发热,咳嗽,肾功能进行性减退
作者：陈惠萍 刘 红
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：慢性肾功能衰竭；韦格纳肉芽肿；呼吸道病变
肾脏病与透析肾移植杂志990426
1 病例报告
患者女性，56岁，因发热、咳嗽、咳痰3个月，肾功能不全1个月于1999-06-09入院。缘于今年3月初，自觉上感后出现畏寒，持续高热，体温高达39℃，同时伴咳嗽，咳白色粘痰，痰中带血丝，无明显盗汗，逐渐出现乏力，恶心，纳差，伴间断呼吸困难。外院检查时发现有鼻粘膜息肉(活检示炎性改变，未见肉芽肿样病变)，鼻窦CT示“副鼻窦炎”，胸片示“肺部粟粒状密度增高影”，支气管粘膜活检示“粘膜炎症”，未行尿液及肾功能检查。诊断为“肺部感染”，予青霉素、先锋霉素、菌必治、舒谱深及丁胺卡那霉素等交替治疗近2个月。患者咳嗽、咳痰症状缓解，但体温不退，仍波动在39℃，服退烧药后出现大汗，体温短时下降，随后又升高至39℃，同时伴全身肌肉酸疼，消瘦，体重减轻约4kg，并出现严重的贫血(血色素6.0 g/L，为正细胞正色素性贫血)；血清肌酐(SCr)在1个月内从181.4 μmol/L升至324 μmol/L。尿量在1 500～2 000 ml/24h，夜尿1次(量约200～300ml)。无浮肿，无肉眼血尿，无关节痛、腹痛、腹泻、面部红斑、皮肤紫癜和网状青斑，无口腔溃疡、雷诺征，亦未发现皮下结节，血压尚正常。外院诊断为自身免疫性疾病，服强的松(10 mg 3次/d)治疗，3天后体温降至正常，1个月后贫血有所改善，血色素从6.0 g/L上升至9.0 g/L，但肾功能仍持续异常，SCr波动在220 μmol/L左右，过去史：患者有慢性支气管炎病史20余年，近10年来上颌窦炎反复发作。1991年曾因胆囊炎行胆囊切除术，无外伤史及药物过敏史。
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体格检查：体温36℃，脉博80 次/min，呼吸18 次/min，血压14.7/9.33kPa(110/70 mmHg)，体重41 kg。一般情况较差，自动体位，发育正常，营养差，面色萎黄，贫血貌，皮肤粘膜无黄染，无瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及，未触及皮下结节。扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿NFDCE音；各心瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平软，肝脾肋下未及，腹水征阴性。双肾区无叩击痛，四肢关节无肿痛畸形，双下肢无浮肿。
辅助检查：眼底：黄斑中心反光暗，视网膜呈近视改变(豹纹状)，A∶V为1∶2，未见渗出及出血灶。心电图：正常。胸片：两肺纹理增粗，两中下肺见小点状高密度影，左下心影后见粗条状密度增高影；胸部CT：两中下肺结节性病变。副鼻窦华氏位示两侧上颌窦炎。腹部B超：肝脾胰未见异常。心脏超声：轻度主动脉瓣返流。双肾B超：左肾90.9mm×41.3mm，右肾89.3mm×35.2mm，皮质厚度不清，回声增强，皮髓界限不清，集合系统松散。右鼻中甲粘膜活检：上皮轻度增生，粘膜下水肿，多量中性粒细胞浸润，未见肉芽肿病变和血管损害。
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实验室检查：
血色素9.3 g/L，红细胞体积87fl(正常80～100 fl)，平均红细胞血红蛋白量(MCH)28.5pg(正常27～33pg)，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)327 g/L(正常320～360 g/L)，WBC 11.9×109/L，N 0.89，L 0.09，PLT 117×109/L；网织红细胞2.1%，血嗜酸细胞计数0.1×109/L(正常0～0.5×109/L)，外周血涂片未见破碎红细胞。
血清学检查：白蛋白39.7 g/L球蛋白27.5 g/L，谷丙转氨酶 14 U/L(正常2～50 U/L)，谷草转氨酶 20 U/L，血糖 5.3 mmol/L，BUN 16.2 mmol/L，SCr 231 μmol/L，Ua 324 μmol/L，胆固醇 4.00 mmol/L，甘油三酯 0.72 mmol/L，K+ 5.7 mmol/L，Na+ 140 mmol/L，Cl-107 mmol/L，TCO2 20 mmol/L，钙 2.2 mmol/L，磷1.2 mmol/L，血沉63 mm/h(正常<20 mm/h)。
