舒林酸对实验性高钙尿症的防治作用
作者：赵东宝 崔若兰 袁伟杰
单位：第二军医大学长海医院肾内科(上海，200433)
关键词：高钙尿症；钙泵；舒林酸
肾脏病与透析肾移植杂志990406
摘 要 目的：观察新型非类固醇类抗炎药—舒林酸对实验性高钙尿症的防治作用，探讨其可能机制。 方法：建立大鼠实验性高钙尿症模型，观察舒林酸治疗后2周和4周尿Ca、尿Ca/Cr、尿NAG/Cr以及肾和十二指肠Ca2+ATP酶(钙泵)的变化。 结果：2周和4周时尿Ca、尿Ca/Cr、尿NAG/Cr及肾和十二指肠Ca2+ATP酶均显著下降(P<0.01)，24h尿钙定量与尿NAG/Cr值呈正相关(P<0.01)。 结论：舒林酸对高钙尿症具降尿钙和保肾作用，其机制可能与下调维生素D靶组织钙泵活性有关。
, http://www.100md.com
THERAPEUTIC EFFECTS AND ITS RELATED MECHANISM OF SULINDAC ON EXPERIMENTAL HYPERCALCIURIA
Zhao Donbao，Cui Ruolan，Yuan Weijie
Department of Nephrology，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200433
OBJECTIVE To observe the therapeutic effects of sulindac(a new type of NSAIDs)on experimental hypercalciuria and to clarify its pharmacological mechanism.
, http://www.100md.com
METHODOLOGY The urine calcium creatinine ratio(Ca/Cr)，24-hour quantitative urinary calcium(UCa)，N-acetyl-beta-D-glucosaminidase creatinine ratio(NAG/Cr)and activity of Ca2+ ATPase in both kidney and duodenum were measured after 2 and 4 weeks treatment with sulindac in rat models of hypercalciuria established by injection of vitamin D3.
RESULTS Ca/Cr，Uca，NAG/Cr and Ca2+ ATPase of target tissues were significantly decreased in rats treated with sulindac as compared to rats injected with vitamin D3.A significant positive relationship was found beween UCa and NAG/Cr.
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CONCLUSION Sulindac displays a remarkable anti-calciuric action through down-regulating Ca2+ ATPase in the target tissue.
Key words hypercalciuria calcium pomp sulindac
高钙尿症尤其特发性高钙尿症(Idiopathic Hypercalciuria，IH)是泌尿系结石和特发性单纯性血尿常见病因[1，2]。本病病因不明，缺乏有效治疗方法。有报道消炎痛等非类固醇类抗炎药具一定的降尿钙作用，但其药理作用不明，且消炎痛的严重胃肠道反应和肾损害又限制其广泛应用[3]。近年来非类固醇类抗炎药有很大进展，舒林酸(商品名为奇诺力)作为一种新型非类固醇类抗炎药代表，以其药效持久和耐受性好而广泛应用于老年人风湿性疾病，但对高钙尿症的作用未见报道。本研究建立大鼠实验性高钙尿症模型，旨在观察舒林酸对该模型的防治作用，探讨其可能机制，为临床应用于IH提供理论基础。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 模型的建立与分组 健康雄性SD大鼠，予腹腔注射维生素D3，剂量1000 U/(100g体重.d)，共3周，分别于实验后第1，3，7，14和28天留取大鼠24h尿量，测定尿钙(UCa)和尿肌酐(UCr)，3天后尿钙显著升高，并持续至实验结束(4周末)，证实高钙尿症模型建立。SD大鼠30只，随机分为三组：①A组(正常对照组，n＝10)；②B组(高钙尿症对照组，n＝10)：腹腔注射维生素D3；③C组(舒林酸干预组，n＝10)：同B组，注射维生素D3后，予舒林酸隔天灌胃，剂量5mg/100g体重。分别于实验后2周和4周随机处死大鼠各5只，取血、肾和十二指肠组织标本。
