促性腺激素释放激素激动剂在多囊卵巢综合征促排卵高危周期中的应用
作者：董华 陈士岭 邢福祺
单位：510515 广州，第一军医大学南方医院妇产科[董华(现在济南第456医院妇产科)，陈士岭，邢福祺]
关键词：促性腺素释放素；多囊卵巢综合征；排卵诱导；卵巢过度刺激综合征；妊娠；多胎
中华妇产科杂志990208 【摘要】 目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)代替hCG在多囊卵巢综合征(PCOS)中诱发排卵治疗的效果及并发症。方法 对采用绝经期促性腺激素或卵泡刺激素促排卵治疗的14例PCOS患者(18个周期)，于卵泡≥18mm时给予GnRH-a，观测血清雌二醇(E2)水平、排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠发生情况。结果 14例18个治疗周期给予GnRH-a日血清E2为(8 379±2 958) pmol/L，周期排卵率和妊娠率分别为83.3%和22.2%。中度OHSS和多胎妊娠各1例。结论 在PCOS不孕患者中以GnRH-a代替hCG具有相似的排卵率和妊娠率，但能明显降低OHSS发生率，减少多胎妊娠。
, 百拇医药
Application of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist for Triggering Ovulation in High Risk Gonadotropin Stimulating Cycles of Infertile Polycystic Ovary Syndrome Patients DONG Hua, CHEN Shiling, XING Fuqi. *456 PLA Hospital, Jinan 250031
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) instead of hCG for triggering ovulation in high risk gonadotropin stimulating cycles of infertile polycystic ovary syndrome (PCOS) patients. Methods GnRH-a was given for triggering folicular final maturation and ovulation in 18 gonadotropin stimulating cycles of 14 PCOS patients with mean serum estradiol (E2) level of 8 379±2 958 pmol/L. Their outcomes and complications were analysed. Results Ovulation achieved in 15 (83.3%) treated cycles, 4 (22.2%) became pregnant. Only 1 developed moderate ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and another 1 had multiple pregnancy. Conclusions The use of GnRH-a instead of hCG in high risk gonadotrpin stimulating cycles is able to successfully induce ovulation and pregnancy and decrease the incidence of severe OHSS and multiple gestation.
, 百拇医药
【Key words】 Gonadoreliny Polycystic ovary syndrome Ovulation induction Ovarian hyperstimulation syndrome Pregnancy, multiple
由于多囊卵巢综合征(PCOS)的高促黄体生成素(LH)血症状态和卵巢的多囊性改变，促排卵治疗容易发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠[1]。近年国外学者采用在卵泡接近成熟时给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，代替传统人绝经期促性腺激素(hMG)/hCG方案中注射hCG促排卵获得成功，并减少了OHSS和多胎妊娠的发生率。本研究在PCOS不孕患者的促性腺激素(Gn)促排卵治疗中，当卵泡发育接近成熟时给予GnRH-a代替外源性hCG注射以诱发排卵，观察其疗效和并发症的发生情况。
资料和方法
, 百拇医药
一、研究对象
14例PCOS患者均来自南方医院1995年1月至1996年5月不孕症专科门诊，治疗前1～2个周期第7～9天抽血测定卵泡刺激素(FSH)、LH、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、雄烯二酮(Δ4A)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。LH/FSH≥2，B超检查均有典型的PCOS超声表现(即一个卵巢有10个以上直径<8mm的卵泡，伴有卵巢的增大或卵巢基质密度增加)。患者年龄(5.4±3.1)岁(24～31岁)，不孕期(5.4±3.1)年(2～6年)，病史中有月经稀发、周期不规律、闭经，部分伴有多毛、肥胖体征。6例腹腔镜检查卵巢外观符合多囊卵巢改变，8例接受过3个周期以上的克罗米芬(CC)治疗，均无妊娠。
