阿米卡星全日剂量1次用药毒副作用观察
作者：刘法永 杨福荫 谢晓慧
单位：北京积水潭医院，北京 100035
关键词：阿米卡星；后效应；毒副作用
中国抗生素杂志000423 摘要：应用阿米卡星全日剂量1次及2次给药治疗下呼吸道感染，在给药途径、疗程均相同的情况下，经比较全日剂量1次给药的肾毒性明显低于全日剂量分2次给药的肾毒性，经统计学处理有显著性差异，而两种给药方式的耳毒性无显著性差异。为临床合理应用阿米卡星提供了科学依据。
中图分类号：R994.1； R978.1+2 文献标识码：A
文章编号：1001-8689(2000)04-0314-03
Observation of the toxicity and adverse effects by
, 百拇医药
amikacin once daily dose
Liu Fa-yong， Yang Fu-yin and Xie Xiao-hui
(Beijing Jishuitan Hospital， Beijing 100035)
阿米卡星(amikacin)为临床上常用的氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广，对葡萄球菌及需氧的革兰氏阴性杆菌具有良好的抗菌活性。由于氨基糖苷类抗生素的后效应约1～3h或更长[1]，且持续时间长短与浓度正相关[2]。近年来，国外对于肾功能正常患者，主张全日剂量1次给药方法。且大量资料显示，1次用药与多次用药疗效无统计学差异，而耳、肾毒性反明显减低。我们选择肾、肝功能正常的下呼吸道感染患者，进行全日剂量1次用药的疗效已有报道[3]，本文对其毒副作用进行观察。结果报道如下。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 药物和药盒
阿米卡星，齐鲁制药厂生产，200mg/2ml，批号，950210。药盒：Abbott公司生产的阿米卡星药盒。
1.2 仪器及检测方法
仪器，Abbott公司生产的血药浓度检测仪。荧光偏振免疫法。
1.3 病历选择
(1)年龄18～60岁，共35例，随机分为全日剂量1日1次给药组(OD组)及1日2次给药组(TD组)。OD组18例，女11例，男7例，平均年龄39.37±13.21。TD组17例，男11例，女6例平均年龄41.18±9.84。
(2)肝肾功能正常，听力正常。
, 百拇医药
(3)临床及X线胸片均证实为下呼吸道感染，并依APACHE(危重病分类系统)评分均为10～20分之轻、中度感染。
(4)痰培养为革兰氏阴性杆菌感染，并对阿米卡星敏感。
1.4 药量、方法及疗程
药量：两组病人均为每天10～15mg/kg。
方法：OD组为全日剂量加入100ml生理盐水内，0.5h由静脉滴入；TD组为全日剂量分2次间隔12h同样方法静脉滴入。
疗程：两组均为7～10d。
1.5 观察方法
(1)用药前及疗程结束后，抽血测肝功能；血肌酐(Cr)、肌酐清除率(Ccr)观测肾小球功能变化；血、尿α1-MG、β2-MG观测肾小管功能变化；电测听观测听力变化。
, 百拇医药
(2)OD组所有病人均在用药第5天，分别于药前、药后0.5h及12h测血阿米卡星浓度及病人痰培养菌的MIC测定。
(3)所有数据均进行配对t检验。
2 结果
2.1 肾毒性
在肾毒性方面，表1显示OD组病人用药前后的血、尿α1-MG、β2-MG及血Cr、Ccr对比，经配对t检验，P值均大于0.05，用药前后无统计学差异。表2显示TD组用药后有3例病人化验异常， 前后对比经配对t检验，P值均小于0.05，有的甚至小于0.01，有显著的统计学差异。其发生率为17.6%。
表1 OD组病人用药前后Cr、Ccr及血尿α1-MG、β2-MG变化(n=18，
±s)
, 百拇医药
α1-MG
β2-MG
Cr
CCr
血
尿
血
尿
前
15.50±4.70
2.46±2.07
2467.22±411.65
, 百拇医药
128.51±77.20
80.41±16.24
95.68±8.19
后
16.53±5.22
3.09±2.12
2341.35±539.08
94.37±61.93
78.72±29.83
92.96±6.73
T值
0.5895
, 百拇医药
0.8296
0.8099
1.7414
0.2200
1.7204
表2 TD组病人用药前后Cr、Ccr及血尿α1-MG、β2-MG变化(n=17，±s)
α1-MG
β2-MG
Cr
, http://www.100md.com CCr
血
尿
血
尿
前
14.17±3.72
4.13±1.42
1589.78±49.88
103.21±40.02
74.38±13.99
88.76±3.62
, 百拇医药
后
15.27±3.80
5.05±1.91
1726.29±236.40
147.34±52.37
86.02±18.55
