90年代帕金森病的药物治疗
作者：王钢莲 李 颖
单位：(湖北省医药工业研究院,武汉 430061)
关键词：帕金森病；多巴胺激动剂；左旋多巴；运动障碍；神经精神病学毒性
中国新药杂志980407 摘要 目的：综述近10年来对帕金森病的早期药物治疗和晚期患者长期使用左旋多巴治疗存在问题所取得的明显进展。方法：针对药物疗法和功能性神经外科术进行评价。结果：某些新开发的多巴胺激动剂、多巴胺部分激动剂、谷氨酸拮抗剂和新的非典型抗精神病药物的开发，有望改善对帕金森综合征的治疗，而功能性神经外科作用尚待确证。结论：预防和治疗因长期使用左旋多巴引起的并发症，如运动障碍、不自主运动和神经精神病学毒性，仍是治疗学上的难题。
DRUGS FOR TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE IN 1990s
, http://www.100md.com
Wang Ganglian，Li Ying
(Hubei Research Institute of Pharmaceutical Industry,Wuhan 430061)
ABSTRACT OBJECTIVE：To review the progress in drugs for treatment of Parkinson's disease and ADRs associated with long term use of levodopa over the last decade.METHODS:Drug therapy and functional neurosurgery.RESULTS:Some of the newly developed dopamine total and partial agonists,glutamate antagonists,and atypical antipsychotic agents may be hopeful in treatment of Parkinson's disease but the role of functional neurosurgery is going to be confirmed.CONCLUSION:The prevention and management of complications associated with long term levodopa therapy remain to be dissolved.
, 百拇医药
KEY WORDS Parkinson's disease;Dopamine agonist;Levodopa;Dyskinesia;Neuropsychotic toxicity
帕金森病是一种神经变性疾病。60年代后期，左旋多巴作为神经递质多巴胺的替代药物明显地提高了疗效。70年代，合成了多巴胺D2受体激动剂麦角类衍生物，成为左旋多巴有效的辅助治疗药物。近10年来开发了一系列新的多巴胺激动剂，改变左旋多巴胺的给药方式及释放、吸收和代谢，以及其他神经递质潜在的治疗方法等，扩大了可供选择的治疗方案。
1 帕金森病初期治疗
一般在功能有某种程度损害时开始治疗，但必须弄清患者废用性运动障碍(disability)的特殊性质、年龄和程度。年轻患者患病多年，因长期用左旋多巴治疗多数会引起并发症，而老年患者对多巴胺激动剂和抗胆碱药的副作用更敏感。
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1.1 左旋多巴 左旋多巴是治疗帕金森综合征运动神经运动障碍最有效的药物，治疗初期的疗效与诊断标准有关。如果年轻患者的运动障碍较轻，初期治疗应考虑用溴隐亭、培高利特、司来吉兰、金刚烷胺或抗胆碱药。初期治疗单用多巴胺激动剂，其疗效不如左旋多巴并有明显的副作用。如果运动障碍很明显，特别是老年患者对左旋多巴引起的无意识动作和不自主运动等副作用不太敏感，而且神经毒性的危险性较低，可选用左旋多巴开始治疗。
左旋多巴的副作用一般低于多巴胺激动剂和抗胆碱药。外周多巴胺受体阻滞剂多潘立酮偶尔也用于治疗对左旋多巴或多巴胺激动剂产生恶心、呕吐、体位性低血压等副反应的患者。左旋多巴的起始剂量为50～100 mg，与外周脱羧酶抑制剂合用，bid或tid。若几周后疗效不明显，在加用多巴胺激动剂之前，可将给药总剂量逐步增加至600 mg/d。曾建议在初期治疗合用左旋多巴与多巴胺激动剂，但此疗法受到方法学的限制。初期治疗使用控释左旋多巴可能减少不自主运动或运动障碍后期的发展，但对其疗效的争议尚未定论。