二、用药方法及监测
于月经第5天或撤药性出血第5天开始肌内注射hMG 75IU/日，或FSH 75IU/日。用药4～5天后开始B超监测卵泡发育情况，根据卵泡生长速度(11mm以后)、E2水平调整Gn用量，最大量≤225 IU/日，当优势卵泡平均直径≥18 mm时，停用Gn，24小时后给予GnRH-a(Buserelin, 德国Hoechst公司产品)300 μg喷鼻。继续观察卵泡情况，直至排卵后。E2的动态观察与B超同步。黄体期给予黄体酮40mg/日，共14天。排卵后体温高温相的7～9天后抽血测定P，排卵后12～14天采用放射免疫法测定血清β-hCG。如有OHSS的发生，延长B超和E2的观测时间。OHSS的判定以1989年Golan等[1]报道的为标准。上述激素测定放射免疫药盒购于天津德普生物技术和医学产品有限公司，质控在其指定范围内，平行样本间变异系数小于5%。
, http://www.100md.com
以治疗周期为单位，计算排卵率、妊娠和中、重度OHSS发生率，计算多胎妊娠、自然流产次数。
数据以
±s表示。
结 果
一、PCOS患者在GnRH-a给药前卵泡发育情况
14例PCOS患者共18个治疗周期，Gn用量(11.8±3.8)支，卵泡成熟天数(13.9±1.5)天，≥14mm卵泡个数(5.4±2.3)个，排卵前最大卵泡直径(18.9±2.6)mm，排卵前卵巢平均直径(4.7±3.3) cm，子宫内膜厚度(8.8±1.2) mm，给GnRH-a日血清E2(8 379±2 958) pmol/L。
, 百拇医药 二、黄体期血清P水平
血清P为(40.7±19.4) nmol/L，其中3例P<31.8 nmol/L，低于正常。
三、GnRH-a的治疗效果、并发症及妊娠结局
18个治疗周期中，周期排卵率83.3%(15/18)，妊娠率22.2%(4/18)，中度OHSS 1例(5.6%)，未发生重度OHSS。4例妊娠中，双胎妊娠1例，于妊娠10周时自然流产，另3例单胎足月分娩。
讨 论
一、GnRH-a诱发排卵的机理及应用
GnRH-a对垂体的首发效应称之为“爆发样作用”(flare up)，它能促使垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰。被激发的LH峰和FSH峰在体内可持续24～36小时[2]，其最初4小时的上升阶段和24小时后的下降阶段与自然周期中的LH峰相似(48.7±9.3)小时[2]。同时GnRH-a也可作用于卵巢，刺激颗粒细胞合成前列腺素，增加卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子(tPA)活性，触发卵母细胞的成熟和排卵[3]。
, 百拇医药
近两年有报道在应用Gn诱导排卵周期中应用GnRH-a代替hCG，其排卵率达82.6%，妊娠率达17.4%～33.0%[3-5]。我们使用GnRH-a代替hCG诱发的排卵率为83.3%，妊娠率为22.2%，其疗效与应用hCG相似。
二、GnRH-a代替hCG可明显降低PCOS促排卵治疗中的OHSS和多胎妊娠发生率
OHSS是促排卵治疗中严重的医源性并发症，偶有死亡的报道。OHSS发病机理目前尚不清楚，但与多卵泡发育、高E2水平及血液中内源性或外源性的高hCG的持续刺激有关。PCOS不孕患者是促排卵治疗中发生OHSS的高危人群。国内有报道在PCOS中应用hMG/hCG治疗，OHSS的发生率达82.4%，重度的OHSS为23.5%[6]。OHSS已成为PCOS促排卵治疗中最重要的并发症。我们对血清E2≥9 175 pmol/L的18个周期采用GnRH-a替代hCG诱发排卵，只有1例发生中度OHSS。文献报道在PCOS的促排卵治疗高危周期中，以GnRH-a诱发排卵后的黄体期，血清E2和P水平低于正常月经周期，这可能是由于排卵后黄体缺乏垂体性的LH支持，其内分泌功能受到了抑制，这也是在高危周期中OHSS发生率降低的原因。
, 百拇医药
PCOS患者用hMG/hCG促排卵多卵泡率可达52%，多胎妊娠率28%[7]。我们应用GnRH-a 4例中只有1例双胎妊娠。由于例数少，尚不能在统计学上反映出这种差异性。
三、GnRH-a诱发排卵对黄体功能的影响
GnRH-a诱发排卵后的黄体期，P水平低于使用hCG者，容易发生黄体功能不全，不利于妊娠[6，7]。我们在GnRH-a组中虽补充黄体酮，但仍有3例P<31.8 nmol/L。为防止发生OHSS，促进分泌期内膜充分发育，我们认为排卵后即给予黄体支持，可采用栓剂(每日量可达200mg)或注射剂，4～5天后根据血清E2和P水平(即P<31.8nmol/L，E2<4 771 pmol/L)结合B超观察卵巢的大小，也可给予hCG 2 000～3 000 IU隔日1次或每3日1次。
参考文献
, 百拇医药
1 Golan A, Ron ELR, Herman A, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome. Obstet Gynecol Surv, 1989,44:430-440.