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尿液检查：尿蛋白0.84 g/24h，RBC 14万/ml(影红)，NAG酶5.0 U/(g.cr)[正常<17 U/(g.cr)]，C3、α2巨球蛋白均阴性，溶菌酶 5.8 mg/L，尿酸化正常，尿渗量540 Osmmol/kg.H2O，嗜酸细胞0，本周蛋白阴性。
免疫学检查：抗核抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗ds-DNA抗体、抗心肌磷脂抗体均阴性，ENA多肽谱阴性。抗内皮细胞抗体阳性(滴度1∶5)，P-ANCA(荧光法)阳性(滴度1∶10)，mpo-ANCA 阳性(滴度1∶50)。C3 0.72 g/L，C4 0.21 g/L，外周血CD4+细胞0.196×109/L(正常0.703±0.197×109/L)，CD8+细胞0.114×109/L(正常0.488±0.117×109/L)。
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临床初步诊断：韦格纳(Wegener)肉芽肿
2 肾活检结果
入院后一周，在B超引导下行负压抽吸式经皮肾穿刺。病理检查结果：
光镜：1条皮髓交界组织，20个肾小球，无分叶。肾小球病变轻重不一，轻者细胞数80～90个/球，节段系膜基质增生，其中可见2～3个系膜细胞，多数袢开放尚好(插页图1)，个别球袢开放不佳，呈皱缩状，肾小囊壁完整，节段增厚。病变重的肾小球占65%(13个/20个球)，肾小球废弃，其中10个球见纤维上皮性新月体，肾小囊壁断裂，大量细胞浸润(插页图2)，见上皮样细胞，小球与周围组织界限不清，一处残存袢仍可见节段性坏死(插页图3)。特染阴性。小管-间质病变明显，小管数目减少，上皮细胞变性，间质弥漫细胞浸润，灶性聚集，多见于废弃的小球及血管周，以单个核细胞、浆细胞为主(插页图4)。偶见酸性细胞，一处入球动脉炎细胞浸润。
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图1 肾小球基本下正常,袢开放良好(HE,×400)
图2 涌小球囊壁断裂,小球与周围界限不清,球周有细胞浸润(PAS,×400)
图3 肾小球见段袢坏死(PAM,×400)
图4 废弃肾小球周大量细胞聚集,较多上皮样细胞(Masson,×400)
免疫荧光检查：IgG+，IgM+，C3++，C4+，Clq++，颗粒状分布于系膜区及血管袢，IgA阴性，小管基膜C3染色阳性。
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肾组织细胞学检查：CD4+520个/mm3(正常27.2±11.3)，CD8+756 个/mm3(正常20.8±7.3)，RT值0.68(正常1.29±0.62)。CD68+404个/mm3，PCNA 8个/mm3，在间质散在分布，球周聚集。
3 讨 论
经典的韦格纳肉芽肿(Wegener Granulomatosis，WG)是由副鼻窦、筛窦、上颌窦等窦道坏死和炎症性肉芽肿、肺部毛细血管炎症或坏死性肉芽肿以及坏死性肾小球肾炎这三部分病变共同组成的疾病。一些肾脏病学家认为，在WG中必须存在肾脏病变，以往报道的仅存在肺部或窦道坏死性和炎症性病变的WG十分罕见[1]。
多数人认为，WG患者血清ANCA检测呈强阳性(以C-ANCA阳性为主)，属于ANCA阳性的血管炎范畴，因此需与一些ANCA阳性、肾小球改变表现为节段坏死伴新月体形成且免疫荧光染色阴性或寡免疫复合沉积的疾病相鉴别。有人提出WG患者最突出的组织学改变是存在炎症性肉芽肿，但近年来也有人建议对一些临床表现与WG类似，组织学改变缺乏炎症性肉芽肿者应诊断为“韦格纳血管炎”[2，3]。
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3.1 临床表现 WG的临床表现和实验室检查特点与许多疾病有重迭，往往给诊断带来一定的困难，因此其确切的发病率不详。本病男性多见，男女比例约为1.5∶1，任何年龄均可发病，发病高峰为33～55岁[4]。
WG发病隐匿，临床表现极无规律性，部分患者病初常有发热，不适和轻度呼吸道症状。另外一些患者则表现为急性、爆发性的呼吸道疾病和肾功能衰竭。疾病早期上呼吸道受累者约占70%～80%，包括鼻部溃疡，出血，鼻窦炎，耳痛，耳聋，上颌窦最易受累，其次为蝶窦，筛窦和额窦。窦道摄片可以证实“气-液”面(air-fluid)[4]。
确诊时约45%～70%的患者存在下呼吸道受累的证据(事实上70%～100%的患者均存在下呼吸道病变)，包括：呼吸困难，咳嗽，咯血，胸膜炎，胸痛等。肺部症状不明显时，胸部放射线检查已存在异常。最具特征性的放射线改变包括肺部结节，弥漫分布，结节大小约1～10cm，偶见孤立性的结节，空洞较常见，其它病变包括肺部浸润和间质性病变，并见少量胸腔积液。