, 百拇医药
1.2 多巴胺激动剂 多巴胺激动剂有较长的半衰期，并直接作用于受体，用于轻度或中度左旋多巴诱导的不自主运动患者，是开始治疗的最佳药物，可减少左旋多巴的给药次数和剂量，对约50%的患者有效。但与左旋多巴相比其疗效较差，可引起恶心、体位性低血压和神经精神病学毒性，限制其临床使用。常用的多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特和麦角乙脲(lisuride)都是半合成的麦角类衍生物。培高利特是强效的多巴胺激动剂，t1/2为30 h，但其临床疗效只持续约5.5 h。与溴隐亭相似，培高利特能减少不自主运动的“关"期时间和改善临床症状。培高利特比溴隐亭的治疗指数高，每毫克培高利特与溴隐亭的相对效力约为10∶1，副作用的发生率均为25%。推荐初期夜间给药剂量溴隐亭为1.25 mg，培高利特为0.05 mg。几个月后，剂量可缓慢增加，溴隐亭为 5.0～7.5 mg，培高利特为0.5～0.75 mg，tid，两药均有良好的耐受性。
麦角乙脲是选择性D2受体激动剂，可口服和皮下给药。因有运动障碍和神经精神病学毒性，其临床使用受到限制。
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1.3 司来吉兰 司来吉兰是单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，能抑制大脑主要的分解代谢酶，用于增强多巴胺的作用。作为左旋多巴的辅助用药，具有轻度抗帕金森综合征的活性，可延长每次给药的持续作用时间。司来吉兰与维生素E合用对未经治疗的患者能减缓运动障碍的发展并延缓使用左旋多巴治疗的时间。司来吉兰与左旋多巴合用5年后，帕金森病的发病率增加，有近半数的患者退出治疗，其原因不详。
1.4 抗胆碱药物 抗胆碱药物治疗帕金森病对运动徐缓和关节僵硬没有明显的疗效。作为左旋多巴的辅助药，可用于治疗难于控制的震颤患者。偶尔也单独用于有明显震颤症状的年轻患者的初期治疗，但极少有明显和持久的疗效。此类药物还能产生明显的神经精神病学毒性和不必要的抗胆碱作用，尤其是老年患者和识别功能障碍的患者。
1.5 金刚烷胺 金刚烷胺是一种弱的抗帕金森综合征的药物，作用机制尚不清楚，其耐受性良好，但疗效不明显，药效的持续时间短暂，目前已很少使用。
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2 进展期帕金森综合征运动障碍的治疗
帕金森综合征严重运动障碍大致分为2类：① 因长期用左旋多巴治疗引起的并发症，出现原发性病征，有不自主运动、运动障碍和神经精神病学毒性。② 未经左旋多巴治疗，逐渐加重运动障碍，对左旋多巴的疗效甚微或者无效，出现识别缺陷、步态艰难、姿势不稳、跌倒、语言和吞咽功能障碍等。
2.1 不自主运动的治疗 不自主运动的治疗需要根据波动模式、运动障碍“开-关”期的程度、前期的治疗方案、副作用和识别状态等因人而异制定治疗方案。① 改变左旋多巴的剂量和给药时间。“药效消失”型的不自主运动患者可采用多次给予小剂量左旋多巴，并保持全天总剂量不变的治疗方法。但由于小剂量给药可能使血药峰值浓度低于阈值，患者完全不能起动“开”期开关，而使治疗失败；当药物浓度接近阈值，患者对左旋多巴药动学的不稳定性更为敏感，小剂量给药明显地缩短药效的时间，而使患者的病情恶化。若以同样的剂量多次给药，同时增加全天的总剂量，可取得较好的效果。为此，应严格控制左旋多巴的给药时间和剂量，才能取得良好的疗效。② 改变左旋多巴的给药、释放和吸收的方法，可相对延长左旋多巴的半衰期。③ 左旋多巴的控释制剂与卡比多巴或苄丝肼合用能使近半数因“剂末运动不能症”引起不自主运动的患者提高“开”期时间近50%。但合并用药使生物利用度下降，与常规制剂相比需增加至35%的剂量。其次，血药浓度上升到峰值更缓慢，在开始给药后需较长的时间才能产生疗效，故某些患者用常规剂型往往能更好的控制病情。④ 左旋多巴空腹给药或在患者想使不自主运动处于“关”期状态时限制蛋白质饮食，将有助于在胃肠内吸收和通过血脑屏障，能改善左旋多巴的疗效，但少数患者可能增加运动障碍。⑤ 将片剂溶解在含有橙汁或维生素C的微酸性溶液中，或用分散片制成左旋多巴溶液，其给药剂量更准确，对延缓“开”期时间的患者有治疗作用。⑥ 左旋多巴肠内给药可准确调整用药剂量，对于治疗界限较狭窄的患者能有效地减少不自主运动的“关”期时间，长期治疗能保持良好的疗效，使患者的运动障碍有某种程度降低。