2 Itskovitz-Eldor J, Levron J, Kol S, et al. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist to cause ovulation and prevent the ovarian hyperstimulation syndrome. Clin Obstet Gynecol, 1993,36:701-710.
3 Balasch J, Tur R, Creus M, et al. Triggering of ovulation by a gonadotropin releasing hormone agonist in gonadotropin stimulated cycles for prevention of ovarian hyperstimulation syndrome and multiple pregnancy. Gynecol Endocrinol, 1994,8:7-12.
, http://www.100md.com
4 Blumenfeld Z, Kahana L, Lang N, et al. Native gonadotropin-releasing hormone for triggering follicular maturation in polycystic ovary syndrome patients undergoing human menopausal gonadotropin ovulation induction. Fertil Steril, 1994,62:456-460.
5 Itskovitz J, Erlik Y, Boldes R, et al. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevnetion of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril, 1991,56:213-222.
, http://www.100md.com
6 黄宇春，常才.多囊卵巢综合征hMG/hCG治疗临床分析.南通医学院学报，1995，15：428-429.
7 Imoedemhe DAG, Sinue AB, Pacpaco ELA, et al. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with gonadotropin-releasing hormone analog after ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril, 1991,55:328-332.
(收稿：1998-09-14 修回：1998-10-28), 百拇医药
单位：510515 广州，第一军医大学南方医院妇产科[董华(现在济南第456医院妇产科)，陈士岭，邢福祺]
关键词：促性腺素释放素；多囊卵巢综合征；排卵诱导；卵巢过度刺激综合征；妊娠；多胎
中华妇产科杂志990208 【摘要】 目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)代替hCG在多囊卵巢综合征(PCOS)中诱发排卵治疗的效果及并发症。方法 对采用绝经期促性腺激素或卵泡刺激素促排卵治疗的14例PCOS患者(18个周期)，于卵泡≥18mm时给予GnRH-a，观测血清雌二醇(E2)水平、排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠发生情况。结果 14例18个治疗周期给予GnRH-a日血清E2为(8 379±2 958) pmol/L，周期排卵率和妊娠率分别为83.3%和22.2%。中度OHSS和多胎妊娠各1例。结论 在PCOS不孕患者中以GnRH-a代替hCG具有相似的排卵率和妊娠率，但能明显降低OHSS发生率，减少多胎妊娠。
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Application of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist for Triggering Ovulation in High Risk Gonadotropin Stimulating Cycles of Infertile Polycystic Ovary Syndrome Patients DONG Hua, CHEN Shiling, XING Fuqi. *456 PLA Hospital, Jinan 250031
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) instead of hCG for triggering ovulation in high risk gonadotropin stimulating cycles of infertile polycystic ovary syndrome (PCOS) patients. Methods GnRH-a was given for triggering folicular final maturation and ovulation in 18 gonadotropin stimulating cycles of 14 PCOS patients with mean serum estradiol (E2) level of 8 379±2 958 pmol/L. Their outcomes and complications were analysed. Results Ovulation achieved in 15 (83.3%) treated cycles, 4 (22.2%) became pregnant. Only 1 developed moderate ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and another 1 had multiple pregnancy. Conclusions The use of GnRH-a instead of hCG in high risk gonadotrpin stimulating cycles is able to successfully induce ovulation and pregnancy and decrease the incidence of severe OHSS and multiple gestation.