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50%～95%的WG患者存在肾脏受累的临床表现。有的患者在出现其它临床症状1年至数年前就有严重的肾脏疾病。肾脏损害的临床表现轻重不一，从镜下血尿，红细胞管型，少量蛋白尿直至爆发性的少尿型急性肾衰。约20%的患者发生肾功能衰竭。
WG的其它临床表现包括：游走性关节疼痛，关节变形，皮肤紫癜或皮疹，肌痛，周围神经病变(多神经炎)，颅神经麻痹等。约2/3的患者存在眼部受累如结膜炎，葡萄膜炎，巩膜炎，视神经炎，罕见因眶后组织炎细胞浸润造成眼球突出[4，5]。
3.2 实验室检查 WG患者常见正细胞、正色素性贫血，白细胞常中度升高，罕见酸性白细胞增多者(若酸性白细胞增多，则提示其它类型的血管炎)，血小板计数常较高。血沉加快，类风湿因子常常阳性，约80%～90%的WG患者血清C-ANCA阳性，偶尔P-ANCA阳性。血清ANCA阳性率除与疾病活动性相关外，还决定于采用的检测方法[2，3]。
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尿液检查异常包括镜下血尿，红细胞管型，白细胞尿和中等程度的蛋白尿，罕见肾病范围的蛋白尿。
肾功能异常较多见，以血清尿素氮及SCr升高为特点。
值得注意的是，实验室检查结果有时和组织学改变的严重程度并无一定联系，有时组织学病变重，而仅有轻度的蛋白尿或SCr升高[4]。
3.3 病理改变[4～6]
3.3.1 大体标本 急性期肾包膜和皮质表面可见斑点状的出血灶和与年龄不相符的梗塞灶。肾实质暗淡，约1/5的患者存在肾乳头坏死，动脉栓塞和血管瘤样扩张并不多见。由于输尿管动脉有炎症性病变，因而常造成输尿管狭窄，可伴尿路梗阻和肾盂积水。慢性期肾脏体积缩小，表面较多粗颗粒。
3.3.2 光镜
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(1)肾小球：急性期最常见的改变是局灶节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成，其组织学改变十分类似微型结节性多动脉炎造成的肾脏损害(寡免疫复合物坏死性新月体性肾小球肾炎)，受累肾小球甚至可达100%。肾小球毛细血管内轻度细胞增生或正常，新月体形成变异较大，有的类似经典的新月体性肾炎中所见的新月体，有的则为WG所特有的新月体。在WG患者中，有人曾描述过二种不同类型的新月体：一种为“Sunburst”新月体；另一种则为肉芽肿样新月体。“Sunburst”新月体以毛细血管袢和肾小囊壁大量破坏为特征，大量增生的细胞呈放射状侵入肾小球周围组织，使新月体与肾小球周围组织连成一片，因此HE染色时“Sunburst”新月体很难与间质肉芽肿相鉴别。PASM或PAS染色时才能识别残存的肾小球袢。肉芽肿样新月体中可见许多上皮样组织细胞和巨细胞。这些细胞并非为诊断WG所特有的，在其它类型的新月体性肾小球肾炎中也存在。肉芽肿样新月体仅见于部分WG患者的肾活检标本。在真正血管炎患者的肾活检标本中较常见这类新月体。部分无坏死性病变的肾小球则通常无特殊的组织学改变，有的只表现为轻度系膜增生性病变。慢性患者肾小球也呈慢性化病变，包括球性或节段性肾小球硬化、纤维素样新月体等。多数WG患者肾活检标本中急性及慢性病变常并存。
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(2)小管-间质：近曲小管上皮细胞灶性变性，有的则出现细胞再生，管腔中见各类管型(红细胞及白细胞管型等)。间质水肿、细胞浸润明显，较多淋巴细胞，单核细胞，浆细胞和中性白细胞浸润。可见少数酸性细胞浸润，浸润细胞多聚集在肾小球周围，间质中可见多核巨细胞性肉芽肿(肾穿刺活检标本中并不常见，通常代表肉芽肿样炎细胞浸润伴新月体形成)。间质出血多见于髓质区，皮质区则常发生梗塞(肾穿刺活检标本不常见)。肾乳头远端部分坏死，慢性期间质区域增宽，纤维化和严重的小管萎缩。
(3)血管：经皮肾活检标本中通常并不常见血管炎症病变，有人报告287例WG患者，血管炎的检出率仅为12%(34/287例)，血管炎症性病变常常是局灶的，因此肾活检标本连续切片可以增加它的检出率。即使观察到血管炎，病变范围也不广，仅累及少数血管。侵犯的血管多为小的，中等大小的肾内动脉，小动脉，毛细血管和静脉。血管损害的组织学特点与结节性动脉周围炎(PAN)相似，偶尔可见肉芽肿性血管炎。
3.3.3 免疫荧光 免疫荧光染色肾小球通常阴性，有时见淡染的IgG，C3或IgM呈颗粒状节段分布于毛细血管袢。坏死区、新月体、肾小囊腔中纤维蛋白染色常阳性，血管通常不发生免疫反应，但纤维蛋白、Ig(s)、C3染色则常阳性，多数人认为是非特异性，很可能为血浆蛋白在坏死区滞留的结果。
