淋巴细胞功能，对于各种恶性肿瘤术后可作为一种有价值的辅助用药。Moertel等〔6〕应用5-FU/LM方案，1995年报道最终结果，全部病例随访5年以上，使Dukes C期结肠癌患者的术后复发率减少41%，生存率提高至33%，而单独应用左旋咪唑结果同对照组，并推荐作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。我们选用左旋咪唑在联合化疗过程中，观察到患者的T淋巴细胞亚群显著提高，提示在恢复细胞免疫功能方面有积极的意义。
本组研究联合化疗方案采用5-FU腹腔化疗辅以CF、LM联合治疗大肠癌术后及晚期大肠癌患者，可提高对Dukes B、C期大肠癌患者的5年生存率，尽管尚需进一步的随机、对照临床研究,但本方案较为符合药代动力学及强化抗肿瘤机制，有效地避免了化疗过程中的严重毒副反应，并且研究提示对细胞免疫功能有较好的恢复作用。因此可推荐做为Dukes B、C期大肠癌术后辅助化疗方案，并且对无法行根治术的大肠癌晚期患者是一种易于接受的化疗方案。
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作者简介：吴金，男，38岁，硕士，主治医师；郁宝铭，男，66岁，教授，博士生导师
参考文献
1 卿三华，周正端，齐德林 等. 大剂量大容积5-氟尿嘧啶腹腔化疗治疗消化系恶性肿瘤. 普外临床，1995；10(1):54～56
2 Archer S,Gray B.Intraperitoneal 5-fluorouracil infusion for treatment of both peritoneal and liver micrometastases. Surgery， 1990;108(3):502～507
3 郁宝铭，蒋家马 是，孙才坚 等. 甲酰四氢叶酸钙和5-氟尿嘧啶联合应用治疗进展性胃肠道癌. 中华消化杂志， 1994；14(2)：89～91
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4 Leichman CG, Fleming TR,Muggia FM et al. Phase Ⅱstudy of fluovouracil and its modulation in advanced colorectal cancer:a southwest oncology group study. J Clin Oncol, 1995;13(6):1 303～1 311
5 International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet, 1995;345(8 955):939～944
6 Moertel CG, Fleming TR,Macdonald JS et al. Fluorouracilplus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage Ⅲ colon carcinoma:a final report. Ann Int Med, 1995;122(5):321～326
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