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【Key words】 Gonadoreliny Polycystic ovary syndrome Ovulation induction Ovarian hyperstimulation syndrome Pregnancy, multiple
由于多囊卵巢综合征(PCOS)的高促黄体生成素(LH)血症状态和卵巢的多囊性改变，促排卵治疗容易发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠[1]。近年国外学者采用在卵泡接近成熟时给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，代替传统人绝经期促性腺激素(hMG)/hCG方案中注射hCG促排卵获得成功，并减少了OHSS和多胎妊娠的发生率。本研究在PCOS不孕患者的促性腺激素(Gn)促排卵治疗中，当卵泡发育接近成熟时给予GnRH-a代替外源性hCG注射以诱发排卵，观察其疗效和并发症的发生情况。
资料和方法
, 百拇医药
一、研究对象
14例PCOS患者均来自南方医院1995年1月至1996年5月不孕症专科门诊，治疗前1～2个周期第7～9天抽血测定卵泡刺激素(FSH)、LH、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、雄烯二酮(Δ4A)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。LH/FSH≥2，B超检查均有典型的PCOS超声表现(即一个卵巢有10个以上直径<8mm的卵泡，伴有卵巢的增大或卵巢基质密度增加)。患者年龄(5.4±3.1)岁(24～31岁)，不孕期(5.4±3.1)年(2～6年)，病史中有月经稀发、周期不规律、闭经，部分伴有多毛、肥胖体征。6例腹腔镜检查卵巢外观符合多囊卵巢改变，8例接受过3个周期以上的克罗米芬(CC)治疗，均无妊娠。
二、用药方法及监测
于月经第5天或撤药性出血第5天开始肌内注射hMG 75IU/日，或FSH 75IU/日。用药4～5天后开始B超监测卵泡发育情况，根据卵泡生长速度(11mm以后)、E2水平调整Gn用量，最大量≤225 IU/日，当优势卵泡平均直径≥18 mm时，停用Gn，24小时后给予GnRH-a(Buserelin, 德国Hoechst公司产品)300 μg喷鼻。继续观察卵泡情况，直至排卵后。E2的动态观察与B超同步。黄体期给予黄体酮40mg/日，共14天。排卵后体温高温相的7～9天后抽血测定P，排卵后12～14天采用放射免疫法测定血清β-hCG。如有OHSS的发生，延长B超和E2的观测时间。OHSS的判定以1989年Golan等[1]报道的为标准。上述激素测定放射免疫药盒购于天津德普生物技术和医学产品有限公司，质控在其指定范围内，平行样本间变异系数小于5%。
, http://www.100md.com
以治疗周期为单位，计算排卵率、妊娠和中、重度OHSS发生率，计算多胎妊娠、自然流产次数。
数据以
±s表示。结 果
一、PCOS患者在GnRH-a给药前卵泡发育情况
14例PCOS患者共18个治疗周期，Gn用量(11.8±3.8)支，卵泡成熟天数(13.9±1.5)天，≥14mm卵泡个数(5.4±2.3)个，排卵前最大卵泡直径(18.9±2.6)mm，排卵前卵巢平均直径(4.7±3.3) cm，子宫内膜厚度(8.8±1.2) mm，给GnRH-a日血清E2(8 379±2 958) pmol/L。
, 百拇医药 二、黄体期血清P水平
血清P为(40.7±19.4) nmol/L，其中3例P<31.8 nmol/L，低于正常。
三、GnRH-a的治疗效果、并发症及妊娠结局
18个治疗周期中，周期排卵率83.3%(15/18)，妊娠率22.2%(4/18)，中度OHSS 1例(5.6%)，未发生重度OHSS。4例妊娠中，双胎妊娠1例，于妊娠10周时自然流产，另3例单胎足月分娩。
讨 论
一、GnRH-a诱发排卵的机理及应用
GnRH-a对垂体的首发效应称之为“爆发样作用”(flare up)，它能促使垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰。被激发的LH峰和FSH峰在体内可持续24～36小时[2]，其最初4小时的上升阶段和24小时后的下降阶段与自然周期中的LH峰相似(48.7±9.3)小时[2]。同时GnRH-a也可作用于卵巢，刺激颗粒细胞合成前列腺素，增加卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子(tPA)活性，触发卵母细胞的成熟和排卵[3]。
, 百拇医药
近两年有报道在应用Gn诱导排卵周期中应用GnRH-a代替hCG，其排卵率达82.6%，妊娠率达17.4%～33.0%[3-5]。我们使用GnRH-a代替hCG诱发的排卵率为83.3%，妊娠率为22.2%，其疗效与应用hCG相似。