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3.3.4 电镜 一些肾小球毛细血管袢内见血小板-纤维蛋白聚集，内皮下腔隙中见电子透亮的“絮状”物，内皮细胞肿胀，有的与基膜分离，肾小球毛细血管袢基膜见“裂口”(Gaps)。纤维蛋白常与细胞在一起形成“新月体”。大多数患者肾小球中未见电子致密物沉积。少数在内皮下、系膜区、膜内和上皮侧见散在分布的小的电子致密物。
慢性期肾小球毛细血管袢基膜皱缩、增厚、呈缺血性收缩状改变。血管内皮细胞肿胀，与血管基膜分离。内皮下腔隙可见纤维蛋白、血小板和无定形的电子致密物(很可能为血浆蛋白)。血管中膜可见白细胞。平滑肌细胞胞浆内见扩张的内质网，未见电子致密物。
3.4 鉴别诊断 需与WG相鉴别的疾病包括节段坏死性新月体性肾炎，狼疮性肾炎，急性感染后肾炎，重度IgA肾病，抗GBM肾炎和微型结节性多动脉炎造成的肾脏损害。当免疫荧光染色和电子显微镜观察未见免疫复合物和电子致密物沉积时，则可除外免疫复合物介导的肾脏疾病。如重度IgA肾病，狼疮性肾炎及急性感染后肾炎等。若免疫荧光染色肾小球毛细血管周边袢呈线状沉积时，则可诊断为抗GBM肾炎。WG最难与微型结节性动脉炎造成的肾损害相鉴别，这二种疾病血清C-ANCA都可阳性，均可存在血管炎性病变，但新月体的类型可不完全一致，WG患者间质可见肉芽肿，临床常存在上呼吸道及下呼吸道病变，这些有助于我们对二病的鉴别[4～7]。
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3.5 治疗和临床病程 WG患者的预后极差，平均存活率<6个月，SCr升高为肾功能不全的标志，通常在短期内进展到终末期肾衰。
目前尚无敏感有效的治疗方法。仅用皮质激素治疗不能使病情得到缓解，肺部及肾脏病变仍可持续进展。NIH倡导的大剂量皮质激素和细胞毒药物(环磷酰胺)联合治疗可以改变患者的病程，他们报道约90%的患者病情明显改善或部分缓解。然而，当治疗终止后，约50%的患者病情复发，因此，需仔细、长期随访监测[4，5]。
本例患者以发热、咳嗽、咳痰起病，临床过程中出现咯血、呼吸困难及肾功能损害，实验室检查P-ANCA阳性，存在正细胞、正色素性贫血，胸片示“肺部粟粒状密度增高影”，鼻窦摄片“副鼻窦炎”。这些均为WG典型改变，尤其是肾穿刺活检更证实了临床初步诊断，故本例患者除应进行积极的治疗外，还需长期随访监测，以达延长生命之目的。
参考文献
, 百拇医药
1 Andrassy K，Erb A，Koderisch J et al.Wegener′s granulomatosis with renal involvement：patient survival and correlations between initial renal function，renal histology，therapy and renal outcome.Clin Nephrol，1991，35：139
2 Rao JK，Weinberger M，Oddone EZ et al.The role of antineutrophil cytoplasmic antibody(C-ANCA)testing in the diagnosis of wegener granulomatosis：A literature review and meta-analysis.Am Intern Med，1995，123：925
3 Andrassy K，Kcderisch J，Rufer M et al.Detection and clinical implication of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in wegener′s granulomatosis and rapidly progressive glomerulonephritis.Clin Nephrol，1989，32：159
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4 D′Agati VD，Appel GB.Polyarteritis nodasa，Wegener granulomatosis，Churg-Strauss syndrome，temporal arteritis，Takayasu arteritis，and lymphomatoid granulomatosis.In：Tisher CC，Brenner BM(eds).Renal Pathology：with clinical and functrional correlations 2nd ed.Philadelphia：J.B.Lippincott，1994.p1087