, 百拇医药
近期开发了若干多巴胺受体激动剂，正处于临床前研究或早期临床开发阶段。① 卡麦角林(cabergoline)是一种长效的D2受体激动剂，t1/2近65 h，只需qd，可使30%中度不自主运动患者“关”期时间缩短。为期12个月的双盲对照试验表明其与溴隐亭疗效相同，且耐受性良好，50%以上的患者能保持疗效。② 罗匹尼罗(ropinirole)是选择性非麦角类的多巴胺激动剂，对改善不自主运动和运动障碍的疗效较弱。③ 普拉克索(pramipexole)和他利克索(talipexole)是非麦角D2 、D3 和D4受体激动剂，在Ⅱ～III期临床中治疗早期和晚期帕金森病有良好疗效。N-0923是亲脂性的D2受体激动剂，可经皮给药，有开发前景。
MAO-B和COMT(儿茶酚胺邻位甲基转移酶)是与多巴胺降解有关的2种主要酶。拉扎贝胺(lazabemide)是新的MAO-B选择性抑制剂，早期研究表明其活性与司来吉兰相当。① COMT抑制剂托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)能使左旋多巴口服制剂的生物利用度提高40%～50%，并将半衰期增加近1倍，但不改变药浓峰值及达峰时间。其增加运动持续时间与50%单一剂量的左旋多巴相似。这2个药物近期正在澳大利亚进行Ⅲ期临床，对轻至中度不自主运动的患者有治疗作用。② 阿扑吗啡(apomorphine)是高效、直接作用的多巴胺激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动患者有明显的疗效。它能使不自主运动“关”期时间减少近50%，可间歇性皮下注射给药或用输出泵持续皮下输注。阿扑吗啡有很强的催吐作用，治疗时需与多潘立酮合并用药。阿扑吗啡能引起体位性低血压及镇静作用，神经精神病学毒性不常见。③ 谷氨酸拮抗剂。某些用于帕金森病的药物可能是通过谷氨酸受体起作用，如抗胆碱药物是通过非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗作用，而金刚烷胺是调节NMDA受体的敏感性起作用。迄今，对帕金森病的临床试验仅限于治疗指数很低的非竞争性、非选择性拮抗剂。但多巴胺药物和谷氨酸拮抗剂的协同作用可使这两类药物以较低的剂量有效地治疗帕金森病 。④ 功能性神经外科手术。随着神经成像技术的改进，立体结构和电生理学定位所取得的进展，现已对某些神经外科手术，如侧脑室丘脑切开术、丘脑刺激、后脑室苍白球切开术和胎儿中脑移植等进行研究，但其适应症和危险性还有待评价。
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2.2 运动障碍的治疗 对“峰值剂量”运动障碍患者，减少左旋多巴的剂量或分次给药能降低诱发运动障碍的药浓，使病情改善；若加用多巴胺拮抗剂更易产生运动应答。多巴胺部分激动剂，选择性D2受体拮抗剂，非典型抗精神病药氯氮平及5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀能改善“峰值剂量”运动障碍，但其疗效有待进一步证实，近期报道脑后室中部苍白球切开术也能明显改善运动障碍。
单纯二相性运动障碍较难治疗，某些患者通过减少左旋多巴的剂量，或加用直接作用于多巴胺的拮抗剂可改善症状。
“关”期张力障碍可通过缩短或消除与不自主运动有关的“关”期进行预防。偶尔用苯并二氮卓类的药物或巴氯芬也有治疗作用。
2.3 神经精神病学毒性 神经精神病学毒性是限制左旋多巴治疗最主要的不良反应，也是帕金森综合征患者需长期护理和早期死亡的原因。多巴胺或抗胆碱药物也产生神经精神病学毒性，老年患者较常见，表现为思维能力轻度迟钝或孤立的良性视幻觉，急性精神错乱或有妄想倾向的清醒型精神病。
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左旋多巴引起神经精神病学毒性有多种解释，部分原因与多巴胺作用使5-羟色胺非生理性排出，刺激缘部和皮质5-羟色胺的受体有关。