1.2 观察指标和检测方法
1.2.1 24h尿钙定量测定 收集大鼠24h尿液，测定UCa和UCr含量，计算尿Ca/Cr比值和24h尿钙定量。
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1.2.2 血生化指标的测定 大鼠分批于实验后2周和4周末取血，测定血钙(SCa)、血磷(Spi)、碱性磷酸酶(AKP)。
1.2.3 尿N-乙酰-β-D-氨基-葡萄糖苷酶(NAG)测定 按试剂盒说明书操作，采用ELASIA法测定各组大鼠尿NAG含量，计算尿NAG/Cr值。
1.2.4 肾、二十指肠匀浆Ca2+ATP酶测定 分别称取肾组织1.0g和十二指肠组织0.2g制成组织匀浆，取组织匀浆100μl，按ATP酶试剂盒说明书操作，测出100μl组织匀浆在反应过程中分解的无机磷含量，再测出每100μl组织匀浆中的蛋白含量，前者除以后者得每毫克蛋白分解ATP所产生的无机磷含量，按每小时每毫克蛋白分解ATP产生1μmol无机磷为一个ATP酶活力单位，即μmol/(mg prot.h)。
1.3 统计学处理 计数资料以
±s表示，采用F检验、Newman-Keuls检验和直线相关分析。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 尿Ca/Cr和24h尿钙定量的变化 从附图和表1可见B组大鼠注射维生素D3后2周和4周尿Ca/Cr和24h尿钙定量，均显著高于正常大鼠(P<0.01)，C组大鼠在舒林酸治疗后2周和4周尿Ca/Cr和24h尿钙定量均较B组显著下降(P<0.01)，证实该药有良好的降尿钙作用。
附图 各组尿钙/肌酐比值的变化
表1 各组24h尿钙的变化(μmol，±s) 分组
n
第二周
, 百拇医药
第四周
A
5
4.89±2.54
5.21±1.43
B
5
7.62±1.75*
8.28±1.85*
C
5
3.24±1.16*△
, 百拇医药
2.19±1.43*△
vs A，*P<0.01；vs B，△P<0.012.2 血钙、磷和AKP的变化 B组大鼠4周血钙、磷均高于A组大鼠，而AKP则低于A组大鼠，符合注射维生素D后血生化变化。C组大鼠4周血钙、磷高于A组大鼠，但和B组大鼠差异不显著，而血AKP 4周显著高于A组大鼠和B组大鼠(P<0.01)，见表2。
表2 实验结束三组观察指标的变化(±s) 指 标
A 组
B 组
C 组
Ca/Cr(mg/mg)
, 百拇医药
0.07±0.05
0.41±0.18*
0.08±0.01△
24h尿Ca(μmol)
5.21±1.43
8.28±1.85*
2.49±1.89*△
SCa(mmol/L)
2.17±0.14
2.84±0.35*
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2.73±0.28*
Spi(mmol/L)
2.47±0.20
3.31±0.64*
3.41±0.52*
AKP(U/L)
128.28±47.32
60.35±40.21*
210.32±76.85*△
NAG/Cr(U/mmol)
, 百拇医药
1.83±0.68
7.21±2.35*
3.46±1.74*△
vs A，*P<0.01；vs B，△P<0.012.3 尿NAG/Cr的变化 正常大鼠尿NAG/Cr为1.83±0.68 U/mmol，注射维生素D 4周后尿NAG/Cr为7.21±2.35 U/mmol，舒林酸治疗4周后NAG/Cr为3.46±1.74 U/mmol，三组比较差异非常显著(P<0.01)，见表2。尿NAG/Cr与24h尿钙定量呈正相关(r＝0.74，n＝20，P<0.01)。
2.4 肾和十二指肠组织胞液ATP酶的变化 B组大鼠2周和4周Ca2+-ATP酶均显著高于A组大鼠(P<0.01)，C组大鼠2周和4周Ca2+-ATP酶显著低于A组大鼠(P<0.05)和B组大鼠(P<0.01)，见表3。
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表3 各组肾和十二指肠Ca2+ATP酶的变化(μmol pi/mg prot.h-1)
n
肾Ca2+ATP酶
十二指肠Ca2+ATP酶
2周
4周
