表皮生长因子受体与nm23基因在子宫内膜癌发展中的作用
作者：石彬 马淑芬
单位：(河北医科大学第二医院妇产科 石家庄 050000)
关键词：受体,表皮生长因子；分析；癌基因蛋白；代谢；癌,子宫内膜样；病因学
河北医科大学学报000241
中图号 R737.33
子宫内膜癌近年来一直呈上升趋势，在西方国家尤为显著，已成为45岁以上妇女较易发生的恶性肿瘤。子宫内膜癌的发生与体内雌激素增加及子宫内膜雌激素受体数量增加有关,已被许多学者证明。国外资料显示，雌激素可以诱导表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在子宫内膜癌的表达[1]。表皮生长因子受体是一种肿瘤蛋白，它可以在人类的许多恶性肿瘤中出现过度表达,如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，这说明表皮生长因子受体在这些恶性肿瘤发展中确实起了重要作用。nm23基因是新近发现的一种肿瘤转移抑制基因，它可以抑制肿瘤细胞增生，在细胞周期DNA 合成前期过度表达，这一结果已在成纤维细胞癌、前列腺癌、白血病等被证实,nm23基因在子宫内膜癌的表达已有报道。
, 百拇医药
1 表皮生长因子受体
EGFR是相对分子质量为170ku的糖蛋白， 免疫组织化学及放射自显影技术均已证实EGFR不仅存在于细胞表面，而且还存在于细胞浆中，EGFR的胞浆部分与C-erbB癌基因产物具有相似性。EGFR有6种不同的配体，其中主要包括表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、跨膜生长因子(transforming growth factor alpha,TGF-a)等等;所有的配体均通过与EGFR酪氨酸激酶结合来刺激细胞增生。在一些组织中，这些配体与EGFR有不同的亲合力。 近年来研究较多的为EGF和TGF-α。有人提出，子宫内膜增生可能是通过局部EGF、TGF-α/EGFR的自分泌和旁分泌机制的调节，即雌激素在子宫内膜表皮诱导EGFR、TGF-α和EGFR，而自分泌环参与雌激素诱导子宫内膜增生。分别用免疫组织化学染色方法和RT-PCR技术测定这些因子的表达水平和数量发现均随血清雌激素水平升高而增加, 表明EGF、TGF-α/EGFR可以促进子宫内膜增生[1]。
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类固醇激素是通过自分泌和旁分泌形式刺激肽生长因子和其受体的表达来调节细胞的生长和变异的，例如已经证明的雌激素通过诱导EGF有关的肽和TGF-α自分泌增加人乳腺癌细胞株;在子宫内膜癌中，尤其有转移的病例中，EGFR过度表达并且与预后有关，且雌激素受体含量与EGFR过度表达成正比。因此,推断雌激素是通过EGF、TGF-α/EGFR来使子宫内膜增生的，EGFR具有特异性的酪氨酸蛋白激酶活性，可增加细胞蛋白在酪氨酸残基的磷酸化， 当EGF与位于细胞膜表面的EGFR结合时，可引起位于细胞浆内的EGFR酪氨酸蛋白激酶活性迅速地提高，并使细胞蛋白酪氨酸磷酸化， 从而引起细胞钙增加、基因转录加速、DNA复制及细胞分裂等一系列变化[2,3]，而EGFR、EGF过度表达及数量的增加，势必会使细胞DNA复制及细胞分裂过度，从而导致恶变的发生。
1995年IMAI等[1] 用免疫组织化学、免疫吸附试验和RT-PCR技术研究了EGFR及它的配体EGF、 TGF-α在月经周期中的变化，免疫组织化学结果EGFR、TGF-α均在子宫内膜上皮显色。免疫吸附试验结果显示卵泡晚期、 黄体期，EGF、TGF-α和EGFR水平与卵泡早期相比有显著增加(P<0.01);RT-PCR结果显示，卵泡晚期、黄体期，EGF、TGF-α和EGFRmRNA水平与卵泡早期相比显著增高(P<0.01)，提示子宫内膜中EGF、TGF-α和EGFR的表达与血清雌激素水平有关而与孕激素水平无关。 1997年，McBean等在正常月经周期给患者用雌激素后取内膜，用免疫组织化学法检测EGFR表达，结果表明用雌激素组较未用雌激素组EGFR显著增加，它们认为雌激素可以刺激EGFR合成，而孕激素没有此作用[4]。 目前比较一致的认为，子宫内膜癌的发生与体内长期高雌激素水平有关，所以可以假设高雌激素水平使子宫内膜EGF、TGF-α及EGFR水平增高，从而导致子宫内膜细胞DNA复制分裂过度而发生癌变，这种机制有待进一步探讨。
