表皮生长因子受体在口腔鳞癌组织中的表达及意义
作者：陈乔尔 吴继锋 王道斌 王元银
单位：陈乔尔 王元银(安徽医科大学附属口腔医院病理科，合肥 230032)；吴继锋 王道斌(安徽医科大学病理学教研室，合肥 230032)
关键词：受体，表皮生长因子；癌，鳞状细胞；口腔肿瘤
临床与实验病理学杂志000110 摘要 目的：研究表皮生长因子受体(EGFR)在口腔鳞癌组织中的表达及其临床病理学意义。方法：采用免疫组化S-P法对65例不同分化的的口腔鳞癌组织及10例正常口腔粘膜组织进行EGFR检测。结果：EGFR在鳞癌组织中呈异质性表达，其阳性率(61.5%)明显高于正常口腔粘膜组织(P<0.01)；EGFR表达状况与鳞癌组织学分级，区域淋巴结转移及患者预后间存在相关关系(P<0.01或0.05)。结论：EGFR在口腔鳞癌中的表达可作为评估和判断口腔鳞癌细胞增殖状态、恶性度、区域淋巴结转移情况及患者预后的参考指标。
, http://www.100md.com
中图分类号 R739.8 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)01-0031-03
Expression and significance of EGFR in oral squamous cell carcinoma
Chen Qiaoer，Wang Yuanyin
(Dept of Oral Pathol, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Wu Jifeng，Wang Daobin
(Dept of Pathol, Anhui Medical University, Hefei 230032)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Purpose To study the expression and clinicopathological significance of epidermal growth factor receptor(EGFR) in oral squamous cell carcinoma(OSCC).Methods S-P immunohistochemical method was used to examine the expression of EGFR in 65 specimens of OSCC and 10 specimens of normal oral mucosa. Results EGFR expression in OSCC was heterogeneous and EGFR positivity rate(61.5%) was higher than that of normal oral mucosa(P<0.01). Statistically positive expression of EGFR was correlated with histological Classifcation of OSCC, metastasis of regional lymph node and prognosis of the patients (P<0.01 or 0.05).Conclusion EGFR expression in OSCC may serve as a significant predicting factor for proliferative status of the carcinomal cell, malignant degree, presence or not presence of regional lymph node metastasis and prognosis of the patients.
, http://www.100md.com
KEY WORDS receptors， epidermal growth factor；carcinoma，squamous cell；mouth neoplasms
表皮生长因子受体(EGFR)是一种细胞膜受体,具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进上皮细胞的增殖，与细胞恶变有密切关系。EGFR系列研究目前已成为肿瘤研究的一个重要课题，现已发现在许多肿瘤组织中有高水平的EGFR表达〔1〕，并认为EGFR的高表达对细胞恶性转化、肿瘤的增殖、预后、转移具有重要意义。笔者采用免疫组化方法对口腔鳞癌组织中的EGFR进行检测，以探讨EGFR表达与口腔鳞癌细胞增殖、组织学分级、转移和患者预后间关系。
1 材料和方法
1.1 材料 收集我科临床活检及手术切除标本65例，排除术前行化疗、放疗者。其中伴有淋巴结转移21例。标本均经病理检查证实为口腔鳞状细胞癌。同时选正常口腔粘膜10例作为对照。以上标本均常规石蜡包埋，制成4 μm切片。
, 百拇医药
1.2 临床病理学资料 65例口腔鳞癌，年龄37～72岁，平均54.5岁；男39例，女26例。按WHO组织学标准分级，高、中、低分化各25、25、15例。有随访结果41例，随访年限3年。