5 Crotz W，Wanner C，Keller E et al.Crescentic glomerulonephritis in wegener′s granulomatosis：Morphology，therapy，and outcome.Clin Nephrol，1991，35：243
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6 Cameron JS.Rend vasculitis：Microscopic polyarteritis and wegener′s granuloma.Contrib Nephrol，1991，94：38
7 Ritz E，Andrassy，K，Kuster S et al.Wegener′s granulomatosis，microscopic polyarteritis and panciimmune crcscentic necrotizing glomerulonephritis：An orerview.Contrib Nephrol，1991，94：1
(1999-07-02收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：慢性肾功能衰竭；韦格纳肉芽肿；呼吸道病变
肾脏病与透析肾移植杂志990426
1 病例报告
患者女性，56岁，因发热、咳嗽、咳痰3个月，肾功能不全1个月于1999-06-09入院。缘于今年3月初，自觉上感后出现畏寒，持续高热，体温高达39℃，同时伴咳嗽，咳白色粘痰，痰中带血丝，无明显盗汗，逐渐出现乏力，恶心，纳差，伴间断呼吸困难。外院检查时发现有鼻粘膜息肉(活检示炎性改变，未见肉芽肿样病变)，鼻窦CT示“副鼻窦炎”，胸片示“肺部粟粒状密度增高影”，支气管粘膜活检示“粘膜炎症”，未行尿液及肾功能检查。诊断为“肺部感染”，予青霉素、先锋霉素、菌必治、舒谱深及丁胺卡那霉素等交替治疗近2个月。患者咳嗽、咳痰症状缓解，但体温不退，仍波动在39℃，服退烧药后出现大汗，体温短时下降，随后又升高至39℃，同时伴全身肌肉酸疼，消瘦，体重减轻约4kg，并出现严重的贫血(血色素6.0 g/L，为正细胞正色素性贫血)；血清肌酐(SCr)在1个月内从181.4 μmol/L升至324 μmol/L。尿量在1 500～2 000 ml/24h，夜尿1次(量约200～300ml)。无浮肿，无肉眼血尿，无关节痛、腹痛、腹泻、面部红斑、皮肤紫癜和网状青斑，无口腔溃疡、雷诺征，亦未发现皮下结节，血压尚正常。外院诊断为自身免疫性疾病，服强的松(10 mg 3次/d)治疗，3天后体温降至正常，1个月后贫血有所改善，血色素从6.0 g/L上升至9.0 g/L，但肾功能仍持续异常，SCr波动在220 μmol/L左右，过去史：患者有慢性支气管炎病史20余年，近10年来上颌窦炎反复发作。1991年曾因胆囊炎行胆囊切除术，无外伤史及药物过敏史。
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体格检查：体温36℃，脉博80 次/min，呼吸18 次/min，血压14.7/9.33kPa(110/70 mmHg)，体重41 kg。一般情况较差，自动体位，发育正常，营养差，面色萎黄，贫血貌，皮肤粘膜无黄染，无瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及，未触及皮下结节。扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿NFDCE音；各心瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平软，肝脾肋下未及，腹水征阴性。双肾区无叩击痛，四肢关节无肿痛畸形，双下肢无浮肿。
辅助检查：眼底：黄斑中心反光暗，视网膜呈近视改变(豹纹状)，A∶V为1∶2，未见渗出及出血灶。心电图：正常。胸片：两肺纹理增粗，两中下肺见小点状高密度影，左下心影后见粗条状密度增高影；胸部CT：两中下肺结节性病变。副鼻窦华氏位示两侧上颌窦炎。腹部B超：肝脾胰未见异常。心脏超声：轻度主动脉瓣返流。双肾B超：左肾90.9mm×41.3mm，右肾89.3mm×35.2mm，皮质厚度不清，回声增强，皮髓界限不清，集合系统松散。右鼻中甲粘膜活检：上皮轻度增生，粘膜下水肿，多量中性粒细胞浸润，未见肉芽肿病变和血管损害。
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实验室检查：