二、GnRH-a代替hCG可明显降低PCOS促排卵治疗中的OHSS和多胎妊娠发生率
OHSS是促排卵治疗中严重的医源性并发症，偶有死亡的报道。OHSS发病机理目前尚不清楚，但与多卵泡发育、高E2水平及血液中内源性或外源性的高hCG的持续刺激有关。PCOS不孕患者是促排卵治疗中发生OHSS的高危人群。国内有报道在PCOS中应用hMG/hCG治疗，OHSS的发生率达82.4%，重度的OHSS为23.5%[6]。OHSS已成为PCOS促排卵治疗中最重要的并发症。我们对血清E2≥9 175 pmol/L的18个周期采用GnRH-a替代hCG诱发排卵，只有1例发生中度OHSS。文献报道在PCOS的促排卵治疗高危周期中，以GnRH-a诱发排卵后的黄体期，血清E2和P水平低于正常月经周期，这可能是由于排卵后黄体缺乏垂体性的LH支持，其内分泌功能受到了抑制，这也是在高危周期中OHSS发生率降低的原因。
, 百拇医药
PCOS患者用hMG/hCG促排卵多卵泡率可达52%，多胎妊娠率28%[7]。我们应用GnRH-a 4例中只有1例双胎妊娠。由于例数少，尚不能在统计学上反映出这种差异性。
三、GnRH-a诱发排卵对黄体功能的影响
GnRH-a诱发排卵后的黄体期，P水平低于使用hCG者，容易发生黄体功能不全，不利于妊娠[6，7]。我们在GnRH-a组中虽补充黄体酮，但仍有3例P<31.8 nmol/L。为防止发生OHSS，促进分泌期内膜充分发育，我们认为排卵后即给予黄体支持，可采用栓剂(每日量可达200mg)或注射剂，4～5天后根据血清E2和P水平(即P<31.8nmol/L，E2<4 771 pmol/L)结合B超观察卵巢的大小，也可给予hCG 2 000～3 000 IU隔日1次或每3日1次。
参考文献
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1 Golan A, Ron ELR, Herman A, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome. Obstet Gynecol Surv, 1989,44:430-440.
2 Itskovitz-Eldor J, Levron J, Kol S, et al. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist to cause ovulation and prevent the ovarian hyperstimulation syndrome. Clin Obstet Gynecol, 1993,36:701-710.
3 Balasch J, Tur R, Creus M, et al. Triggering of ovulation by a gonadotropin releasing hormone agonist in gonadotropin stimulated cycles for prevention of ovarian hyperstimulation syndrome and multiple pregnancy. Gynecol Endocrinol, 1994,8:7-12.
, http://www.100md.com
4 Blumenfeld Z, Kahana L, Lang N, et al. Native gonadotropin-releasing hormone for triggering follicular maturation in polycystic ovary syndrome patients undergoing human menopausal gonadotropin ovulation induction. Fertil Steril, 1994,62:456-460.
5 Itskovitz J, Erlik Y, Boldes R, et al. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevnetion of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril, 1991,56:213-222.
, http://www.100md.com
6 黄宇春，常才.多囊卵巢综合征hMG/hCG治疗临床分析.南通医学院学报，1995，15：428-429.
7 Imoedemhe DAG, Sinue AB, Pacpaco ELA, et al. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with gonadotropin-releasing hormone analog after ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril, 1991,55:328-332.
(收稿：1998-09-14 修回：1998-10-28), 百拇医药