国产罗红霉素胶囊和片剂的药物动力学和生物利用度比较
作者：李珍 沈意翔 石晶 王卓 范国荣 胡晋红
单位：上海长海医院临床药理研究室，上海市 200433
关键词：罗红霉素；药物动力学；生物利用度；微生物法
中国药房000118
摘 要：目的：比较罗红霉素胶囊和片剂的生物利用度和药物动力学。方法：8名健康志愿者单剂量口服300mg罗红霉素胶囊和片剂，微生物法测定血药浓度。结果：罗红霉素胶囊和片剂的血药浓度-时间曲线符合二室模型，Cmax分别为(10.14±1.66)和(10.02±1.84)μg/ml；Tmax分别为(1.44±0.32)和(1.31±0.26)h；AUC分别为(79.87±16.22)和(73.86±13.46)h/(μg.ml)。结论：两种制剂药物动力学参数无显著性差异，罗红霉素胶囊和片剂具有生物等效性，胶囊相对于片剂的生物利用度为(109±15)%。
, 百拇医药
中图分类号：R978.1+S 文献标识码：B
文章编号：1001-0408(2000)01-0031-03
Comparison of Pharmacokinetics and Bioavailability of Roxithromycin Between Domestic Capsule and Tablet in Healthy Subjects
LI Zhen,SHEN Yixiang,SHI Jing,WANG Zhou,FAN Guorong,HU Jinghong
(Dept.of Pharmacy,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433)
, 百拇医药
ABSTRACT：OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics and bioavailability of roxithromycin (Rox) between capsule and tablet.METHODS:Eight healthy volunteers were given two preparations with a single oral dose of 300 mg in a randomized crossover study.Serum concentrations of Rox were measured by bioassay.RESULTS:The concentration-time curves of capsule and tablet fitted to a two-compartment open model.Cmax reached at (10.14±1.66) and (10.02±1.84)μg/ml，Tmax at (1.44±0.32) and (1.31±0.26)h,and AUC were (79.87±16.22) and (73.86±13.46)h/(μg.ml),respectively.CONCLUSIONS:The pharmacokinetic parameters showed no significant difference between two products.Both formulations are in bioequivalence.The relative bioavailability of capsule to tablet is (109±15)%.
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KEY WORDS：roxithromycin;pharmacokinetics;bioavailability;bioassay▲
罗红霉素(Roxithromycin,Rox)是一种新的大环内酯类抗生素，其结构与红霉素相似，是红霉素的肟醚衍生物，具有口服吸收好、对胃酸稳定、生物利用度好、血和组织中浓度高等特点，对支原体、衣原体及军团菌感染特别有效，临床用于支气管炎、肺炎、扁桃体炎和皮肤软组织等感染时的治疗[1]。本文采用微生物法测定血药浓度，比较了浙江嘉兴药业公司生产的罗红霉素胶囊和上海亚东药业公司生产的片剂在健康志愿者体内的药物动力学过程，为临床合理用药提供依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
罗红霉素对照品，由浙江嘉兴药业公司提供，含量976 IU/mg；罗红霉素胶囊，浙江嘉兴药业公司生产，规格150mg/粒，批号960515；罗红霉素片，由上海亚东药业公司生产，规格150mg/片，批号960705。藤黄八叠球菌(9341)，由上海市药品检验所提供。
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1.2 受试者
男性健康志愿者8名，年龄(22.8±0.63)岁，体重(68.0±6.01)kg，身高(174.1±4.47)cm；所有志愿者受试前经体检，肝、肾功能均正常，受试前2周未用任何药物，试验过程中禁烟、酒，试验前签署知情同意书。
1.3 给药方法及样本采集