血色素9.3 g/L，红细胞体积87fl(正常80～100 fl)，平均红细胞血红蛋白量(MCH)28.5pg(正常27～33pg)，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)327 g/L(正常320～360 g/L)，WBC 11.9×109/L，N 0.89，L 0.09，PLT 117×109/L；网织红细胞2.1%，血嗜酸细胞计数0.1×109/L(正常0～0.5×109/L)，外周血涂片未见破碎红细胞。
血清学检查：白蛋白39.7 g/L球蛋白27.5 g/L，谷丙转氨酶 14 U/L(正常2～50 U/L)，谷草转氨酶 20 U/L，血糖 5.3 mmol/L，BUN 16.2 mmol/L，SCr 231 μmol/L，Ua 324 μmol/L，胆固醇 4.00 mmol/L，甘油三酯 0.72 mmol/L，K+ 5.7 mmol/L，Na+ 140 mmol/L，Cl-107 mmol/L，TCO2 20 mmol/L，钙 2.2 mmol/L，磷1.2 mmol/L，血沉63 mm/h(正常<20 mm/h)。
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尿液检查：尿蛋白0.84 g/24h，RBC 14万/ml(影红)，NAG酶5.0 U/(g.cr)[正常<17 U/(g.cr)]，C3、α2巨球蛋白均阴性，溶菌酶 5.8 mg/L，尿酸化正常，尿渗量540 Osmmol/kg.H2O，嗜酸细胞0，本周蛋白阴性。
免疫学检查：抗核抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗ds-DNA抗体、抗心肌磷脂抗体均阴性，ENA多肽谱阴性。抗内皮细胞抗体阳性(滴度1∶5)，P-ANCA(荧光法)阳性(滴度1∶10)，mpo-ANCA 阳性(滴度1∶50)。C3 0.72 g/L，C4 0.21 g/L，外周血CD4+细胞0.196×109/L(正常0.703±0.197×109/L)，CD8+细胞0.114×109/L(正常0.488±0.117×109/L)。
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临床初步诊断：韦格纳(Wegener)肉芽肿
2 肾活检结果
入院后一周，在B超引导下行负压抽吸式经皮肾穿刺。病理检查结果：
光镜：1条皮髓交界组织，20个肾小球，无分叶。肾小球病变轻重不一，轻者细胞数80～90个/球，节段系膜基质增生，其中可见2～3个系膜细胞，多数袢开放尚好(插页图1)，个别球袢开放不佳，呈皱缩状，肾小囊壁完整，节段增厚。病变重的肾小球占65%(13个/20个球)，肾小球废弃，其中10个球见纤维上皮性新月体，肾小囊壁断裂，大量细胞浸润(插页图2)，见上皮样细胞，小球与周围组织界限不清，一处残存袢仍可见节段性坏死(插页图3)。特染阴性。小管-间质病变明显，小管数目减少，上皮细胞变性，间质弥漫细胞浸润，灶性聚集，多见于废弃的小球及血管周，以单个核细胞、浆细胞为主(插页图4)。偶见酸性细胞，一处入球动脉炎细胞浸润。
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图1 肾小球基本下正常,袢开放良好(HE,×400)
图2 涌小球囊壁断裂,小球与周围界限不清,球周有细胞浸润(PAS,×400)
图3 肾小球见段袢坏死(PAM,×400)
图4 废弃肾小球周大量细胞聚集,较多上皮样细胞(Masson,×400)
免疫荧光检查：IgG+，IgM+，C3++，C4+，Clq++，颗粒状分布于系膜区及血管袢，IgA阴性，小管基膜C3染色阳性。
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肾组织细胞学检查：CD4+520个/mm3(正常27.2±11.3)，CD8+756 个/mm3(正常20.8±7.3)，RT值0.68(正常1.29±0.62)。CD68+404个/mm3，PCNA 8个/mm3，在间质散在分布，球周聚集。
3 讨 论
经典的韦格纳肉芽肿(Wegener Granulomatosis，WG)是由副鼻窦、筛窦、上颌窦等窦道坏死和炎症性肉芽肿、肺部毛细血管炎症或坏死性肉芽肿以及坏死性肾小球肾炎这三部分病变共同组成的疾病。一些肾脏病学家认为，在WG中必须存在肾脏病变，以往报道的仅存在肺部或窦道坏死性和炎症性病变的WG十分罕见[1]。