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1994年Mahmoud等用免疫组织化学染色方法检查了69例子宫 内膜癌患者，其中34例患者(40%) 的EGFR过度表达，且随访患者发现EGFR过度表达较没有过度表达的病例5年内死亡相对危险高 11倍[5]。1997年Pteiffen等用RT-PCR技术检查128例子宫内膜癌，结果38%患者EGFR过度表达且与预后有负相关。 这些结果均说明EGFR在子宫内膜癌发展中起了重要作用，可以作为判断预后的指标[6]。
2 nm23基因的特性及作用
nm23基因位于人染色体17P-21.3-22上[7]，其蛋白质产物为17ku的核苷二磷酸激酶(nucleoside-diphosphate kinase,NDPK)。nm23基因最初是从小鼠黑色素细胞癌低度转移和高度转移两种细胞株杂交后提取的。已证实两种人nm23基因： nm23-H1和nm23-H2。它们在翻译系列水平上有88%相同， 在蛋白系列水平上有100%相同，它们的蛋白产物分别为NDPK的A和B亚基[8] 。NDPK是1个家族的同种酶，NDPK依靠三磷酸核苷池调节细胞代谢过程。如DNA合成、G蛋白酶单一转导和微管的聚合作用[9] 。nm23基因的同种蛋白与细胞增生可能有特殊的联系:①抗nm23抗体辨认有丝分裂纺垂体微管；②nm23与p19蛋白有很多相似处，1个与成纤维细胞癌细胞增生有关的蛋白；③nm23-H2被证明为人类C-myc转录因子PuF；④nm23基因为果蝇属相似物awd基因，此基因变性时可以引起细胞中期(细胞分裂)阻滞；⑤在小鼠胚胎纤维细胞内微量注射nm23特异抗体可以抑制细胞分裂；⑥nm23基因在细胞周期S阶段优先表达[7]。这些均说明nm23基因在抑制细胞周期中的降调节作用。
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nm23基因抑制转移的机理尚未明确，但有研究表明nm23基因可通过抑制细胞对血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子-Ⅰ反应而影响细胞运动，从而抑制肺癌转移。nm23基因蛋白在卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌中的表达国内外已多有报道，而在子宫内膜癌中的表达研究较少。1995年Watanabe等[2]用免疫组织化学和免疫印迹法检查了28例子宫内膜癌。免疫组织化学显示nm23H1和H2蛋白在癌细胞的胞浆是阳性染色。分化良好的子宫内膜癌细胞比中等分化及低分化的子宫内膜癌细胞染色显著增强(P<0.05)；用免疫印迹显示nm23-H1和H2蛋白水平在G1明显高于G2。1997年Srivatsa等[9]用免疫染色检测了234例子宫内膜癌的病例中,nm23基因蛋白的表达结果显示,nm23基因染色缺失与低分化肿瘤有显著的关系(P=0.02)，并显示在Ⅰ期的病例nm23基因免疫染色的增强者有减少复发的趋势 (P=0.08)。这些研究均表明nm23-H1和H2基因蛋白在子宫内膜癌发展中起了重要作用。 而且是一个抑制子宫内膜癌发生转移的因素。
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参 考 文 献
[1]Imai T, Kurachi H, Adachi K, et al. Changes in epidermal growth factor receptor and the levels of its ligands during menstrual cycle in human endometrium. Biology Rep, 1995, 52(5):928
[2]Watanabe J,Sato Y, Tanabe T, et al. Expression of nm23-H1 and nm23-2 protein in endometrial carcinoma. Bri J Cancer,1995, 72(9):1469
[3]Bagaley BC, Marshall ES, Holdanoy KM, et al.Inhibition of growth of primary human tumour all cultures by a 4-anilinoquinazoline inhibitor of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases. Eur J Cancer,1998,34(7): 1086