81.05±9.20
T值
2.6804
4.253
2.1861
2.3091
, http://www.100md.com
2.1200
4.0675
2.2 耳毒性
在耳毒性方面，OD组病人用药后有2例在大于2000Hz的高频区均有2个频率点有大于15分贝的听力下降，发生率11.1%；而低频区未发现有改变。TD组病人，用药后也有2例在大于2000Hz高频区，有大于15分贝的听力下降，其中一人为一个频率点，另一人两个频率点，发生率11.8%。经两样本率显著性比较，u=0.060.05，P>0.05。两组比较无显著性差异。
3 讨论
阿米卡星临床上主要用于敏感的需氧革兰氏阴性杆菌所致的严重全身感染。亦可用于金葡球菌或病原未明的严重感染或败血症[4]。但由于经典的用法是1日2次，每次7.5mg/kg，且往往有小剂量分次用，慎之又慎的倾向。分次用药较繁琐，且肾、耳毒性较大。使其在临床应用受到了较大限制。
, 百拇医药
氨基糖苷类抗生素的耳毒性，主要是由于其在内耳淋巴液中浓集，高于其组织的数百倍，防碍内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢及能量利用，使内、外毛细胞膜上K+-Na+离子泵发生障碍致听力减退[5]。早期，选择性破坏柯蒂氏器的外毛细胞，这种损伤通常被局限于高频区，是可逆的，普通的讲话仍能听得到；如果损伤进一步发展，累及接近耳蜗顶部的内毛细胞，低频语言的听觉可永久性丧失[6]。电测听可以发现病人早期高频听力的丧失，对及时停药有帮助。
内耳淋巴液中阿米卡星的下降是缓慢的，半衰期为11～120h[7]，每日2次用药的血浓度虽较1次用药血浓度为低，但用药间隔时间短，没有足够时间进行清除，而使药物蓄积。每日1次用药，血浓度虽较高，但有较长时间进行清除(两个半衰期)，且阿米卡星代谢为一室模型，因而总量不变的情况下，两种用药方法的内耳淋巴浓度不会有太大的区别，这可能是两种用药方法的耳毒性区别不大的原因。
, http://www.100md.com
氨基糖苷类抗生素的肾毒性是由于其主要以原形经肾排泄及在肾皮质内蓄积有关[5]。肾皮质药浓度可达血浓度10～50倍[5]。但肾皮质对氨基糖苷类摄取具可饱性，当血清峰浓度相对较高时肾皮质对药物的摄取并无明显增加[8]；且肾功能正常的患者，24h排除率可达81%～98%[6]。因而每日1次用药肾皮质蓄积较少；每日2次用药因用药间隔时间短，无足够排泄时间致肾皮质蓄积较多。本次试验也发现每日1次用药未见明显的肾毒性，而对照组发生率为17.6%。
氨基糖苷类抗生素的肾毒性与其治疗持续时间、用药方法、谷浓度水平、病人年龄及疾病严重程度有关[7]。国外资料显示，每日1次用药持续12d可出现肾毒性，而同等剂量改为每日2次用药，9d即可出现肾毒性；且每日1次用药较每日两次用药更快恢复至原水平[7]。同时国外资料也显示，氨基糖苷类抗生素的毒性与药物峰浓度关系不大，而与谷浓度关系密切，即谷浓度越高，肾毒性越大。
, 百拇医药
总之，阿米卡星1日1次用药，肾毒性明显减低，耳毒性无变化。
作者简介：陈法永：男，生于1965年，学士，主治医师。
参考文献
[1] Tulkens P M. Pharmacokinetic and toxicological evaluation of a once-daily regimen versus conventional schedules of netilmicin and amikacin [J]. J Antimicrob Chemother，1991；27：49
[2] Matthew E. Levison, new dosing regimens for aminoglycoside antibiotics [J]. Ann Intern Med，1992；117(8)：693
, 百拇医药
[3] 杨福荫，刘法永，曲晓华，等. 阿米卡星全日剂量单次用药治疗下呼吸道感染的评价[J]. 中国抗生素杂志，1999；24(1)：32
[4] 汪复主编. 抗菌药物临床应用新编[M]. 第1版. 上海：上海医科大学出版社，1994：69
[5] 竺心影主编. 药理学[M]. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1994：69
[6] Ferriols-Lisart R, Alos-Alminana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: A meta-analysis [J]. Am J Health-Syst Pharm，1996；53：1141
[7] 陈钟英，刘天培，杨玉. 临床药物手册[M]. 第3版. 上海：上海科学技术出版社，1995：38
[8] 郑法雷，陈兰英. 氨基糖苷类抗生素一日一次给药法[J]. 中国医院药学杂志，1990；10(1)：20