2周
4周
A
5
4.323±0.545
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4.323±0.545
20.831±8.125
20.831±8.125
B
5
5.693±0.472*
6.292±0.348*
40.706±14.881*
46.575±18.209*
C
5
, 百拇医药
3.726±0.142*△
3.614±2.214*△
15.331±8.267*△
13.928±7.547*△
vs A，*P<0.05；vs B，△P<0.01
3 讨 论
本研究成功地建立了大鼠实验性高钙尿症模型。维生素D3用量为1000 U/(100g体重*d)，连用3周，结果三天后尿钙明显增加，并持续到实验结束，既无严重的维生素D中毒表现，又达到高尿钙要求。高钙尿症对照组4周血钙、磷均显著升高，而血AKP则显著下降，符合注射维生素D后常见的血生化指标改变。在此模型上观察舒林酸的降尿钙作用及其机制。
, 百拇医药
高钙尿症尤其IH是泌尿系结石和特发性单纯性血尿常见病因，90%以上的泌尿系结石系钙性结石，其中约一半由IH引起；IH在形成结石前尚可引起肉眼和(或)镜下血尿，1/4儿童特发性单纯性血尿的病因为IH。此外，尿钙升高可引起肾钙盐沉积，导致肾小管-间质损害，表现为尿NAG及尿NAG/Cr比值等升高[4，5]。本病病因不清，缺乏有效治疗手段。
一般认为IH与肠道高吸收钙及肾漏钙有关，并发现维生素D靶组织上钙ATP酶活性升高，致细胞内外钙平衡失调是引起高钙尿症的重要原因[6]。钙ATP酶是钙跨膜转运的重要介质之一，广泛分布于组织细胞的胞膜和细胞器膜上，如红细胞膜、肠上皮细胞和肾小管上皮细胞等的基底膜侧，其作用是借助能量ATP将细胞内钙离子泵出细胞外。对维生素D靶组织，活性维生素D促进管腔侧钙离子进入细胞内，而基底膜侧的钙ATP酶则将胞内钙转运到胞外，从而有利于钙的吸收。最近有报道前列腺素尤其是前列腺素E参与高钙尿症的形成。Henriquez等[7]证实IH患者尿前列腺素E含量明显升高，而且与尿钙含量呈正相关；高前列腺素E综合征[8，9]是一种先天性疾病，其临床特征为高钙尿症、肾钙化和骨质疏松；临床上亦有服用前列腺素抑制剂如消炎痛，阿斯匹林等降低IH患者尿钙的零星报道[3]，但其作用机制一直不明，且消炎痛等的严重副作用又限制其广泛应用。
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近年来非类固醇类抗炎药有很大进展，舒林酸作为一种新型非类固醇类抗炎药代表，以其药效持久和良好耐受性而广泛应用于老年人风湿性疾病，该品系一前体药，吸收后经两步生物转化：可逆还原成硫化物代谢产物及不可逆氧化为无活性的砜代谢产物。前者是一有效前列腺素合成抑制剂，高效而持久；后者则以无活性形式随尿排出，故较其它非类固醇类抗炎药对肾功能和胃肠道等的损害为小。本研究发现舒林酸治疗组，尿Ca/Cr比值及24h尿钙定量均较高钙尿症对照组显著下降，说明抑制前列腺素的合成，可减少尿钙排泄。令人感兴趣的是，舒林酸治疗后尿NAG/Cr比值也显著下降，且与尿钙定量呈正相关，而尿NAG/Cr值是反映肾小管损伤的敏感指标之一，说明舒林酸不仅有降尿钙作用，而且可减少高尿钙对肾小管-间质的损害，起到保肾的作用。同时发现舒林酸治疗后血AKP活性较高钙尿症对照组显著升高，提示维生素D的作用被阻断，出现维生素D缺乏的一系列生化异常改变。由于前列腺素可活化肾脏lα-羟化酶，促进1，25(OH)2D3的合成[3]，因此抑制前列腺素合成可部分阻断活性维生素D3的调钙作用。进一步研究证实，舒林酸治疗组肾和十二指肠组织细胞Ca2+ATP酶均较高钙尿症对照组显著下降，甚至低于正常对照组，致使肠道吸收钙下降，尿钙排泄减少。需特别指出的是，肾Ca2+-ATP酶下降，本身可减少肾小管重吸收钙，使尿钙增加，但其净结果是尿钙排泄下降，机制不明，可能是肠道吸收钙减少程度显著超过肾小管重吸收钙减少程度。因此，推测非类固醇类抗炎药降尿钙作用的机制可能是：阻断活性维生素D3的合成，使其靶组织钙ATP酶活性下降，肠道吸收钙减少，从而尿钙排泄减少。此外，本研究还证实注射维生素D可上调钙泵活性；抑制前列腺素合成使维生素D作用下降，可下调钙泵活性，说明维生素D和钙泵在调节细胞内外钙平衡方面是一致的，这种线性关系共同维持细胞内钙的相对稳定和平衡。由此可见，开发和探索抑制维生素D活性或钙泵活性的药物，有望取得治疗IH的新突破。
, 百拇医药
参考文献
1 Garcia NV，Ferrandez C，Monge M et al.Bone mineral density in pediatric patients with idopathic hypercalciuria.Pediatr Nephrol，1997，11(5)：578