多数人认为，WG患者血清ANCA检测呈强阳性(以C-ANCA阳性为主)，属于ANCA阳性的血管炎范畴，因此需与一些ANCA阳性、肾小球改变表现为节段坏死伴新月体形成且免疫荧光染色阴性或寡免疫复合沉积的疾病相鉴别。有人提出WG患者最突出的组织学改变是存在炎症性肉芽肿，但近年来也有人建议对一些临床表现与WG类似，组织学改变缺乏炎症性肉芽肿者应诊断为“韦格纳血管炎”[2，3]。
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3.1 临床表现 WG的临床表现和实验室检查特点与许多疾病有重迭，往往给诊断带来一定的困难，因此其确切的发病率不详。本病男性多见，男女比例约为1.5∶1，任何年龄均可发病，发病高峰为33～55岁[4]。
WG发病隐匿，临床表现极无规律性，部分患者病初常有发热，不适和轻度呼吸道症状。另外一些患者则表现为急性、爆发性的呼吸道疾病和肾功能衰竭。疾病早期上呼吸道受累者约占70%～80%，包括鼻部溃疡，出血，鼻窦炎，耳痛，耳聋，上颌窦最易受累，其次为蝶窦，筛窦和额窦。窦道摄片可以证实“气-液”面(air-fluid)[4]。
确诊时约45%～70%的患者存在下呼吸道受累的证据(事实上70%～100%的患者均存在下呼吸道病变)，包括：呼吸困难，咳嗽，咯血，胸膜炎，胸痛等。肺部症状不明显时，胸部放射线检查已存在异常。最具特征性的放射线改变包括肺部结节，弥漫分布，结节大小约1～10cm，偶见孤立性的结节，空洞较常见，其它病变包括肺部浸润和间质性病变，并见少量胸腔积液。
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50%～95%的WG患者存在肾脏受累的临床表现。有的患者在出现其它临床症状1年至数年前就有严重的肾脏疾病。肾脏损害的临床表现轻重不一，从镜下血尿，红细胞管型，少量蛋白尿直至爆发性的少尿型急性肾衰。约20%的患者发生肾功能衰竭。
WG的其它临床表现包括：游走性关节疼痛，关节变形，皮肤紫癜或皮疹，肌痛，周围神经病变(多神经炎)，颅神经麻痹等。约2/3的患者存在眼部受累如结膜炎，葡萄膜炎，巩膜炎，视神经炎，罕见因眶后组织炎细胞浸润造成眼球突出[4，5]。
3.2 实验室检查 WG患者常见正细胞、正色素性贫血，白细胞常中度升高，罕见酸性白细胞增多者(若酸性白细胞增多，则提示其它类型的血管炎)，血小板计数常较高。血沉加快，类风湿因子常常阳性，约80%～90%的WG患者血清C-ANCA阳性，偶尔P-ANCA阳性。血清ANCA阳性率除与疾病活动性相关外，还决定于采用的检测方法[2，3]。
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尿液检查异常包括镜下血尿，红细胞管型，白细胞尿和中等程度的蛋白尿，罕见肾病范围的蛋白尿。
肾功能异常较多见，以血清尿素氮及SCr升高为特点。
值得注意的是，实验室检查结果有时和组织学改变的严重程度并无一定联系，有时组织学病变重，而仅有轻度的蛋白尿或SCr升高[4]。
3.3 病理改变[4～6]
3.3.1 大体标本 急性期肾包膜和皮质表面可见斑点状的出血灶和与年龄不相符的梗塞灶。肾实质暗淡，约1/5的患者存在肾乳头坏死，动脉栓塞和血管瘤样扩张并不多见。由于输尿管动脉有炎症性病变，因而常造成输尿管狭窄，可伴尿路梗阻和肾盂积水。慢性期肾脏体积缩小，表面较多粗颗粒。
3.3.2 光镜
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(1)肾小球：急性期最常见的改变是局灶节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成，其组织学改变十分类似微型结节性多动脉炎造成的肾脏损害(寡免疫复合物坏死性新月体性肾小球肾炎)，受累肾小球甚至可达100%。肾小球毛细血管内轻度细胞增生或正常，新月体形成变异较大，有的类似经典的新月体性肾炎中所见的新月体，有的则为WG所特有的新月体。在WG患者中，有人曾描述过二种不同类型的新月体：一种为“Sunburst”新月体；另一种则为肉芽肿样新月体。“Sunburst”新月体以毛细血管袢和肾小囊壁大量破坏为特征，大量增生的细胞呈放射状侵入肾小球周围组织，使新月体与肾小球周围组织连成一片，因此HE染色时“Sunburst”新月体很难与间质肉芽肿相鉴别。PASM或PAS染色时才能识别残存的肾小球袢。肉芽肿样新月体中可见许多上皮样组织细胞和巨细胞。这些细胞并非为诊断WG所特有的，在其它类型的新月体性肾小球肾炎中也存在。肉芽肿样新月体仅见于部分WG患者的肾活检标本。在真正血管炎患者的肾活检标本中较常见这类新月体。部分无坏死性病变的肾小球则通常无特殊的组织学改变，有的只表现为轻度系膜增生性病变。慢性患者肾小球也呈慢性化病变，包括球性或节段性肾小球硬化、纤维素样新月体等。多数WG患者肾活检标本中急性及慢性病变常并存。