收稿日期：1999-06-23；修订日期：1999-07-10, 百拇医药
单位：北京积水潭医院，北京 100035
关键词：阿米卡星；后效应；毒副作用
中国抗生素杂志000423 摘要：应用阿米卡星全日剂量1次及2次给药治疗下呼吸道感染，在给药途径、疗程均相同的情况下，经比较全日剂量1次给药的肾毒性明显低于全日剂量分2次给药的肾毒性，经统计学处理有显著性差异，而两种给药方式的耳毒性无显著性差异。为临床合理应用阿米卡星提供了科学依据。
中图分类号：R994.1； R978.1+2 文献标识码：A
文章编号：1001-8689(2000)04-0314-03
Observation of the toxicity and adverse effects by
, 百拇医药
amikacin once daily dose
Liu Fa-yong， Yang Fu-yin and Xie Xiao-hui
(Beijing Jishuitan Hospital， Beijing 100035)
阿米卡星(amikacin)为临床上常用的氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广，对葡萄球菌及需氧的革兰氏阴性杆菌具有良好的抗菌活性。由于氨基糖苷类抗生素的后效应约1～3h或更长[1]，且持续时间长短与浓度正相关[2]。近年来，国外对于肾功能正常患者，主张全日剂量1次给药方法。且大量资料显示，1次用药与多次用药疗效无统计学差异，而耳、肾毒性反明显减低。我们选择肾、肝功能正常的下呼吸道感染患者，进行全日剂量1次用药的疗效已有报道[3]，本文对其毒副作用进行观察。结果报道如下。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 药物和药盒
阿米卡星，齐鲁制药厂生产，200mg/2ml，批号，950210。药盒：Abbott公司生产的阿米卡星药盒。
1.2 仪器及检测方法
仪器，Abbott公司生产的血药浓度检测仪。荧光偏振免疫法。
1.3 病历选择
(1)年龄18～60岁，共35例，随机分为全日剂量1日1次给药组(OD组)及1日2次给药组(TD组)。OD组18例，女11例，男7例，平均年龄39.37±13.21。TD组17例，男11例，女6例平均年龄41.18±9.84。
(2)肝肾功能正常，听力正常。
, 百拇医药
(3)临床及X线胸片均证实为下呼吸道感染，并依APACHE(危重病分类系统)评分均为10～20分之轻、中度感染。
(4)痰培养为革兰氏阴性杆菌感染，并对阿米卡星敏感。
1.4 药量、方法及疗程
药量：两组病人均为每天10～15mg/kg。
方法：OD组为全日剂量加入100ml生理盐水内，0.5h由静脉滴入；TD组为全日剂量分2次间隔12h同样方法静脉滴入。
疗程：两组均为7～10d。
1.5 观察方法
(1)用药前及疗程结束后，抽血测肝功能；血肌酐(Cr)、肌酐清除率(Ccr)观测肾小球功能变化；血、尿α1-MG、β2-MG观测肾小管功能变化；电测听观测听力变化。
, 百拇医药
(2)OD组所有病人均在用药第5天，分别于药前、药后0.5h及12h测血阿米卡星浓度及病人痰培养菌的MIC测定。
(3)所有数据均进行配对t检验。
2 结果
2.1 肾毒性
在肾毒性方面，表1显示OD组病人用药前后的血、尿α1-MG、β2-MG及血Cr、Ccr对比，经配对t检验，P值均大于0.05，用药前后无统计学差异。表2显示TD组用药后有3例病人化验异常， 前后对比经配对t检验，P值均小于0.05，有的甚至小于0.01，有显著的统计学差异。其发生率为17.6%。
表1 OD组病人用药前后Cr、Ccr及血尿α1-MG、β2-MG变化(n=18，
±s), 百拇医药
α1-MG
β2-MG
Cr
CCr
血
尿
血
尿
前
15.50±4.70
2.46±2.07
2467.22±411.65
, 百拇医药
128.51±77.20
80.41±16.24
95.68±8.19
后
16.53±5.22
3.09±2.12
2341.35±539.08
94.37±61.93
78.72±29.83
92.96±6.73
T值
0.5895
, 百拇医药
0.8296
0.8099
1.7414
0.2200
1.7204
表2 TD组病人用药前后Cr、Ccr及血尿α1-MG、β2-MG变化(n=17，
±s)α1-MG
β2-MG
Cr
, http://www.100md.com CCr
血
尿
血
尿
前
14.17±3.72
4.13±1.42
1589.78±49.88
103.21±40.02
74.38±13.99
88.76±3.62
, 百拇医药
后
15.27±3.80
5.05±1.91
1726.29±236.40
147.34±52.37