2 Ghazali A，FuentesV，Desaint C et al.Low bone mineral density and peripheral blood monocyte activation profile in calcium stone former with idiopathic hypercalciuria.J Clin Endocrinol Metab，1997，82(1)：32
3 Weisinger JR.New insights into the pathogenesis of idiopathic hypercalciuria：the role of bone.Kidney Int，1996，49：1507
, 百拇医药
4 Tekin N，Kural N，Torun M.Renal function in children with hypercalciuria.Truk J Pediatr，1997，39(3)：335
5 Turkmen M，Kavukcu S，Islekl H et al.Urinary N-aceyl-beta-D-glucosamindase activity in rabbit with experimental hypercalciuria.Pediatr Nerhrol，1997，11(4)：481
6 Vezzoli G，Reina MC，Zerbi S et al.(Ca+Mg)ATPase and calcium influx in erythrocytes of patients with idopathic hypercalciuria.Bioch Biophys Res Commun，1995，217(3)：1099
, http://www.100md.com
7 Henriquez LA，Roche CA，Rodriguez IB et al.Increased excretion of prostaglandin E in patients with idopathic hypercalciuria.Clin Sci，1988，75：581
8 Leonhardt A，Timmermanns G，Roth B et al.Calcium homeostasis and hypercalciuria in hyperprostaglandin E sydrome.J Pediatr，1992，120：546
9 Shoemaker L，Welch TR，Bergstrom W et al.Calcium kinetics in the hyperprostaglandin E syndrome.Pediatr Res，1993，33：92
(1999-07-09收稿), 百拇医药
单位：第二军医大学长海医院肾内科(上海，200433)
关键词：高钙尿症；钙泵；舒林酸
肾脏病与透析肾移植杂志990406
摘 要 目的：观察新型非类固醇类抗炎药—舒林酸对实验性高钙尿症的防治作用，探讨其可能机制。 方法：建立大鼠实验性高钙尿症模型，观察舒林酸治疗后2周和4周尿Ca、尿Ca/Cr、尿NAG/Cr以及肾和十二指肠Ca2+ATP酶(钙泵)的变化。 结果：2周和4周时尿Ca、尿Ca/Cr、尿NAG/Cr及肾和十二指肠Ca2+ATP酶均显著下降(P<0.01)，24h尿钙定量与尿NAG/Cr值呈正相关(P<0.01)。 结论：舒林酸对高钙尿症具降尿钙和保肾作用，其机制可能与下调维生素D靶组织钙泵活性有关。
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THERAPEUTIC EFFECTS AND ITS RELATED MECHANISM OF SULINDAC ON EXPERIMENTAL HYPERCALCIURIA
Zhao Donbao，Cui Ruolan，Yuan Weijie
Department of Nephrology，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200433
OBJECTIVE To observe the therapeutic effects of sulindac(a new type of NSAIDs)on experimental hypercalciuria and to clarify its pharmacological mechanism.