8名志愿者随机分成两组，每组4名，受试前晚禁食，次晨两组志愿者分别口服罗红霉素胶囊和片剂300mg，用温开水200ml送服，用药后3h进标准早餐，于给药前及后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、36和48h时分别取静脉血2ml，室温放置后离心分离血清，于—18℃保存至测定。8名受试者两wk后交叉给药，试验期间保持安静，尽量减少走动并由试验单位提供低脂肪午餐。
1.4 血药浓度测定
, 百拇医药
按《中国药典》规定的抗生素微生物法测定[2]，测试菌为藤黄八叠球菌，以标准曲线法测读结果，1.0、5.0、10.0μg/ml的回收率分别为(101.70± 2.89)%、(101.32±2.38)%和(100.70±1.29)%；日内RSD分别为2.96%、2.37%和1.29%；日间RSD分别为5.42%、3.18%和1.88%；最低检测浓度为0.3μg/ml。
1.5 数据处理
血药浓度-时间数据用3p87程序处理得到各项药物动力学参数，Cmax、Tmax由实测值计算得到，药物动力学参数比较采用配对t检验。用梯形法计算药-时曲线下面积AUC，以片剂的AUC为参比，计算胶囊的相对生物利用度，用孙瑞元等编制的NDST新药统计程序处理，用三因素方差分析和双单侧t检验评价两种制剂是否生物等效[3]。
2 结果
, 百拇医药
2.1 血药浓度
8名受试者口服罗红霉素胶囊和片剂300mg后，不同时间测得的血药浓度结果见表1，平均血药浓度-时间曲线见图1。
表1 8名受试者口服300mg胶囊和片剂的
血药浓度(μg/ml，
±s) 时间(h)
胶囊
片剂
0.5
2.56±1.30
2.49±1.42
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8.26±1.83
7.78±1.82
1.5
9.30±0.73
9.21±1.18
2
7.65±1.49
7.36±1.54
3
5.65±1.33
5.91±0.75
, 百拇医药
4
4.56±0.93
4.25±0.76
6
3.29±1.08
3.00±0.98
8
2.09±0.81
2.00±0.74
12
1.57±0.78
1.31±0.70
, http://www.100md.com
24
0.78±0.38
0.69±0.42
36
0.47±0.20
0.51±0.29
48
0.33
0.31
图1 8名受试者单剂量口服罗红霉素胶囊(●)
和片剂(○)300mg的平均血药浓度-时间曲线(±s)
, 百拇医药
2.2 药物动力学参数
将8名受试者不同时间测得的血药浓度数据用3p87程序进行自动迭代拟合，得出有关药物动力学参数，见表2。经配对t检验，主要参数无显著性差异(P>0.05)。用梯型法求算药-时曲线下面积AUC，以上海亚东药业公司生产的罗红霉素片的AUC为参照，计算浙江嘉兴药业公司生产的罗红霉素胶囊的相对生物利用度为(109±15)%。
表2 8名受试者口服300mg胶囊和片剂的
药物动力学参数(±s) 参数
胶囊
片剂
A(μg/ml)
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14.11±6.45
14.68±5.34
α(1/h)
0.52±0.13
0.55±0.25
B(μg/ml)
3.14±1.83
2.86±2.31
β(1/h)
0.06±0.01
0.06±0.02
Ka(1/h)
, 百拇医药
6.44±7.21
4.78±5.54
T1/2α(h)
1.38±0.35
1.45±0.53
T1/2β(h)
12.02±2.39
10.81±2.14
T1/2Ka(h)
0.25±0.19
0.31±0.18
, 百拇医药
Tmax(h)
1.22±0.42
1.29±0.35
Cmax(μg/ml)
9.42±1.11
8.68±1.24
AUC(h/(μg.ml))
79.87±16.22
73.86±13.46
2.3 三因素方差分析
以罗红霉素片剂为参比，胶囊为待测品，其中第1、第2次给药分别为周期A和周期B。三因素方差结果表明，AUC的观察值在制剂间和周期间均无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.4 双向单侧t检验
设R=73.86，T=79.87，s=9.42，n=8；检验假设Ho：μT—μR≤θ1或μT—μR≥θ2；H1∶θ1<μT—μR<θ2；μT和μR分别为总体待测样品和参比品的平均生物利用度，通常取θ1=-0.2μR，θ2=0.2μR，得检验统计量t1=4.03，t2=2.44，查t单侧分位数表t0.05=1.94，因为t1>1.94，t2>1.94，故否定Ho接受H1，即胶囊与片剂具有生物等效性。
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3 讨论
罗红霉素是近年来研制开发的具有较好药物动力学特性的大环内酯类抗生素新品种，与红霉素相比， 对胃酸稳定，口服吸收生物利用度高，抗菌谱扩大，临床使用效果较好。其血药浓度测定方法常用微生物法和HPLC法[4，5]。本文采用微生物法，具有成本低、易开展和仪器设备要求不高等优点，但该法影响因素多，需要采用实验室室内质控来减少误差[6]。另外，pH对方法的测定灵敏度影响较大，选用pH7.8～8.0的培养基，最低检测浓度为0.03μg/ml，能满足临床药物动力学研究的需要。