减少多巴胺药物剂量往往会改善神经精神病学毒性，但也会损害运动行为。减少或停用引起神经精神病学毒性的药物，如抗胆碱药物、金刚烷胺和多巴胺激动剂等能改善症状，使患者继续用左旋多巴的治疗剂量进行治疗。非典型抗精神病药物在治疗左旋多巴引起的神经精神病学毒性有确切的作用。氯氮平对D4受体有较高的亲和力，对D1和D2受体也有活性，75%的患者改善症状，美国和欧洲已作为一线治疗药物，但也有严重的副作用，能引起意识模糊、镇静、低血压、癫痫发作和粒细胞缺乏症。利培酮(risperidone)是选择性D2受体和5-羟色胺受体拮抗剂，剂量为0.5～2.0 g，qd，与氯氮平有相同的疗效。奥氮平(olazapine)、舍吲哚(sertindole)和喹噻平(quetiapine)等对帕金森综合征的神经精神病学毒性有治疗作用。昂丹司琼(ondansetron)是5-HT3 受体拮抗剂，对患者的认知损害和神经精神病学毒性的有效率达67%，此结果还有待验证。
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3 无左旋多巴应答运动障碍
随着疾病的发展，患者对左旋多巴的应答越来越小直至消失，出现认知损害、步态艰难和僵化、体位性不稳、跌倒、说话或吞咽困难等，形成严重的直至完全运动障碍，目前还缺乏有效的治疗药物，只能用物理疗法和维持疗法进行治疗。
4 讨论
近10年来，对帕金森病的早期药物治疗和晚期患者长期用左旋多巴治疗存在问题的解决已取得明显的进展。若干新开发的多巴胺激动剂经口服或皮下给药均有治疗作用，某些提高左旋多巴生物利用度的方法以及COMT抑制剂的使用，在临床上是有益的。此外，预防和治疗因长期使用左旋多巴引起的并发症，如运动障碍、不自主运动和神经精神病学毒性，仍是治疗学上的难题。多巴胺部分激动剂，谷氨酸拮抗剂和新的非典型抗精神病药物的开发，有望改善对帕金森综合征运动障碍的治疗。
致谢：本文承陈本川教授审校，特致谢意。
参考文献
1 Hughes AJ. Drug treatment of Parkinson's disease in the 1990.Drugs,1997,258(6937)∶195
2 Mayer S.New therapies in Parkinson's disease.Pharm J,1997,258(6937)∶485
(收稿：1998—01—01 修回：1998—04—02), 百拇医药
单位：(湖北省医药工业研究院,武汉 430061)
关键词：帕金森病；多巴胺激动剂；左旋多巴；运动障碍；神经精神病学毒性
中国新药杂志980407 摘要 目的：综述近10年来对帕金森病的早期药物治疗和晚期患者长期使用左旋多巴治疗存在问题所取得的明显进展。方法：针对药物疗法和功能性神经外科术进行评价。结果：某些新开发的多巴胺激动剂、多巴胺部分激动剂、谷氨酸拮抗剂和新的非典型抗精神病药物的开发，有望改善对帕金森综合征的治疗，而功能性神经外科作用尚待确证。结论：预防和治疗因长期使用左旋多巴引起的并发症，如运动障碍、不自主运动和神经精神病学毒性，仍是治疗学上的难题。
DRUGS FOR TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE IN 1990s
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Wang Ganglian，Li Ying
(Hubei Research Institute of Pharmaceutical Industry,Wuhan 430061)
ABSTRACT OBJECTIVE：To review the progress in drugs for treatment of Parkinson's disease and ADRs associated with long term use of levodopa over the last decade.METHODS:Drug therapy and functional neurosurgery.RESULTS:Some of the newly developed dopamine total and partial agonists,glutamate antagonists,and atypical antipsychotic agents may be hopeful in treatment of Parkinson's disease but the role of functional neurosurgery is going to be confirmed.CONCLUSION:The prevention and management of complications associated with long term levodopa therapy remain to be dissolved.