1.3 免疫组化染色 采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶免疫组化染色方法(S-P法)；鼠抗人EGFR单克隆抗体(即用型)及S-P法(广谱)免疫组化试剂盒购自福州迈新生物技术公司；染色步骤按试剂盒说明书操作；设阳性对照及同时用PBS代替—抗作阴性对照；每例随机选出10个不重复、不重叠的高倍视野(10×40)， 计数阳性细胞数及所有细胞数,计算阳性细胞率=Σ阳性细胞数/Σ所有细胞数×100%。根据阳性细胞率进行分级,将EGFR反应分为3级：EGFR(-)，阳性细胞率<20%；EGFR(+)，阳性细胞率20%～50%；EGFR(
)，阳性细胞率≥50%。
1.4 统计学方法 采用SAS软件统计分析及精确概率法。
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2 结果
2.1 EGFR在口腔鳞癌组织中的表达分布 EGFR阳性反应定位于细胞膜或细胞浆内，表现为细胞膜染成棕黄色或胞浆内出现棕黄色颗粒。阴性对照组全部为阴性染色反应。正常口腔粘膜上皮无着色或仅见基底细胞层及近基底细胞有少量阳性表达。而在口腔鳞癌组织中均查见EGFR阳性染色细胞，其EGFR表达呈明显异质性，同一切片不同区域阳性细胞分布不均匀，癌巢与癌巢之间阳性反应深浅不均，染色程度和范围也各不相同，在肿瘤生长前沿区，阳性细胞多且染色强，而肿瘤中心区染色淡(图1)；高分化鳞癌中，癌巢周边细胞着色强于中央部分细胞，角化珠基本不着色(图2)；中分化鳞癌阳性细胞数明显增加，癌巢中央也见较强的阳性表达(图3)；低分化鳞癌中则表现为阳性细胞弥漫成片(图4)。
2.2 EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级的关系 10例正常口腔粘膜皆为EGFR(-)结果，阳性率0；65例口腔鳞癌中，EGFR(+)21例，()19例，阳性率61.5%(40/65)，与正常口腔粘膜组织相比，经精确概率法检验，EGFR阳性率在统计学上差异有显著性(P<0.01);EGFP表达与口腔鳞癌组织学分级关系见表1。
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表1 EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级关系 组织学分级
n
EGFR表达分级例数
阳性率(%)
-
+
Ⅰ
25
15
7
3
40.0
, http://www.100md.com
Ⅱ
25
8
11
6
68.0
Ⅲ
15
2
3
10
86.7
SAS 检测结果：Spearman r=0.467，P<0.01
, 百拇医药
由表1可见，不同分化程度口腔鳞癌组织，随组织学分级的提高，EGFR的阳性表达率及阳性分级也逐渐增高，两者呈显著正相关关系(P<0.01)。
2.3 EGFR表达与淋巴结转移关系 本组21例伴淋巴结转移的鳞癌中，EGFR(+)5例，()13例，阳性率85.7%(18/21)；无淋巴结转移的44例中，EGFR(+)16例，()6例，阳性率50%(22/44)，经SAS检验，两者存在显著相关关系(r=0.306 5, P<0.05)。
2.4 EGFR表达与口腔鳞癌患者预后间关系 见表2。
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图1 肿瘤浸润生长前沿区EGFR阳性表达强。S-P×100 图2 高分鳞癌，EGFR阳性细胞分布于癌巢周边部。S-P×100
图3 中分化鳞癌，EGFR阳性细胞增加，癌巢中央也见阳性表达。S-P×200 图4 低分化鳞癌，EGFR阳性细胞弥漫成片。S-P×200
3 讨论
EGFR及其配体表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)和双调蛋白是细胞信号传递系统的一部分。当EGFR与其配体结合后可活化酪氨酸蛋白激酶，从而启动刺激细胞增生的信号传递系统，促进细胞的分裂增殖〔2〕。原癌基因c-erbB-2与EGFR高度同源，其编码的突变EGFR也具有酪氨酸蛋白激酶活性，可以不依赖配体激活就保持高度活性，处于持续激活状态，导致细胞过度增殖、癌变〔3〕。研究表明，EGFR的超量表达与癌基因的扩增和突变有关〔4〕。
, 百拇医药
表2 EGFR表达与患者预后关系 术后生存期(年)
n
EGFR表达分级例数
阳性率(%)
-
+
<1
11
1
2
8
90.1
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1～
9
3
4
2
66.7
≥3
21
12
7
2
42.9
SAS 检测结果：Spearman r =-0.543， P<0.01
, 百拇医药
人类许多肿瘤组织均有EGFR的超量表达，在口腔鳞癌组织中也检测出52.1%的高表达率〔5〕。本研究中，65例口腔鳞癌组织EGFR阳性率61.5%，正常口腔粘膜组织EGFR阳性率为0，两者差异存在显著性(P<0.01)，说明EGFR的异常表达与口腔鳞癌的发生发展有密切关系。本研究观察到，EGFR在口腔鳞癌中的表达呈异质性，在细胞增殖活跃的肿瘤生长前沿区，其表达较肿瘤中心区强。Dong等和Rikimarn等的研究发现，高表达的EGFR细胞往往伴随着细胞内PCNA也有一个突然的、显著性的增高，表明这类细胞正处于活跃的分裂增殖阶段〔6〕。EGFR与配体结合可诱导G0/G1期细胞进入DNA合成期，强阳性反应表明癌细胞增殖活跃〔7〕。我们认为，EGFR的高表达对口腔鳞癌细胞的增殖及浸润有促进作用，可作为判断肿瘤细胞增殖活跃的一个参考指标。
EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级的关系有不同的结论。Todd等〔6〕发现EGFR表达水平很高的区域，往往是中到低分化的鳞癌。Yamada等〔5〕发现，EGFR限于类似棘层的肿瘤细胞内，而癌巢的基层及其非角化细胞受体表达明显降低。也有认为EGFR表达水平与癌细胞分化程度间无明显关系〔6〕。本研究观察到EGFR在不同分化程度口腔鳞癌中的表达不尽相同，高分化鳞癌癌巢周边细胞反应强于癌巢中央细胞，而中分化、低分化鳞癌组织中阳性细胞数增加、癌巢中央也见较强的阳性表达，阳性表达率随组织学分级的提高也相应增加，两者呈显著正相关关系(P<0.01)，说明口腔鳞癌随分化程度的降低，癌细胞的增殖趋向活跃，EGFR的表达也必然增强，通过EGFR的检测，对判断口腔鳞癌恶性度有一定价值。
, http://www.100md.com
EGFR的促肿瘤转移作用文献中较多见于口腔外其它肿瘤的报道。国内外学者的研究均表明EGFR表达与淋巴结转移有密切关系〔8,9〕。本研究结果显示，口腔鳞癌组织EGFR表达状况与区域淋巴结转移存在显著相关关系(P<0.05)，EGFR超量表达的口腔鳞癌更易向区域淋巴结转移，说明EGFR的高表达对淋巴结的转移有促进作用，通过检测癌组织中的EGFR水平，有助于判断淋巴结转移趋势。
EGFR表达与肿瘤患者预后间关系受到普遍重视，但研究的结果不尽一致。本研究发现，EGFR的表达与口腔鳞癌患者术后生存期之间存在显著负相关(P<0.01 )，EGFR阳性率及阳性分级越高，患者术后生存期越短。EGFR的表达也可以作为预测和判断口腔鳞癌患者预后的参考指标。
基金项目：安徽省教委科学基金资助课题
作者简介：陈乔尔，男，39岁，副教授
, 百拇医药
参考文献
1，Shin DM，Ro JY，Hong WK et al. Dysregulation of epidermal growth factor receptor expression in qremalignant lesions during head and neck tumorigenesis. Cancer Res, 1994；54(12):315
2，Santini J，Formento JL，Francoual M et al. Characterization, quantification and potential clinical value of the epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinoma.Head Neck, 1991；13(2)：132
, 百拇医药 3，Downward J，Yarden Y，Mayes E et al.Close similarity of epidermal growth factor receptor and V-erbB oncogene protein sequence.Nature，1984；307：521
4，Schlegel J，Stumm G，Brandle K et al.Amplification and differential expression of members of the erb-B gene family in human glioblastoma.J Neurooncol, 1994；22：201
5，Yamada T，Takagi M，Shioda S.Evaluation of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinoma of the oral cavity.Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1992；73：67
, 百拇医药
6，陈富林.表皮生长因子受体与头颈部鳞状细胞癌(综述).国外医学口腔医学分册，1995；22(5)：257
7，Carpenter G.Epidermal growth factor：biology and receptor metabolism.J Cell Sci，1985；3(Suppl)：1
8，Castellani R，Deniel W，Visscher S et al. Interaction of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in breast carcinoma.Cancer, 1994; 73：344
9，米建强，沈铭昌.表皮生长因子受体在胃癌及癌前病变组织中的表达.中华肿瘤杂志，1993；15(3)：192
收稿日期：1999-06-02 修回日期：1999-08-25, http://www.100md.com
单位：陈乔尔 王元银(安徽医科大学附属口腔医院病理科，合肥 230032)；吴继锋 王道斌(安徽医科大学病理学教研室，合肥 230032)
关键词：受体，表皮生长因子；癌，鳞状细胞；口腔肿瘤