由于罗红霉素口服吸收完全，血浆和组织中浓度较高，本研究中受试者单剂量口服300mg罗红霉素胶囊或片剂后，峰浓度可达(10.14±1.66)和(10.02±1.84)μg/ml。药-时曲线显示，罗红霉素的体内过程符合二室开放模型，主要药物动力学参数与文献[5]报告基本一致。由于罗红霉素消除半衰期长，胶囊和片剂的T1/2β分别为(11.51±1.42)h和(11.72±1.99)h，使得有效血药浓度维持时间较长，胶囊和片剂口服12h后血药浓度分别为(1.57±0.78)和(1.31±0.70)μg/ml，一般每日只需给药1～2次。
, 百拇医药
方差分析及双向单侧t检验的结果表明，胶囊和片剂具有生物等效性，罗红霉素胶囊的相对生物利用度为(109±15)%。■
参考文献：
[1]任淑萍，孟雅君.罗红霉素国内临床应用研究进展[J].中国临床药理学，1997，13：124.
[2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].1995年版.北京:化学工业出版社、广东科技出版社，1995，附录72.
[3]黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的统计方法[J].中国药学，1994，29：312.
[4]秦永平，黄 英，梁茂植.血清中罗红霉素的反相高效液相色谱法测定[J].药物分析，1997，17：249.
[5]赵香兰，黄丽慧，冯 霞，等.罗红霉素与伊托红霉素的临床药代动力学比较[J].中国新药，1998，7：134.
[6]储小曼，郭联庆，陈 刚.几种药物血药浓度测定室间质量评价[J].中国医院药学，1992，6：243.
收稿日期：1999-03-25
修回日期；1999-08-16, 百拇医药
单位：上海长海医院临床药理研究室，上海市 200433
关键词：罗红霉素；药物动力学；生物利用度；微生物法
中国药房000118
摘 要：目的：比较罗红霉素胶囊和片剂的生物利用度和药物动力学。方法：8名健康志愿者单剂量口服300mg罗红霉素胶囊和片剂，微生物法测定血药浓度。结果：罗红霉素胶囊和片剂的血药浓度-时间曲线符合二室模型，Cmax分别为(10.14±1.66)和(10.02±1.84)μg/ml；Tmax分别为(1.44±0.32)和(1.31±0.26)h；AUC分别为(79.87±16.22)和(73.86±13.46)h/(μg.ml)。结论：两种制剂药物动力学参数无显著性差异，罗红霉素胶囊和片剂具有生物等效性，胶囊相对于片剂的生物利用度为(109±15)%。
, 百拇医药
中图分类号：R978.1+S 文献标识码：B
文章编号：1001-0408(2000)01-0031-03
Comparison of Pharmacokinetics and Bioavailability of Roxithromycin Between Domestic Capsule and Tablet in Healthy Subjects
LI Zhen,SHEN Yixiang,SHI Jing,WANG Zhou,FAN Guorong,HU Jinghong
(Dept.of Pharmacy,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433)
, 百拇医药
ABSTRACT：OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics and bioavailability of roxithromycin (Rox) between capsule and tablet.METHODS:Eight healthy volunteers were given two preparations with a single oral dose of 300 mg in a randomized crossover study.Serum concentrations of Rox were measured by bioassay.RESULTS:The concentration-time curves of capsule and tablet fitted to a two-compartment open model.Cmax reached at (10.14±1.66) and (10.02±1.84)μg/ml，Tmax at (1.44±0.32) and (1.31±0.26)h,and AUC were (79.87±16.22) and (73.86±13.46)h/(μg.ml),respectively.CONCLUSIONS:The pharmacokinetic parameters showed no significant difference between two products.Both formulations are in bioequivalence.The relative bioavailability of capsule to tablet is (109±15)%.