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KEY WORDS Parkinson's disease;Dopamine agonist;Levodopa;Dyskinesia;Neuropsychotic toxicity
帕金森病是一种神经变性疾病。60年代后期，左旋多巴作为神经递质多巴胺的替代药物明显地提高了疗效。70年代，合成了多巴胺D2受体激动剂麦角类衍生物，成为左旋多巴有效的辅助治疗药物。近10年来开发了一系列新的多巴胺激动剂，改变左旋多巴胺的给药方式及释放、吸收和代谢，以及其他神经递质潜在的治疗方法等，扩大了可供选择的治疗方案。
1 帕金森病初期治疗
一般在功能有某种程度损害时开始治疗，但必须弄清患者废用性运动障碍(disability)的特殊性质、年龄和程度。年轻患者患病多年，因长期用左旋多巴治疗多数会引起并发症，而老年患者对多巴胺激动剂和抗胆碱药的副作用更敏感。
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1.1 左旋多巴 左旋多巴是治疗帕金森综合征运动神经运动障碍最有效的药物，治疗初期的疗效与诊断标准有关。如果年轻患者的运动障碍较轻，初期治疗应考虑用溴隐亭、培高利特、司来吉兰、金刚烷胺或抗胆碱药。初期治疗单用多巴胺激动剂，其疗效不如左旋多巴并有明显的副作用。如果运动障碍很明显，特别是老年患者对左旋多巴引起的无意识动作和不自主运动等副作用不太敏感，而且神经毒性的危险性较低，可选用左旋多巴开始治疗。
左旋多巴的副作用一般低于多巴胺激动剂和抗胆碱药。外周多巴胺受体阻滞剂多潘立酮偶尔也用于治疗对左旋多巴或多巴胺激动剂产生恶心、呕吐、体位性低血压等副反应的患者。左旋多巴的起始剂量为50～100 mg，与外周脱羧酶抑制剂合用，bid或tid。若几周后疗效不明显，在加用多巴胺激动剂之前，可将给药总剂量逐步增加至600 mg/d。曾建议在初期治疗合用左旋多巴与多巴胺激动剂，但此疗法受到方法学的限制。初期治疗使用控释左旋多巴可能减少不自主运动或运动障碍后期的发展，但对其疗效的争议尚未定论。
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1.2 多巴胺激动剂 多巴胺激动剂有较长的半衰期，并直接作用于受体，用于轻度或中度左旋多巴诱导的不自主运动患者，是开始治疗的最佳药物，可减少左旋多巴的给药次数和剂量，对约50%的患者有效。但与左旋多巴相比其疗效较差，可引起恶心、体位性低血压和神经精神病学毒性，限制其临床使用。常用的多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特和麦角乙脲(lisuride)都是半合成的麦角类衍生物。培高利特是强效的多巴胺激动剂，t1/2为30 h，但其临床疗效只持续约5.5 h。与溴隐亭相似，培高利特能减少不自主运动的“关"期时间和改善临床症状。培高利特比溴隐亭的治疗指数高，每毫克培高利特与溴隐亭的相对效力约为10∶1，副作用的发生率均为25%。推荐初期夜间给药剂量溴隐亭为1.25 mg，培高利特为0.05 mg。几个月后，剂量可缓慢增加，溴隐亭为 5.0～7.5 mg，培高利特为0.5～0.75 mg，tid，两药均有良好的耐受性。
麦角乙脲是选择性D2受体激动剂，可口服和皮下给药。因有运动障碍和神经精神病学毒性，其临床使用受到限制。
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1.3 司来吉兰 司来吉兰是单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，能抑制大脑主要的分解代谢酶，用于增强多巴胺的作用。作为左旋多巴的辅助用药，具有轻度抗帕金森综合征的活性，可延长每次给药的持续作用时间。司来吉兰与维生素E合用对未经治疗的患者能减缓运动障碍的发展并延缓使用左旋多巴治疗的时间。司来吉兰与左旋多巴合用5年后，帕金森病的发病率增加，有近半数的患者退出治疗，其原因不详。
1.4 抗胆碱药物 抗胆碱药物治疗帕金森病对运动徐缓和关节僵硬没有明显的疗效。作为左旋多巴的辅助药，可用于治疗难于控制的震颤患者。偶尔也单独用于有明显震颤症状的年轻患者的初期治疗，但极少有明显和持久的疗效。此类药物还能产生明显的神经精神病学毒性和不必要的抗胆碱作用，尤其是老年患者和识别功能障碍的患者。