临床与实验病理学杂志000110 摘要 目的：研究表皮生长因子受体(EGFR)在口腔鳞癌组织中的表达及其临床病理学意义。方法：采用免疫组化S-P法对65例不同分化的的口腔鳞癌组织及10例正常口腔粘膜组织进行EGFR检测。结果：EGFR在鳞癌组织中呈异质性表达，其阳性率(61.5%)明显高于正常口腔粘膜组织(P<0.01)；EGFR表达状况与鳞癌组织学分级，区域淋巴结转移及患者预后间存在相关关系(P<0.01或0.05)。结论：EGFR在口腔鳞癌中的表达可作为评估和判断口腔鳞癌细胞增殖状态、恶性度、区域淋巴结转移情况及患者预后的参考指标。
, http://www.100md.com
中图分类号 R739.8 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)01-0031-03
Expression and significance of EGFR in oral squamous cell carcinoma
Chen Qiaoer，Wang Yuanyin
(Dept of Oral Pathol, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Wu Jifeng，Wang Daobin
(Dept of Pathol, Anhui Medical University, Hefei 230032)
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ABSTRACT Purpose To study the expression and clinicopathological significance of epidermal growth factor receptor(EGFR) in oral squamous cell carcinoma(OSCC).Methods S-P immunohistochemical method was used to examine the expression of EGFR in 65 specimens of OSCC and 10 specimens of normal oral mucosa. Results EGFR expression in OSCC was heterogeneous and EGFR positivity rate(61.5%) was higher than that of normal oral mucosa(P<0.01). Statistically positive expression of EGFR was correlated with histological Classifcation of OSCC, metastasis of regional lymph node and prognosis of the patients (P<0.01 or 0.05).Conclusion EGFR expression in OSCC may serve as a significant predicting factor for proliferative status of the carcinomal cell, malignant degree, presence or not presence of regional lymph node metastasis and prognosis of the patients.
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KEY WORDS receptors， epidermal growth factor；carcinoma，squamous cell；mouth neoplasms
表皮生长因子受体(EGFR)是一种细胞膜受体,具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进上皮细胞的增殖，与细胞恶变有密切关系。EGFR系列研究目前已成为肿瘤研究的一个重要课题，现已发现在许多肿瘤组织中有高水平的EGFR表达〔1〕，并认为EGFR的高表达对细胞恶性转化、肿瘤的增殖、预后、转移具有重要意义。笔者采用免疫组化方法对口腔鳞癌组织中的EGFR进行检测，以探讨EGFR表达与口腔鳞癌细胞增殖、组织学分级、转移和患者预后间关系。
1 材料和方法
1.1 材料 收集我科临床活检及手术切除标本65例，排除术前行化疗、放疗者。其中伴有淋巴结转移21例。标本均经病理检查证实为口腔鳞状细胞癌。同时选正常口腔粘膜10例作为对照。以上标本均常规石蜡包埋，制成4 μm切片。
, 百拇医药
1.2 临床病理学资料 65例口腔鳞癌，年龄37～72岁，平均54.5岁；男39例，女26例。按WHO组织学标准分级，高、中、低分化各25、25、15例。有随访结果41例，随访年限3年。
1.3 免疫组化染色 采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶免疫组化染色方法(S-P法)；鼠抗人EGFR单克隆抗体(即用型)及S-P法(广谱)免疫组化试剂盒购自福州迈新生物技术公司；染色步骤按试剂盒说明书操作；设阳性对照及同时用PBS代替—抗作阴性对照；每例随机选出10个不重复、不重叠的高倍视野(10×40)， 计数阳性细胞数及所有细胞数,计算阳性细胞率=Σ阳性细胞数/Σ所有细胞数×100%。根据阳性细胞率进行分级,将EGFR反应分为3级：EGFR(-)，阳性细胞率<20%；EGFR(+)，阳性细胞率20%～50%；EGFR(