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(2)小管-间质：近曲小管上皮细胞灶性变性，有的则出现细胞再生，管腔中见各类管型(红细胞及白细胞管型等)。间质水肿、细胞浸润明显，较多淋巴细胞，单核细胞，浆细胞和中性白细胞浸润。可见少数酸性细胞浸润，浸润细胞多聚集在肾小球周围，间质中可见多核巨细胞性肉芽肿(肾穿刺活检标本中并不常见，通常代表肉芽肿样炎细胞浸润伴新月体形成)。间质出血多见于髓质区，皮质区则常发生梗塞(肾穿刺活检标本不常见)。肾乳头远端部分坏死，慢性期间质区域增宽，纤维化和严重的小管萎缩。
(3)血管：经皮肾活检标本中通常并不常见血管炎症病变，有人报告287例WG患者，血管炎的检出率仅为12%(34/287例)，血管炎症性病变常常是局灶的，因此肾活检标本连续切片可以增加它的检出率。即使观察到血管炎，病变范围也不广，仅累及少数血管。侵犯的血管多为小的，中等大小的肾内动脉，小动脉，毛细血管和静脉。血管损害的组织学特点与结节性动脉周围炎(PAN)相似，偶尔可见肉芽肿性血管炎。
3.3.3 免疫荧光 免疫荧光染色肾小球通常阴性，有时见淡染的IgG，C3或IgM呈颗粒状节段分布于毛细血管袢。坏死区、新月体、肾小囊腔中纤维蛋白染色常阳性，血管通常不发生免疫反应，但纤维蛋白、Ig(s)、C3染色则常阳性，多数人认为是非特异性，很可能为血浆蛋白在坏死区滞留的结果。
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3.3.4 电镜 一些肾小球毛细血管袢内见血小板-纤维蛋白聚集，内皮下腔隙中见电子透亮的“絮状”物，内皮细胞肿胀，有的与基膜分离，肾小球毛细血管袢基膜见“裂口”(Gaps)。纤维蛋白常与细胞在一起形成“新月体”。大多数患者肾小球中未见电子致密物沉积。少数在内皮下、系膜区、膜内和上皮侧见散在分布的小的电子致密物。
慢性期肾小球毛细血管袢基膜皱缩、增厚、呈缺血性收缩状改变。血管内皮细胞肿胀，与血管基膜分离。内皮下腔隙可见纤维蛋白、血小板和无定形的电子致密物(很可能为血浆蛋白)。血管中膜可见白细胞。平滑肌细胞胞浆内见扩张的内质网，未见电子致密物。
3.4 鉴别诊断 需与WG相鉴别的疾病包括节段坏死性新月体性肾炎，狼疮性肾炎，急性感染后肾炎，重度IgA肾病，抗GBM肾炎和微型结节性多动脉炎造成的肾脏损害。当免疫荧光染色和电子显微镜观察未见免疫复合物和电子致密物沉积时，则可除外免疫复合物介导的肾脏疾病。如重度IgA肾病，狼疮性肾炎及急性感染后肾炎等。若免疫荧光染色肾小球毛细血管周边袢呈线状沉积时，则可诊断为抗GBM肾炎。WG最难与微型结节性动脉炎造成的肾损害相鉴别，这二种疾病血清C-ANCA都可阳性，均可存在血管炎性病变，但新月体的类型可不完全一致，WG患者间质可见肉芽肿，临床常存在上呼吸道及下呼吸道病变，这些有助于我们对二病的鉴别[4～7]。
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3.5 治疗和临床病程 WG患者的预后极差，平均存活率<6个月，SCr升高为肾功能不全的标志，通常在短期内进展到终末期肾衰。
目前尚无敏感有效的治疗方法。仅用皮质激素治疗不能使病情得到缓解，肺部及肾脏病变仍可持续进展。NIH倡导的大剂量皮质激素和细胞毒药物(环磷酰胺)联合治疗可以改变患者的病程，他们报道约90%的患者病情明显改善或部分缓解。然而，当治疗终止后，约50%的患者病情复发，因此，需仔细、长期随访监测[4，5]。
本例患者以发热、咳嗽、咳痰起病，临床过程中出现咯血、呼吸困难及肾功能损害，实验室检查P-ANCA阳性，存在正细胞、正色素性贫血，胸片示“肺部粟粒状密度增高影”，鼻窦摄片“副鼻窦炎”。这些均为WG典型改变，尤其是肾穿刺活检更证实了临床初步诊断，故本例患者除应进行积极的治疗外，还需长期随访监测，以达延长生命之目的。
参考文献
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3 Andrassy K，Kcderisch J，Rufer M et al.Detection and clinical implication of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in wegener′s granulomatosis and rapidly progressive glomerulonephritis.Clin Nephrol，1989，32：159
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(1999-07-02收稿), http://www.100md.com