短期小剂量泼尼松龙与安慰剂或非甾体抗炎药对类风湿关节炎效果的汇总分析
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990315Deaths from low dose paracetamol poisoning
S Bridger, K Henderson, E Glucksman, A J Ellis, J A Henry, Roger Willia ms
血清扑热息痛(对乙酰氨基酚)浓度低于标准治疗水平的病人也可能发生急性肝功能衰竭
扑热息痛是最常服用的可导致自身中毒的一种药物，仅在英国一地每年中毒即达7000例1，同时，也是英国药物毒性咨询委员会每年受到咨询次数最多的药物2。扑热息痛过量应用是英国发生的急性肝功能衰竭最常见的原因3，大约占每年被送到三级转诊医疗中心接受治疗的急性肝功能衰竭患者的半数。为了降低肝脏发生不可逆损害的风险，英国有关当局制定了相应措施及方针，使得扑热息痛过量的病人在被转诊到三级医院接受专家治疗之前就开始应用解毒药物。当病人服用扑热息痛4个小时后若血清浓度大于200mg/L时，就应当立即服用解毒药物乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)。将病人血清扑热息痛浓度按不同时间段列成表格直到16小时之后降到25mg/L为止，在此时间段内，浓度水平超过此上限者一律要服用解毒药物4。若不服用解毒药物，大约有60%以上血清扑热息痛浓度超过治疗水平的病人会发生严重肝功能损害，其中5%的病人可能因此死亡5。最近的一些研究显示，即使在中毒16小时之后才开始服用解毒药，即使病人已经发生了脑病，也有可能减少多器官衰竭的风险，提高生存率6，7。已经报告的有可能增加扑热息痛肝毒性的因素有长期酗酒8、饮食不正常9以及一些酶诱导药物10，因此，有上述问题的病人在应用扑热息痛时必须相应减量。
, 百拇医药
根据目前一些治疗扑热息痛过量的大样本试验研究单位的报告，不管一开始测定的血药浓度多高，只要在服用扑热息痛之后10小时之内给予解毒药物，患者就不会死亡11-14。若以血清谷草转氨酶(SGOT)浓度大于1000IU/L为严重肝功能损害的标志，那么在血清扑热息痛浓度大于300mg/L(相当于2mmol/L)10小时之内开始静脉输注乙酰半胱氨酸治疗，则严重肝功能损害发生率仅为2%，迟于10小时之后才开始治疗者的预期发生率可高达90%，可见早期治疗至关重要15。这些资料提示，只要在10小时之内开始治疗，那么严重肝功能损害的后果理应不多见，更不易引致死亡。事实上，大多数病人均在这一个时间段内来医院急诊求医16，然而，仍然有报告说有一些在10小时之内来就诊的病人尽管不存在上述可能加重扑热息痛肝脏毒性的危险因素，其血清药物浓度也在治疗剂量水平之下，可还是发生了致死性的肝功能衰竭17，究其原因可能是有的病人隐瞒了过量服用药物的确切时间或服用药物的数量等等，也有的是因为肝脏对扑热息痛毒性过度敏感。
, 百拇医药
病例报告
病例1 一位16岁女孩在服用了20片扑热息痛(10g)后4个小时被送到急诊室求医，该病人不存在影响肝脏毒性的其它危险因素。急诊室检查血清扑热息痛浓度为156mg/L，在服用50g药用活性炭之后被打发出院。在此后两天，家人注意到患者神志越来越差，处于昏睡状态，48小时之后又来院求医。体检发现已出现脑病(Glasgow昏迷指数为9)、黄疸、脱水、呼吸急促，国际标准指数为6.3，动脉血pH值为7.16，化验结果还发现谷丙转氨酶(SGPT)大于7500IU/L，血胆红素浓度为87μmol/L，血糖1.9mmol/L，血肌酐146μmol/L。立即输注乙酰半胱氨酸并抢救肝功能衰竭，在转院前用上了呼吸机，转院后患者状况进行性恶化，颅压升高，不得不行全肝切除，36小时之后进行了肝脏移植，但是病人脑干功能始终未能恢复，10天之后不得已中止了呼吸机治疗，患者死亡。
病例2 一位24岁男子在服用64片(32g)扑热息痛后4小时内被送到社区医院急诊室，患者有酗酒史，服药后4小时血清扑热息痛浓度为178mg/L，给病人服用50g活性炭之后出院。此后两天患者腹痛加重，出现呕吐。48小时之后再来急诊，患者频繁干呕、黄疸、双眼球结膜下出血，化验结果发现血糖浓度2.1mmol/L，血肌酐浓度218μmol/L，国际标准指数为8，动脉血pH值7.3。转院前就开始输注乙酰半胱氨酸治疗，尽管发生Ⅲ度脑病，此后肝脏功能还是明显恢复，国际标准指数降到2.2。然而患者恢复过程中出现了少尿性肾功能衰竭，又患上了大叶性肺炎及室性心律失常，6天后患者死于败血症及持续性多灶性癫痫。