, 百拇医药
[4]Mcbean JH, Brumsted JR, Stirewalt WS. In vivo estrogen regulation of epidermal growth factor receptorcin human endometrium. J Clin Endocrinal Metab, 1997,82(5):1467
[5]Mabmoud A, Kballfa MD, Fausti N, et al. Prognostic wtility of epidermal growth factor receptor overexpression in endometrial adenocarcinoma. Cancer,1994, 73(3):370
[6]Pfeiffer P, Spranger J, Al-Deiri M, et al. mRNA expression of ligands of the epidermal-growth-factor-receptor in the uterus. Int J Cancer, 1997,72(4):581
, 百拇医药
[7]Caligo MA, Cipollinl G, Fiore L, et al. nm23-gene expression correlates with cell growth rate and sphase.Int JCancer, 1995, 60(7):837
[8]Cipollini G, Benti A, Fione L, et al. Down-regulation of the nm23-H1 gene inhibits cell proliferation. Int J Cancer,1997,73(2):297
[9]Sriuatsa PJ, Cuby WA, Keeney GL, et al. Expression of nm23/nucleoside-diphosphate kinase-A protein in endometriol carcinoma. Gynocol Oncol,1997, 66(2):238
(1999-01-07 收稿), 百拇医药
单位：(河北医科大学第二医院妇产科 石家庄 050000)
关键词：受体,表皮生长因子；分析；癌基因蛋白；代谢；癌,子宫内膜样；病因学
河北医科大学学报000241
中图号 R737.33
子宫内膜癌近年来一直呈上升趋势，在西方国家尤为显著，已成为45岁以上妇女较易发生的恶性肿瘤。子宫内膜癌的发生与体内雌激素增加及子宫内膜雌激素受体数量增加有关,已被许多学者证明。国外资料显示，雌激素可以诱导表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在子宫内膜癌的表达[1]。表皮生长因子受体是一种肿瘤蛋白，它可以在人类的许多恶性肿瘤中出现过度表达,如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等，这说明表皮生长因子受体在这些恶性肿瘤发展中确实起了重要作用。nm23基因是新近发现的一种肿瘤转移抑制基因，它可以抑制肿瘤细胞增生，在细胞周期DNA 合成前期过度表达，这一结果已在成纤维细胞癌、前列腺癌、白血病等被证实,nm23基因在子宫内膜癌的表达已有报道。
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1 表皮生长因子受体
EGFR是相对分子质量为170ku的糖蛋白， 免疫组织化学及放射自显影技术均已证实EGFR不仅存在于细胞表面，而且还存在于细胞浆中，EGFR的胞浆部分与C-erbB癌基因产物具有相似性。EGFR有6种不同的配体，其中主要包括表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、跨膜生长因子(transforming growth factor alpha,TGF-a)等等;所有的配体均通过与EGFR酪氨酸激酶结合来刺激细胞增生。在一些组织中，这些配体与EGFR有不同的亲合力。 近年来研究较多的为EGF和TGF-α。有人提出，子宫内膜增生可能是通过局部EGF、TGF-α/EGFR的自分泌和旁分泌机制的调节，即雌激素在子宫内膜表皮诱导EGFR、TGF-α和EGFR，而自分泌环参与雌激素诱导子宫内膜增生。分别用免疫组织化学染色方法和RT-PCR技术测定这些因子的表达水平和数量发现均随血清雌激素水平升高而增加, 表明EGF、TGF-α/EGFR可以促进子宫内膜增生[1]。