1.5 金刚烷胺 金刚烷胺是一种弱的抗帕金森综合征的药物，作用机制尚不清楚，其耐受性良好，但疗效不明显，药效的持续时间短暂，目前已很少使用。
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2 进展期帕金森综合征运动障碍的治疗
帕金森综合征严重运动障碍大致分为2类：① 因长期用左旋多巴治疗引起的并发症，出现原发性病征，有不自主运动、运动障碍和神经精神病学毒性。② 未经左旋多巴治疗，逐渐加重运动障碍，对左旋多巴的疗效甚微或者无效，出现识别缺陷、步态艰难、姿势不稳、跌倒、语言和吞咽功能障碍等。
2.1 不自主运动的治疗 不自主运动的治疗需要根据波动模式、运动障碍“开-关”期的程度、前期的治疗方案、副作用和识别状态等因人而异制定治疗方案。① 改变左旋多巴的剂量和给药时间。“药效消失”型的不自主运动患者可采用多次给予小剂量左旋多巴，并保持全天总剂量不变的治疗方法。但由于小剂量给药可能使血药峰值浓度低于阈值，患者完全不能起动“开”期开关，而使治疗失败；当药物浓度接近阈值，患者对左旋多巴药动学的不稳定性更为敏感，小剂量给药明显地缩短药效的时间，而使患者的病情恶化。若以同样的剂量多次给药，同时增加全天的总剂量，可取得较好的效果。为此，应严格控制左旋多巴的给药时间和剂量，才能取得良好的疗效。② 改变左旋多巴的给药、释放和吸收的方法，可相对延长左旋多巴的半衰期。③ 左旋多巴的控释制剂与卡比多巴或苄丝肼合用能使近半数因“剂末运动不能症”引起不自主运动的患者提高“开”期时间近50%。但合并用药使生物利用度下降，与常规制剂相比需增加至35%的剂量。其次，血药浓度上升到峰值更缓慢，在开始给药后需较长的时间才能产生疗效，故某些患者用常规剂型往往能更好的控制病情。④ 左旋多巴空腹给药或在患者想使不自主运动处于“关”期状态时限制蛋白质饮食，将有助于在胃肠内吸收和通过血脑屏障，能改善左旋多巴的疗效，但少数患者可能增加运动障碍。⑤ 将片剂溶解在含有橙汁或维生素C的微酸性溶液中，或用分散片制成左旋多巴溶液，其给药剂量更准确，对延缓“开”期时间的患者有治疗作用。⑥ 左旋多巴肠内给药可准确调整用药剂量，对于治疗界限较狭窄的患者能有效地减少不自主运动的“关”期时间，长期治疗能保持良好的疗效，使患者的运动障碍有某种程度降低。
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近期开发了若干多巴胺受体激动剂，正处于临床前研究或早期临床开发阶段。① 卡麦角林(cabergoline)是一种长效的D2受体激动剂，t1/2近65 h，只需qd，可使30%中度不自主运动患者“关”期时间缩短。为期12个月的双盲对照试验表明其与溴隐亭疗效相同，且耐受性良好，50%以上的患者能保持疗效。② 罗匹尼罗(ropinirole)是选择性非麦角类的多巴胺激动剂，对改善不自主运动和运动障碍的疗效较弱。③ 普拉克索(pramipexole)和他利克索(talipexole)是非麦角D2 、D3 和D4受体激动剂，在Ⅱ～III期临床中治疗早期和晚期帕金森病有良好疗效。N-0923是亲脂性的D2受体激动剂，可经皮给药，有开发前景。
MAO-B和COMT(儿茶酚胺邻位甲基转移酶)是与多巴胺降解有关的2种主要酶。拉扎贝胺(lazabemide)是新的MAO-B选择性抑制剂，早期研究表明其活性与司来吉兰相当。① COMT抑制剂托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)能使左旋多巴口服制剂的生物利用度提高40%～50%，并将半衰期增加近1倍，但不改变药浓峰值及达峰时间。其增加运动持续时间与50%单一剂量的左旋多巴相似。这2个药物近期正在澳大利亚进行Ⅲ期临床，对轻至中度不自主运动的患者有治疗作用。② 阿扑吗啡(apomorphine)是高效、直接作用的多巴胺激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动患者有明显的疗效。它能使不自主运动“关”期时间减少近50%，可间歇性皮下注射给药或用输出泵持续皮下输注。阿扑吗啡有很强的催吐作用，治疗时需与多潘立酮合并用药。阿扑吗啡能引起体位性低血压及镇静作用，神经精神病学毒性不常见。③ 谷氨酸拮抗剂。某些用于帕金森病的药物可能是通过谷氨酸受体起作用，如抗胆碱药物是通过非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗作用，而金刚烷胺是调节NMDA受体的敏感性起作用。迄今，对帕金森病的临床试验仅限于治疗指数很低的非竞争性、非选择性拮抗剂。但多巴胺药物和谷氨酸拮抗剂的协同作用可使这两类药物以较低的剂量有效地治疗帕金森病 。④ 功能性神经外科手术。随着神经成像技术的改进，立体结构和电生理学定位所取得的进展，现已对某些神经外科手术，如侧脑室丘脑切开术、丘脑刺激、后脑室苍白球切开术和胎儿中脑移植等进行研究，但其适应症和危险性还有待评价。