, http://www.100md.com
病例3 一位38岁男子在服用了50片(25g)扑热息痛后被送到社区医院急诊室。患者没有其它可能加重肝毒性的危险因素，在服药后4小时15分钟验血时，血药浓度为178mg/L，病人被收入精神病房做进一步观察治疗，此后两天患者神志越来越差，行为变得具有攻击性，并出现黄疸及眼眶周围皮肤瘀斑。化验检查血糖浓度小于1mmol/L，血肌酐浓度为435μmol/L，国际标准指数为6，动脉血pH值为7.45。给患者用上呼吸机后转院。患者状况因肺炎、霉菌败血症及颅压过高而不断恶化，10天后死亡。
病例4 一位34岁女子因服用30片(15g)扑热息痛后被送到社区医院急诊室，没有发现患者存在可能加重该药对肝脏毒性的不良卫生习惯及其它病患。服药后6个小时的血样检测结果为扑热息痛浓度122mg/L。在对其精神状态进行检查之后嘱其回家休养。但回家1天后出现疲劳、呕吐及腹痛，2天后又送回急诊室，经过详细检查发现患者神志完全正常，定向力也无障碍，但脱水现象比较明显。心率92次/分，窦性心律，血压90/60mmHg，全腹压疼，国际标准指数为10，动脉血pH值7.4，血糖2mmol/L，血钠130mmol/L，血钾4.5mmol/L，血尿素氮11.9mmol/L，血肌酐229μmol/L。患者立即被转到上级医院进行全力抢救，但是15天之后还没来得及做肝脏移植就死亡了。
, 百拇医药
讨论
上述4位患者的临床经过及结局说明对这些患者的早期处理存在着一些问题。尽管患者在服药6个小时之内就来到医院求医及检查，但却没有及时给予解毒药物乙酰半胱氨酸，其中3名患者竟然被放回家，也没有密切随访。
已知第2例患者有酗酒史，因此在服药后4小时测得血清扑热息痛浓度为178mg/L时，就应该认为超过危险水平，因为在有附加肝损害危险因素(本例是酗酒史)的情况下服药4小时后血药浓度的警戒水平是100mg/L，而医务人员可能忽略了这一点，仍然按标准血药时间曲线误判其浓度为安全范围。对病例1、3及4来说，不存在药物对肝脏毒性的附加危险因素，患者服药过量的时间似乎也没有弄错，尽管如此，患者仍然在出院后48小时之内发生了急性肝功能衰竭。对此一个最容易做出的解释就是医生可能把患者服药过量的确切时间搞错了。假定第1及第4例患者过量服药的确切时间比估计的早2小时，那么第一例入院时血药浓度156mg/L，实际上应是服药后6小时的水平。而第4例入院时检测结果为122mg/L，其实是服药后8小时的浓度。这样就会得出首次来急诊时血药浓度虽然高于安全标准，但未达到中毒水平的错误结论。而在病例3，只要确切服药时间少计算1个小时就会导致同样严重的判断错误。
, 百拇医药
这样，这些患者发生的严重肝功能衰竭可能是来院前过高的血药浓度造成的，显然这种浓度要较入院时测定水平为高。当然也不排除另外一种可能性，即服药时间并没有算错，而是这些患者的肝脏对扑热息痛的毒性较常人更敏感。有些报告指出不同个体及种族之间在扑热息痛代谢方面存在相当大差异，有一个研究发现不同个体之间代谢扑热息痛的能力可相差60倍18，由此可以解释某些人的肝脏可能对扑热息痛的毒性特别敏感，但是在扑热息痛中毒的病例中还没有得到证实。
临床经过
该4例患者均在24小时之内出现肝功能进行性恶化，当再次来院时已经出现严重肝功能衰竭及不可逆肝损害，病例1及病例3神志状况不断恶化，病例2及病例4出现腹痛及呕吐。如果这些患者本人及陪床人员能得到明确的书面指示，被要求及时复诊，那么其随后出现的肝功能衰竭完全有可能得到更有效的治疗。
目前还没有证据表明过量服用药物4个小时之后才给活性炭会起什么作用15，19，而且到目前为止，文献报告中只有一例患者在初次血样分析时血药浓度正常而随后的检查发现浓度升到危险水平20，因此，在临床实践中没有必要对患者血药浓度做连续测定。