86.02±18.55
81.05±9.20
T值
2.6804
4.253
2.1861
2.3091
, http://www.100md.com
2.1200
4.0675
2.2 耳毒性
在耳毒性方面，OD组病人用药后有2例在大于2000Hz的高频区均有2个频率点有大于15分贝的听力下降，发生率11.1%；而低频区未发现有改变。TD组病人，用药后也有2例在大于2000Hz高频区，有大于15分贝的听力下降，其中一人为一个频率点，另一人两个频率点，发生率11.8%。经两样本率显著性比较，u=0.06
3 讨论
阿米卡星临床上主要用于敏感的需氧革兰氏阴性杆菌所致的严重全身感染。亦可用于金葡球菌或病原未明的严重感染或败血症[4]。但由于经典的用法是1日2次，每次7.5mg/kg，且往往有小剂量分次用，慎之又慎的倾向。分次用药较繁琐，且肾、耳毒性较大。使其在临床应用受到了较大限制。
, 百拇医药
氨基糖苷类抗生素的耳毒性，主要是由于其在内耳淋巴液中浓集，高于其组织的数百倍，防碍内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢及能量利用，使内、外毛细胞膜上K+-Na+离子泵发生障碍致听力减退[5]。早期，选择性破坏柯蒂氏器的外毛细胞，这种损伤通常被局限于高频区，是可逆的，普通的讲话仍能听得到；如果损伤进一步发展，累及接近耳蜗顶部的内毛细胞，低频语言的听觉可永久性丧失[6]。电测听可以发现病人早期高频听力的丧失，对及时停药有帮助。
内耳淋巴液中阿米卡星的下降是缓慢的，半衰期为11～120h[7]，每日2次用药的血浓度虽较1次用药血浓度为低，但用药间隔时间短，没有足够时间进行清除，而使药物蓄积。每日1次用药，血浓度虽较高，但有较长时间进行清除(两个半衰期)，且阿米卡星代谢为一室模型，因而总量不变的情况下，两种用药方法的内耳淋巴浓度不会有太大的区别，这可能是两种用药方法的耳毒性区别不大的原因。
, http://www.100md.com
氨基糖苷类抗生素的肾毒性是由于其主要以原形经肾排泄及在肾皮质内蓄积有关[5]。肾皮质药浓度可达血浓度10～50倍[5]。但肾皮质对氨基糖苷类摄取具可饱性，当血清峰浓度相对较高时肾皮质对药物的摄取并无明显增加[8]；且肾功能正常的患者，24h排除率可达81%～98%[6]。因而每日1次用药肾皮质蓄积较少；每日2次用药因用药间隔时间短，无足够排泄时间致肾皮质蓄积较多。本次试验也发现每日1次用药未见明显的肾毒性，而对照组发生率为17.6%。
氨基糖苷类抗生素的肾毒性与其治疗持续时间、用药方法、谷浓度水平、病人年龄及疾病严重程度有关[7]。国外资料显示，每日1次用药持续12d可出现肾毒性，而同等剂量改为每日2次用药，9d即可出现肾毒性；且每日1次用药较每日两次用药更快恢复至原水平[7]。同时国外资料也显示，氨基糖苷类抗生素的毒性与药物峰浓度关系不大，而与谷浓度关系密切，即谷浓度越高，肾毒性越大。
, 百拇医药
总之，阿米卡星1日1次用药，肾毒性明显减低，耳毒性无变化。
作者简介：陈法永：男，生于1965年，学士，主治医师。
参考文献
[1] Tulkens P M. Pharmacokinetic and toxicological evaluation of a once-daily regimen versus conventional schedules of netilmicin and amikacin [J]. J Antimicrob Chemother，1991；27：49
[2] Matthew E. Levison, new dosing regimens for aminoglycoside antibiotics [J]. Ann Intern Med，1992；117(8)：693
, 百拇医药
[3] 杨福荫，刘法永，曲晓华，等. 阿米卡星全日剂量单次用药治疗下呼吸道感染的评价[J]. 中国抗生素杂志，1999；24(1)：32
[4] 汪复主编. 抗菌药物临床应用新编[M]. 第1版. 上海：上海医科大学出版社，1994：69
[5] 竺心影主编. 药理学[M]. 第3版. 北京：人民卫生出版社，1994：69
[6] Ferriols-Lisart R, Alos-Alminana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: A meta-analysis [J]. Am J Health-Syst Pharm，1996；53：1141
[7] 陈钟英，刘天培，杨玉. 临床药物手册[M]. 第3版. 上海：上海科学技术出版社，1995：38
[8] 郑法雷，陈兰英. 氨基糖苷类抗生素一日一次给药法[J]. 中国医院药学杂志，1990；10(1)：20
收稿日期：1999-06-23；修订日期：1999-07-10, 百拇医药