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METHODOLOGY The urine calcium creatinine ratio(Ca/Cr)，24-hour quantitative urinary calcium(UCa)，N-acetyl-beta-D-glucosaminidase creatinine ratio(NAG/Cr)and activity of Ca2+ ATPase in both kidney and duodenum were measured after 2 and 4 weeks treatment with sulindac in rat models of hypercalciuria established by injection of vitamin D3.
RESULTS Ca/Cr，Uca，NAG/Cr and Ca2+ ATPase of target tissues were significantly decreased in rats treated with sulindac as compared to rats injected with vitamin D3.A significant positive relationship was found beween UCa and NAG/Cr.
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CONCLUSION Sulindac displays a remarkable anti-calciuric action through down-regulating Ca2+ ATPase in the target tissue.
Key words hypercalciuria calcium pomp sulindac
高钙尿症尤其特发性高钙尿症(Idiopathic Hypercalciuria，IH)是泌尿系结石和特发性单纯性血尿常见病因[1，2]。本病病因不明，缺乏有效治疗方法。有报道消炎痛等非类固醇类抗炎药具一定的降尿钙作用，但其药理作用不明，且消炎痛的严重胃肠道反应和肾损害又限制其广泛应用[3]。近年来非类固醇类抗炎药有很大进展，舒林酸(商品名为奇诺力)作为一种新型非类固醇类抗炎药代表，以其药效持久和耐受性好而广泛应用于老年人风湿性疾病，但对高钙尿症的作用未见报道。本研究建立大鼠实验性高钙尿症模型，旨在观察舒林酸对该模型的防治作用，探讨其可能机制，为临床应用于IH提供理论基础。
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1 材料和方法
1.1 模型的建立与分组 健康雄性SD大鼠，予腹腔注射维生素D3，剂量1000 U/(100g体重.d)，共3周，分别于实验后第1，3，7，14和28天留取大鼠24h尿量，测定尿钙(UCa)和尿肌酐(UCr)，3天后尿钙显著升高，并持续至实验结束(4周末)，证实高钙尿症模型建立。SD大鼠30只，随机分为三组：①A组(正常对照组，n＝10)；②B组(高钙尿症对照组，n＝10)：腹腔注射维生素D3；③C组(舒林酸干预组，n＝10)：同B组，注射维生素D3后，予舒林酸隔天灌胃，剂量5mg/100g体重。分别于实验后2周和4周随机处死大鼠各5只，取血、肾和十二指肠组织标本。
1.2 观察指标和检测方法
1.2.1 24h尿钙定量测定 收集大鼠24h尿液，测定UCa和UCr含量，计算尿Ca/Cr比值和24h尿钙定量。
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1.2.2 血生化指标的测定 大鼠分批于实验后2周和4周末取血，测定血钙(SCa)、血磷(Spi)、碱性磷酸酶(AKP)。
1.2.3 尿N-乙酰-β-D-氨基-葡萄糖苷酶(NAG)测定 按试剂盒说明书操作，采用ELASIA法测定各组大鼠尿NAG含量，计算尿NAG/Cr值。