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2.2 运动障碍的治疗 对“峰值剂量”运动障碍患者，减少左旋多巴的剂量或分次给药能降低诱发运动障碍的药浓，使病情改善；若加用多巴胺拮抗剂更易产生运动应答。多巴胺部分激动剂，选择性D2受体拮抗剂，非典型抗精神病药氯氮平及5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀能改善“峰值剂量”运动障碍，但其疗效有待进一步证实，近期报道脑后室中部苍白球切开术也能明显改善运动障碍。
单纯二相性运动障碍较难治疗，某些患者通过减少左旋多巴的剂量，或加用直接作用于多巴胺的拮抗剂可改善症状。
“关”期张力障碍可通过缩短或消除与不自主运动有关的“关”期进行预防。偶尔用苯并二氮卓类的药物或巴氯芬也有治疗作用。
2.3 神经精神病学毒性 神经精神病学毒性是限制左旋多巴治疗最主要的不良反应，也是帕金森综合征患者需长期护理和早期死亡的原因。多巴胺或抗胆碱药物也产生神经精神病学毒性，老年患者较常见，表现为思维能力轻度迟钝或孤立的良性视幻觉，急性精神错乱或有妄想倾向的清醒型精神病。
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左旋多巴引起神经精神病学毒性有多种解释，部分原因与多巴胺作用使5-羟色胺非生理性排出，刺激缘部和皮质5-羟色胺的受体有关。
减少多巴胺药物剂量往往会改善神经精神病学毒性，但也会损害运动行为。减少或停用引起神经精神病学毒性的药物，如抗胆碱药物、金刚烷胺和多巴胺激动剂等能改善症状，使患者继续用左旋多巴的治疗剂量进行治疗。非典型抗精神病药物在治疗左旋多巴引起的神经精神病学毒性有确切的作用。氯氮平对D4受体有较高的亲和力，对D1和D2受体也有活性，75%的患者改善症状，美国和欧洲已作为一线治疗药物，但也有严重的副作用，能引起意识模糊、镇静、低血压、癫痫发作和粒细胞缺乏症。利培酮(risperidone)是选择性D2受体和5-羟色胺受体拮抗剂，剂量为0.5～2.0 g，qd，与氯氮平有相同的疗效。奥氮平(olazapine)、舍吲哚(sertindole)和喹噻平(quetiapine)等对帕金森综合征的神经精神病学毒性有治疗作用。昂丹司琼(ondansetron)是5-HT3 受体拮抗剂，对患者的认知损害和神经精神病学毒性的有效率达67%，此结果还有待验证。
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3 无左旋多巴应答运动障碍
随着疾病的发展，患者对左旋多巴的应答越来越小直至消失，出现认知损害、步态艰难和僵化、体位性不稳、跌倒、说话或吞咽困难等，形成严重的直至完全运动障碍，目前还缺乏有效的治疗药物，只能用物理疗法和维持疗法进行治疗。
4 讨论
近10年来，对帕金森病的早期药物治疗和晚期患者长期用左旋多巴治疗存在问题的解决已取得明显的进展。若干新开发的多巴胺激动剂经口服或皮下给药均有治疗作用，某些提高左旋多巴生物利用度的方法以及COMT抑制剂的使用，在临床上是有益的。此外，预防和治疗因长期使用左旋多巴引起的并发症，如运动障碍、不自主运动和神经精神病学毒性，仍是治疗学上的难题。多巴胺部分激动剂，谷氨酸拮抗剂和新的非典型抗精神病药物的开发，有望改善对帕金森综合征运动障碍的治疗。
致谢：本文承陈本川教授审校，特致谢意。
参考文献
1 Hughes AJ. Drug treatment of Parkinson's disease in the 1990.Drugs,1997,258(6937)∶195
2 Mayer S.New therapies in Parkinson's disease.Pharm J,1997,258(6937)∶485
(收稿：1998—01—01 修回：1998—04—02), 百拇医药