)，阳性细胞率≥50%。1.4 统计学方法 采用SAS软件统计分析及精确概率法。
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2 结果
2.1 EGFR在口腔鳞癌组织中的表达分布 EGFR阳性反应定位于细胞膜或细胞浆内，表现为细胞膜染成棕黄色或胞浆内出现棕黄色颗粒。阴性对照组全部为阴性染色反应。正常口腔粘膜上皮无着色或仅见基底细胞层及近基底细胞有少量阳性表达。而在口腔鳞癌组织中均查见EGFR阳性染色细胞，其EGFR表达呈明显异质性，同一切片不同区域阳性细胞分布不均匀，癌巢与癌巢之间阳性反应深浅不均，染色程度和范围也各不相同，在肿瘤生长前沿区，阳性细胞多且染色强，而肿瘤中心区染色淡(图1)；高分化鳞癌中，癌巢周边细胞着色强于中央部分细胞，角化珠基本不着色(图2)；中分化鳞癌阳性细胞数明显增加，癌巢中央也见较强的阳性表达(图3)；低分化鳞癌中则表现为阳性细胞弥漫成片(图4)。
2.2 EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级的关系 10例正常口腔粘膜皆为EGFR(-)结果，阳性率0；65例口腔鳞癌中，EGFR(+)21例，(
)19例，阳性率61.5%(40/65)，与正常口腔粘膜组织相比，经精确概率法检验，EGFR阳性率在统计学上差异有显著性(P<0.01);EGFP表达与口腔鳞癌组织学分级关系见表1。, http://www.100md.com
表1 EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级关系 组织学分级
n
EGFR表达分级例数
阳性率(%)
-
+
Ⅰ
25
15
7
3
40.0
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Ⅱ
25
8
11
6
68.0
Ⅲ
15
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86.7
SAS 检测结果：Spearman r=0.467，P<0.01
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由表1可见，不同分化程度口腔鳞癌组织，随组织学分级的提高，EGFR的阳性表达率及阳性分级也逐渐增高，两者呈显著正相关关系(P<0.01)。
2.3 EGFR表达与淋巴结转移关系 本组21例伴淋巴结转移的鳞癌中，EGFR(+)5例，(
)13例，阳性率85.7%(18/21)；无淋巴结转移的44例中，EGFR(+)16例，()6例，阳性率50%(22/44)，经SAS检验，两者存在显著相关关系(r=0.306 5, P<0.05)。2.4 EGFR表达与口腔鳞癌患者预后间关系 见表2。
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图1 肿瘤浸润生长前沿区EGFR阳性表达强。S-P×100 图2 高分鳞癌，EGFR阳性细胞分布于癌巢周边部。S-P×100
图3 中分化鳞癌，EGFR阳性细胞增加，癌巢中央也见阳性表达。S-P×200 图4 低分化鳞癌，EGFR阳性细胞弥漫成片。S-P×200
3 讨论
EGFR及其配体表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)和双调蛋白是细胞信号传递系统的一部分。当EGFR与其配体结合后可活化酪氨酸蛋白激酶，从而启动刺激细胞增生的信号传递系统，促进细胞的分裂增殖〔2〕。原癌基因c-erbB-2与EGFR高度同源，其编码的突变EGFR也具有酪氨酸蛋白激酶活性，可以不依赖配体激活就保持高度活性，处于持续激活状态，导致细胞过度增殖、癌变〔3〕。研究表明，EGFR的超量表达与癌基因的扩增和突变有关〔4〕。
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表2 EGFR表达与患者预后关系 术后生存期(年)
n
EGFR表达分级例数
阳性率(%)
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1～
9
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4
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66.7
≥3
21
12
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42.9
SAS 检测结果：Spearman r =-0.543， P<0.01
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人类许多肿瘤组织均有EGFR的超量表达，在口腔鳞癌组织中也检测出52.1%的高表达率〔5〕。本研究中，65例口腔鳞癌组织EGFR阳性率61.5%，正常口腔粘膜组织EGFR阳性率为0，两者差异存在显著性(P<0.01)，说明EGFR的异常表达与口腔鳞癌的发生发展有密切关系。本研究观察到，EGFR在口腔鳞癌中的表达呈异质性，在细胞增殖活跃的肿瘤生长前沿区，其表达较肿瘤中心区强。Dong等和Rikimarn等的研究发现，高表达的EGFR细胞往往伴随着细胞内PCNA也有一个突然的、显著性的增高，表明这类细胞正处于活跃的分裂增殖阶段〔6〕。EGFR与配体结合可诱导G0/G1期细胞进入DNA合成期，强阳性反应表明癌细胞增殖活跃〔7〕。我们认为，EGFR的高表达对口腔鳞癌细胞的增殖及浸润有促进作用，可作为判断肿瘤细胞增殖活跃的一个参考指标。