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类固醇激素是通过自分泌和旁分泌形式刺激肽生长因子和其受体的表达来调节细胞的生长和变异的，例如已经证明的雌激素通过诱导EGF有关的肽和TGF-α自分泌增加人乳腺癌细胞株;在子宫内膜癌中，尤其有转移的病例中，EGFR过度表达并且与预后有关，且雌激素受体含量与EGFR过度表达成正比。因此,推断雌激素是通过EGF、TGF-α/EGFR来使子宫内膜增生的，EGFR具有特异性的酪氨酸蛋白激酶活性，可增加细胞蛋白在酪氨酸残基的磷酸化， 当EGF与位于细胞膜表面的EGFR结合时，可引起位于细胞浆内的EGFR酪氨酸蛋白激酶活性迅速地提高，并使细胞蛋白酪氨酸磷酸化， 从而引起细胞钙增加、基因转录加速、DNA复制及细胞分裂等一系列变化[2,3]，而EGFR、EGF过度表达及数量的增加，势必会使细胞DNA复制及细胞分裂过度，从而导致恶变的发生。
1995年IMAI等[1] 用免疫组织化学、免疫吸附试验和RT-PCR技术研究了EGFR及它的配体EGF、 TGF-α在月经周期中的变化，免疫组织化学结果EGFR、TGF-α均在子宫内膜上皮显色。免疫吸附试验结果显示卵泡晚期、 黄体期，EGF、TGF-α和EGFR水平与卵泡早期相比有显著增加(P<0.01);RT-PCR结果显示，卵泡晚期、黄体期，EGF、TGF-α和EGFRmRNA水平与卵泡早期相比显著增高(P<0.01)，提示子宫内膜中EGF、TGF-α和EGFR的表达与血清雌激素水平有关而与孕激素水平无关。 1997年，McBean等在正常月经周期给患者用雌激素后取内膜，用免疫组织化学法检测EGFR表达，结果表明用雌激素组较未用雌激素组EGFR显著增加，它们认为雌激素可以刺激EGFR合成，而孕激素没有此作用[4]。 目前比较一致的认为，子宫内膜癌的发生与体内长期高雌激素水平有关，所以可以假设高雌激素水平使子宫内膜EGF、TGF-α及EGFR水平增高，从而导致子宫内膜细胞DNA复制分裂过度而发生癌变，这种机制有待进一步探讨。
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1994年Mahmoud等用免疫组织化学染色方法检查了69例子宫 内膜癌患者，其中34例患者(40%) 的EGFR过度表达，且随访患者发现EGFR过度表达较没有过度表达的病例5年内死亡相对危险高 11倍[5]。1997年Pteiffen等用RT-PCR技术检查128例子宫内膜癌，结果38%患者EGFR过度表达且与预后有负相关。 这些结果均说明EGFR在子宫内膜癌发展中起了重要作用，可以作为判断预后的指标[6]。
2 nm23基因的特性及作用
nm23基因位于人染色体17P-21.3-22上[7]，其蛋白质产物为17ku的核苷二磷酸激酶(nucleoside-diphosphate kinase,NDPK)。nm23基因最初是从小鼠黑色素细胞癌低度转移和高度转移两种细胞株杂交后提取的。已证实两种人nm23基因： nm23-H1和nm23-H2。它们在翻译系列水平上有88%相同， 在蛋白系列水平上有100%相同，它们的蛋白产物分别为NDPK的A和B亚基[8] 。NDPK是1个家族的同种酶，NDPK依靠三磷酸核苷池调节细胞代谢过程。如DNA合成、G蛋白酶单一转导和微管的聚合作用[9] 。nm23基因的同种蛋白与细胞增生可能有特殊的联系:①抗nm23抗体辨认有丝分裂纺垂体微管；②nm23与p19蛋白有很多相似处，1个与成纤维细胞癌细胞增生有关的蛋白；③nm23-H2被证明为人类C-myc转录因子PuF；④nm23基因为果蝇属相似物awd基因，此基因变性时可以引起细胞中期(细胞分裂)阻滞；⑤在小鼠胚胎纤维细胞内微量注射nm23特异抗体可以抑制细胞分裂；⑥nm23基因在细胞周期S阶段优先表达[7]。这些均说明nm23基因在抑制细胞周期中的降调节作用。
, 百拇医药