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KEY WORDS：roxithromycin;pharmacokinetics;bioavailability;bioassay▲
罗红霉素(Roxithromycin,Rox)是一种新的大环内酯类抗生素，其结构与红霉素相似，是红霉素的肟醚衍生物，具有口服吸收好、对胃酸稳定、生物利用度好、血和组织中浓度高等特点，对支原体、衣原体及军团菌感染特别有效，临床用于支气管炎、肺炎、扁桃体炎和皮肤软组织等感染时的治疗[1]。本文采用微生物法测定血药浓度，比较了浙江嘉兴药业公司生产的罗红霉素胶囊和上海亚东药业公司生产的片剂在健康志愿者体内的药物动力学过程，为临床合理用药提供依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
罗红霉素对照品，由浙江嘉兴药业公司提供，含量976 IU/mg；罗红霉素胶囊，浙江嘉兴药业公司生产，规格150mg/粒，批号960515；罗红霉素片，由上海亚东药业公司生产，规格150mg/片，批号960705。藤黄八叠球菌(9341)，由上海市药品检验所提供。
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1.2 受试者
男性健康志愿者8名，年龄(22.8±0.63)岁，体重(68.0±6.01)kg，身高(174.1±4.47)cm；所有志愿者受试前经体检，肝、肾功能均正常，受试前2周未用任何药物，试验过程中禁烟、酒，试验前签署知情同意书。
1.3 给药方法及样本采集
8名志愿者随机分成两组，每组4名，受试前晚禁食，次晨两组志愿者分别口服罗红霉素胶囊和片剂300mg，用温开水200ml送服，用药后3h进标准早餐，于给药前及后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、36和48h时分别取静脉血2ml，室温放置后离心分离血清，于—18℃保存至测定。8名受试者两wk后交叉给药，试验期间保持安静，尽量减少走动并由试验单位提供低脂肪午餐。
1.4 血药浓度测定
, 百拇医药
按《中国药典》规定的抗生素微生物法测定[2]，测试菌为藤黄八叠球菌，以标准曲线法测读结果，1.0、5.0、10.0μg/ml的回收率分别为(101.70± 2.89)%、(101.32±2.38)%和(100.70±1.29)%；日内RSD分别为2.96%、2.37%和1.29%；日间RSD分别为5.42%、3.18%和1.88%；最低检测浓度为0.3μg/ml。
1.5 数据处理
血药浓度-时间数据用3p87程序处理得到各项药物动力学参数，Cmax、Tmax由实测值计算得到，药物动力学参数比较采用配对t检验。用梯形法计算药-时曲线下面积AUC，以片剂的AUC为参比，计算胶囊的相对生物利用度，用孙瑞元等编制的NDST新药统计程序处理，用三因素方差分析和双单侧t检验评价两种制剂是否生物等效[3]。
2 结果
, 百拇医药
2.1 血药浓度
8名受试者口服罗红霉素胶囊和片剂300mg后，不同时间测得的血药浓度结果见表1，平均血药浓度-时间曲线见图1。
表1 8名受试者口服300mg胶囊和片剂的
血药浓度(μg/ml，
±s) 时间(h)胶囊
片剂
0.5
2.56±1.30
2.49±1.42
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8.26±1.83
7.78±1.82
1.5
9.30±0.73
9.21±1.18
2
7.65±1.49
7.36±1.54
3
5.65±1.33
5.91±0.75
, 百拇医药
4
4.56±0.93
4.25±0.76
6
3.29±1.08
3.00±0.98
8
2.09±0.81
2.00±0.74
12
1.57±0.78
1.31±0.70
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24
0.78±0.38
0.69±0.42
36
0.47±0.20
0.51±0.29
48
0.33
0.31
图1 8名受试者单剂量口服罗红霉素胶囊(●)
和片剂(○)300mg的平均血药浓度-时间曲线(
±s), 百拇医药
2.2 药物动力学参数
将8名受试者不同时间测得的血药浓度数据用3p87程序进行自动迭代拟合，得出有关药物动力学参数，见表2。经配对t检验，主要参数无显著性差异(P>0.05)。用梯型法求算药-时曲线下面积AUC，以上海亚东药业公司生产的罗红霉素片的AUC为参照，计算浙江嘉兴药业公司生产的罗红霉素胶囊的相对生物利用度为(109±15)%。