1.2.4 肾、二十指肠匀浆Ca2+ATP酶测定 分别称取肾组织1.0g和十二指肠组织0.2g制成组织匀浆，取组织匀浆100μl，按ATP酶试剂盒说明书操作，测出100μl组织匀浆在反应过程中分解的无机磷含量，再测出每100μl组织匀浆中的蛋白含量，前者除以后者得每毫克蛋白分解ATP所产生的无机磷含量，按每小时每毫克蛋白分解ATP产生1μmol无机磷为一个ATP酶活力单位，即μmol/(mg prot.h)。
1.3 统计学处理 计数资料以
±s表示，采用F检验、Newman-Keuls检验和直线相关分析。, 百拇医药
2 结 果
2.1 尿Ca/Cr和24h尿钙定量的变化 从附图和表1可见B组大鼠注射维生素D3后2周和4周尿Ca/Cr和24h尿钙定量，均显著高于正常大鼠(P<0.01)，C组大鼠在舒林酸治疗后2周和4周尿Ca/Cr和24h尿钙定量均较B组显著下降(P<0.01)，证实该药有良好的降尿钙作用。
附图 各组尿钙/肌酐比值的变化
表1 各组24h尿钙的变化(μmol，
±s) 分组n
第二周
, 百拇医药
第四周
A
5
4.89±2.54
5.21±1.43
B
5
7.62±1.75*
8.28±1.85*
C
5
3.24±1.16*△
, 百拇医药
2.19±1.43*△
vs A，*P<0.01；vs B，△P<0.012.2 血钙、磷和AKP的变化 B组大鼠4周血钙、磷均高于A组大鼠，而AKP则低于A组大鼠，符合注射维生素D后血生化变化。C组大鼠4周血钙、磷高于A组大鼠，但和B组大鼠差异不显著，而血AKP 4周显著高于A组大鼠和B组大鼠(P<0.01)，见表2。
表2 实验结束三组观察指标的变化(
±s) 指 标A 组
B 组
C 组
Ca/Cr(mg/mg)
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0.07±0.05
0.41±0.18*
0.08±0.01△
24h尿Ca(μmol)
5.21±1.43
8.28±1.85*
2.49±1.89*△
SCa(mmol/L)
2.17±0.14
2.84±0.35*
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2.73±0.28*
Spi(mmol/L)
2.47±0.20
3.31±0.64*
3.41±0.52*
AKP(U/L)
128.28±47.32
60.35±40.21*
210.32±76.85*△
NAG/Cr(U/mmol)
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1.83±0.68
7.21±2.35*
3.46±1.74*△
vs A，*P<0.01；vs B，△P<0.012.3 尿NAG/Cr的变化 正常大鼠尿NAG/Cr为1.83±0.68 U/mmol，注射维生素D 4周后尿NAG/Cr为7.21±2.35 U/mmol，舒林酸治疗4周后NAG/Cr为3.46±1.74 U/mmol，三组比较差异非常显著(P<0.01)，见表2。尿NAG/Cr与24h尿钙定量呈正相关(r＝0.74，n＝20，P<0.01)。
2.4 肾和十二指肠组织胞液ATP酶的变化 B组大鼠2周和4周Ca2+-ATP酶均显著高于A组大鼠(P<0.01)，C组大鼠2周和4周Ca2+-ATP酶显著低于A组大鼠(P<0.05)和B组大鼠(P<0.01)，见表3。
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表3 各组肾和十二指肠Ca2+ATP酶的变化(μmol pi/mg prot.h-1)
n
肾Ca2+ATP酶
十二指肠Ca2+ATP酶
2周
4周
2周
4周
A
5
4.323±0.545
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4.323±0.545
20.831±8.125
20.831±8.125
B
5
5.693±0.472*
6.292±0.348*
40.706±14.881*
46.575±18.209*
C
5
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3.726±0.142*△
3.614±2.214*△