nm23基因抑制转移的机理尚未明确，但有研究表明nm23基因可通过抑制细胞对血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子-Ⅰ反应而影响细胞运动，从而抑制肺癌转移。nm23基因蛋白在卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌中的表达国内外已多有报道，而在子宫内膜癌中的表达研究较少。1995年Watanabe等[2]用免疫组织化学和免疫印迹法检查了28例子宫内膜癌。免疫组织化学显示nm23H1和H2蛋白在癌细胞的胞浆是阳性染色。分化良好的子宫内膜癌细胞比中等分化及低分化的子宫内膜癌细胞染色显著增强(P<0.05)；用免疫印迹显示nm23-H1和H2蛋白水平在G1明显高于G2。1997年Srivatsa等[9]用免疫染色检测了234例子宫内膜癌的病例中,nm23基因蛋白的表达结果显示,nm23基因染色缺失与低分化肿瘤有显著的关系(P=0.02)，并显示在Ⅰ期的病例nm23基因免疫染色的增强者有减少复发的趋势 (P=0.08)。这些研究均表明nm23-H1和H2基因蛋白在子宫内膜癌发展中起了重要作用。 而且是一个抑制子宫内膜癌发生转移的因素。
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参 考 文 献
[1]Imai T, Kurachi H, Adachi K, et al. Changes in epidermal growth factor receptor and the levels of its ligands during menstrual cycle in human endometrium. Biology Rep, 1995, 52(5):928
[2]Watanabe J,Sato Y, Tanabe T, et al. Expression of nm23-H1 and nm23-2 protein in endometrial carcinoma. Bri J Cancer,1995, 72(9):1469
[3]Bagaley BC, Marshall ES, Holdanoy KM, et al.Inhibition of growth of primary human tumour all cultures by a 4-anilinoquinazoline inhibitor of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases. Eur J Cancer,1998,34(7): 1086
, 百拇医药
[4]Mcbean JH, Brumsted JR, Stirewalt WS. In vivo estrogen regulation of epidermal growth factor receptorcin human endometrium. J Clin Endocrinal Metab, 1997,82(5):1467
[5]Mabmoud A, Kballfa MD, Fausti N, et al. Prognostic wtility of epidermal growth factor receptor overexpression in endometrial adenocarcinoma. Cancer,1994, 73(3):370
[6]Pfeiffer P, Spranger J, Al-Deiri M, et al. mRNA expression of ligands of the epidermal-growth-factor-receptor in the uterus. Int J Cancer, 1997,72(4):581
, 百拇医药
[7]Caligo MA, Cipollinl G, Fiore L, et al. nm23-gene expression correlates with cell growth rate and sphase.Int JCancer, 1995, 60(7):837
[8]Cipollini G, Benti A, Fione L, et al. Down-regulation of the nm23-H1 gene inhibits cell proliferation. Int J Cancer,1997,73(2):297
[9]Sriuatsa PJ, Cuby WA, Keeney GL, et al. Expression of nm23/nucleoside-diphosphate kinase-A protein in endometriol carcinoma. Gynocol Oncol,1997, 66(2):238
(1999-01-07 收稿), 百拇医药