EGFR表达与口腔鳞癌组织学分级的关系有不同的结论。Todd等〔6〕发现EGFR表达水平很高的区域，往往是中到低分化的鳞癌。Yamada等〔5〕发现，EGFR限于类似棘层的肿瘤细胞内，而癌巢的基层及其非角化细胞受体表达明显降低。也有认为EGFR表达水平与癌细胞分化程度间无明显关系〔6〕。本研究观察到EGFR在不同分化程度口腔鳞癌中的表达不尽相同，高分化鳞癌癌巢周边细胞反应强于癌巢中央细胞，而中分化、低分化鳞癌组织中阳性细胞数增加、癌巢中央也见较强的阳性表达，阳性表达率随组织学分级的提高也相应增加，两者呈显著正相关关系(P<0.01)，说明口腔鳞癌随分化程度的降低，癌细胞的增殖趋向活跃，EGFR的表达也必然增强，通过EGFR的检测，对判断口腔鳞癌恶性度有一定价值。
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EGFR的促肿瘤转移作用文献中较多见于口腔外其它肿瘤的报道。国内外学者的研究均表明EGFR表达与淋巴结转移有密切关系〔8,9〕。本研究结果显示，口腔鳞癌组织EGFR表达状况与区域淋巴结转移存在显著相关关系(P<0.05)，EGFR超量表达的口腔鳞癌更易向区域淋巴结转移，说明EGFR的高表达对淋巴结的转移有促进作用，通过检测癌组织中的EGFR水平，有助于判断淋巴结转移趋势。
EGFR表达与肿瘤患者预后间关系受到普遍重视，但研究的结果不尽一致。本研究发现，EGFR的表达与口腔鳞癌患者术后生存期之间存在显著负相关(P<0.01 )，EGFR阳性率及阳性分级越高，患者术后生存期越短。EGFR的表达也可以作为预测和判断口腔鳞癌患者预后的参考指标。
基金项目：安徽省教委科学基金资助课题
作者简介：陈乔尔，男，39岁，副教授
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参考文献
1，Shin DM，Ro JY，Hong WK et al. Dysregulation of epidermal growth factor receptor expression in qremalignant lesions during head and neck tumorigenesis. Cancer Res, 1994；54(12):315
2，Santini J，Formento JL，Francoual M et al. Characterization, quantification and potential clinical value of the epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinoma.Head Neck, 1991；13(2)：132
, 百拇医药 3，Downward J，Yarden Y，Mayes E et al.Close similarity of epidermal growth factor receptor and V-erbB oncogene protein sequence.Nature，1984；307：521
4，Schlegel J，Stumm G，Brandle K et al.Amplification and differential expression of members of the erb-B gene family in human glioblastoma.J Neurooncol, 1994；22：201
5，Yamada T，Takagi M，Shioda S.Evaluation of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinoma of the oral cavity.Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1992；73：67
, 百拇医药
6，陈富林.表皮生长因子受体与头颈部鳞状细胞癌(综述).国外医学口腔医学分册，1995；22(5)：257
7，Carpenter G.Epidermal growth factor：biology and receptor metabolism.J Cell Sci，1985；3(Suppl)：1
8，Castellani R，Deniel W，Visscher S et al. Interaction of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in breast carcinoma.Cancer, 1994; 73：344
9，米建强，沈铭昌.表皮生长因子受体在胃癌及癌前病变组织中的表达.中华肿瘤杂志，1993；15(3)：192
收稿日期：1999-06-02 修回日期：1999-08-25, http://www.100md.com