15.331±8.267*△
13.928±7.547*△
vs A，*P<0.05；vs B，△P<0.01
3 讨 论
本研究成功地建立了大鼠实验性高钙尿症模型。维生素D3用量为1000 U/(100g体重*d)，连用3周，结果三天后尿钙明显增加，并持续到实验结束，既无严重的维生素D中毒表现，又达到高尿钙要求。高钙尿症对照组4周血钙、磷均显著升高，而血AKP则显著下降，符合注射维生素D后常见的血生化指标改变。在此模型上观察舒林酸的降尿钙作用及其机制。
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高钙尿症尤其IH是泌尿系结石和特发性单纯性血尿常见病因，90%以上的泌尿系结石系钙性结石，其中约一半由IH引起；IH在形成结石前尚可引起肉眼和(或)镜下血尿，1/4儿童特发性单纯性血尿的病因为IH。此外，尿钙升高可引起肾钙盐沉积，导致肾小管-间质损害，表现为尿NAG及尿NAG/Cr比值等升高[4，5]。本病病因不清，缺乏有效治疗手段。
一般认为IH与肠道高吸收钙及肾漏钙有关，并发现维生素D靶组织上钙ATP酶活性升高，致细胞内外钙平衡失调是引起高钙尿症的重要原因[6]。钙ATP酶是钙跨膜转运的重要介质之一，广泛分布于组织细胞的胞膜和细胞器膜上，如红细胞膜、肠上皮细胞和肾小管上皮细胞等的基底膜侧，其作用是借助能量ATP将细胞内钙离子泵出细胞外。对维生素D靶组织，活性维生素D促进管腔侧钙离子进入细胞内，而基底膜侧的钙ATP酶则将胞内钙转运到胞外，从而有利于钙的吸收。最近有报道前列腺素尤其是前列腺素E参与高钙尿症的形成。Henriquez等[7]证实IH患者尿前列腺素E含量明显升高，而且与尿钙含量呈正相关；高前列腺素E综合征[8，9]是一种先天性疾病，其临床特征为高钙尿症、肾钙化和骨质疏松；临床上亦有服用前列腺素抑制剂如消炎痛，阿斯匹林等降低IH患者尿钙的零星报道[3]，但其作用机制一直不明，且消炎痛等的严重副作用又限制其广泛应用。
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近年来非类固醇类抗炎药有很大进展，舒林酸作为一种新型非类固醇类抗炎药代表，以其药效持久和良好耐受性而广泛应用于老年人风湿性疾病，该品系一前体药，吸收后经两步生物转化：可逆还原成硫化物代谢产物及不可逆氧化为无活性的砜代谢产物。前者是一有效前列腺素合成抑制剂，高效而持久；后者则以无活性形式随尿排出，故较其它非类固醇类抗炎药对肾功能和胃肠道等的损害为小。本研究发现舒林酸治疗组，尿Ca/Cr比值及24h尿钙定量均较高钙尿症对照组显著下降，说明抑制前列腺素的合成，可减少尿钙排泄。令人感兴趣的是，舒林酸治疗后尿NAG/Cr比值也显著下降，且与尿钙定量呈正相关，而尿NAG/Cr值是反映肾小管损伤的敏感指标之一，说明舒林酸不仅有降尿钙作用，而且可减少高尿钙对肾小管-间质的损害，起到保肾的作用。同时发现舒林酸治疗后血AKP活性较高钙尿症对照组显著升高，提示维生素D的作用被阻断，出现维生素D缺乏的一系列生化异常改变。由于前列腺素可活化肾脏lα-羟化酶，促进1，25(OH)2D3的合成[3]，因此抑制前列腺素合成可部分阻断活性维生素D3的调钙作用。进一步研究证实，舒林酸治疗组肾和十二指肠组织细胞Ca2+ATP酶均较高钙尿症对照组显著下降，甚至低于正常对照组，致使肠道吸收钙下降，尿钙排泄减少。需特别指出的是，肾Ca2+-ATP酶下降，本身可减少肾小管重吸收钙，使尿钙增加，但其净结果是尿钙排泄下降，机制不明，可能是肠道吸收钙减少程度显著超过肾小管重吸收钙减少程度。因此，推测非类固醇类抗炎药降尿钙作用的机制可能是：阻断活性维生素D3的合成，使其靶组织钙ATP酶活性下降，肠道吸收钙减少，从而尿钙排泄减少。此外，本研究还证实注射维生素D可上调钙泵活性；抑制前列腺素合成使维生素D作用下降，可下调钙泵活性，说明维生素D和钙泵在调节细胞内外钙平衡方面是一致的，这种线性关系共同维持细胞内钙的相对稳定和平衡。由此可见，开发和探索抑制维生素D活性或钙泵活性的药物，有望取得治疗IH的新突破。
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(1999-07-09收稿), 百拇医药