表2 8名受试者口服300mg胶囊和片剂的
药物动力学参数(
±s) 参数胶囊
片剂
A(μg/ml)
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14.11±6.45
14.68±5.34
α(1/h)
0.52±0.13
0.55±0.25
B(μg/ml)
3.14±1.83
2.86±2.31
β(1/h)
0.06±0.01
0.06±0.02
Ka(1/h)
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6.44±7.21
4.78±5.54
T1/2α(h)
1.38±0.35
1.45±0.53
T1/2β(h)
12.02±2.39
10.81±2.14
T1/2Ka(h)
0.25±0.19
0.31±0.18
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Tmax(h)
1.22±0.42
1.29±0.35
Cmax(μg/ml)
9.42±1.11
8.68±1.24
AUC(h/(μg.ml))
79.87±16.22
73.86±13.46
2.3 三因素方差分析
以罗红霉素片剂为参比，胶囊为待测品，其中第1、第2次给药分别为周期A和周期B。三因素方差结果表明，AUC的观察值在制剂间和周期间均无显著性差异(P>0.05)。
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2.4 双向单侧t检验
设
R=73.86，T=79.87，s=9.42，n=8；检验假设Ho：μT—μR≤θ1或μT—μR≥θ2；H1∶θ1<μT—μR<θ2；μT和μR分别为总体待测样品和参比品的平均生物利用度，通常取θ1=-0.2μR，θ2=0.2μR，得检验统计量t1=4.03，t2=2.44，查t单侧分位数表t0.05=1.94，因为t1>1.94，t2>1.94，故否定Ho接受H1，即胶囊与片剂具有生物等效性。, http://www.100md.com
3 讨论
罗红霉素是近年来研制开发的具有较好药物动力学特性的大环内酯类抗生素新品种，与红霉素相比， 对胃酸稳定，口服吸收生物利用度高，抗菌谱扩大，临床使用效果较好。其血药浓度测定方法常用微生物法和HPLC法[4，5]。本文采用微生物法，具有成本低、易开展和仪器设备要求不高等优点，但该法影响因素多，需要采用实验室室内质控来减少误差[6]。另外，pH对方法的测定灵敏度影响较大，选用pH7.8～8.0的培养基，最低检测浓度为0.03μg/ml，能满足临床药物动力学研究的需要。
由于罗红霉素口服吸收完全，血浆和组织中浓度较高，本研究中受试者单剂量口服300mg罗红霉素胶囊或片剂后，峰浓度可达(10.14±1.66)和(10.02±1.84)μg/ml。药-时曲线显示，罗红霉素的体内过程符合二室开放模型，主要药物动力学参数与文献[5]报告基本一致。由于罗红霉素消除半衰期长，胶囊和片剂的T1/2β分别为(11.51±1.42)h和(11.72±1.99)h，使得有效血药浓度维持时间较长，胶囊和片剂口服12h后血药浓度分别为(1.57±0.78)和(1.31±0.70)μg/ml，一般每日只需给药1～2次。
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方差分析及双向单侧t检验的结果表明，胶囊和片剂具有生物等效性，罗红霉素胶囊的相对生物利用度为(109±15)%。■
参考文献：
[1]任淑萍，孟雅君.罗红霉素国内临床应用研究进展[J].中国临床药理学，1997，13：124.
[2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].1995年版.北京:化学工业出版社、广东科技出版社，1995，附录72.
[3]黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的统计方法[J].中国药学，1994，29：312.
[4]秦永平，黄 英，梁茂植.血清中罗红霉素的反相高效液相色谱法测定[J].药物分析，1997，17：249.
[5]赵香兰，黄丽慧，冯 霞，等.罗红霉素与伊托红霉素的临床药代动力学比较[J].中国新药，1998，7：134.
[6]储小曼，郭联庆，陈 刚.几种药物血药浓度测定室间质量评价[J].中国医院药学，1992，6：243.
收稿日期：1999-03-25
修回日期；1999-08-16, 百拇医药