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从英国各地42家医院急诊科收集到的资料来看，均采用全国咨询服务中心推荐的200mg/L浓度水平做为需要治疗的阈值，但我们知道在英国西南部有一家医院，因为采用200mg/L浓度标准来判断中毒水平曾有一例患者死亡，而后改用目前在美国广泛应用的服药后4小时150mg/L(1.0mmol/L)及12小时后30mg/L(0.2mmol/L)的判断标准12，据此，我们建议当病人来急诊时，血药浓度超过150mg/L时就应开始给予乙酰半胱氨酸治疗，在具有附加肝脏中毒危险因素如酗酒或使用过损害肝脏解毒能力的药物者，当血药浓度为100mg/L时就需开始治疗。改变患者进入治疗的标准显然会造成额外的花费，但是与治疗扑热息痛中毒及其合并症急性肝功能衰竭和预防死亡的价值相比，就不算什么了。
文后参考文献从略，编者承索提供，或经BMJ网址(www.bmj.com.)免费检索
(冷希圣 译), 百拇医药
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英国医学杂志中文版990315Deaths from low dose paracetamol poisoning
S Bridger, K Henderson, E Glucksman, A J Ellis, J A Henry, Roger Willia ms
血清扑热息痛(对乙酰氨基酚)浓度低于标准治疗水平的病人也可能发生急性肝功能衰竭
扑热息痛是最常服用的可导致自身中毒的一种药物，仅在英国一地每年中毒即达7000例1，同时，也是英国药物毒性咨询委员会每年受到咨询次数最多的药物2。扑热息痛过量应用是英国发生的急性肝功能衰竭最常见的原因3，大约占每年被送到三级转诊医疗中心接受治疗的急性肝功能衰竭患者的半数。为了降低肝脏发生不可逆损害的风险，英国有关当局制定了相应措施及方针，使得扑热息痛过量的病人在被转诊到三级医院接受专家治疗之前就开始应用解毒药物。当病人服用扑热息痛4个小时后若血清浓度大于200mg/L时，就应当立即服用解毒药物乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)。将病人血清扑热息痛浓度按不同时间段列成表格直到16小时之后降到25mg/L为止，在此时间段内，浓度水平超过此上限者一律要服用解毒药物4。若不服用解毒药物，大约有60%以上血清扑热息痛浓度超过治疗水平的病人会发生严重肝功能损害，其中5%的病人可能因此死亡5。最近的一些研究显示，即使在中毒16小时之后才开始服用解毒药，即使病人已经发生了脑病，也有可能减少多器官衰竭的风险，提高生存率6，7。已经报告的有可能增加扑热息痛肝毒性的因素有长期酗酒8、饮食不正常9以及一些酶诱导药物10，因此，有上述问题的病人在应用扑热息痛时必须相应减量。
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根据目前一些治疗扑热息痛过量的大样本试验研究单位的报告，不管一开始测定的血药浓度多高，只要在服用扑热息痛之后10小时之内给予解毒药物，患者就不会死亡11-14。若以血清谷草转氨酶(SGOT)浓度大于1000IU/L为严重肝功能损害的标志，那么在血清扑热息痛浓度大于300mg/L(相当于2mmol/L)10小时之内开始静脉输注乙酰半胱氨酸治疗，则严重肝功能损害发生率仅为2%，迟于10小时之后才开始治疗者的预期发生率可高达90%，可见早期治疗至关重要15。这些资料提示，只要在10小时之内开始治疗，那么严重肝功能损害的后果理应不多见，更不易引致死亡。事实上，大多数病人均在这一个时间段内来医院急诊求医16，然而，仍然有报告说有一些在10小时之内来就诊的病人尽管不存在上述可能加重扑热息痛肝脏毒性的危险因素，其血清药物浓度也在治疗剂量水平之下，可还是发生了致死性的肝功能衰竭17，究其原因可能是有的病人隐瞒了过量服用药物的确切时间或服用药物的数量等等，也有的是因为肝脏对扑热息痛毒性过度敏感。
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病例报告
病例1 一位16岁女孩在服用了20片扑热息痛(10g)后4个小时被送到急诊室求医，该病人不存在影响肝脏毒性的其它危险因素。急诊室检查血清扑热息痛浓度为156mg/L，在服用50g药用活性炭之后被打发出院。在此后两天，家人注意到患者神志越来越差，处于昏睡状态，48小时之后又来院求医。体检发现已出现脑病(Glasgow昏迷指数为9)、黄疸、脱水、呼吸急促，国际标准指数为6.3，动脉血pH值为7.16，化验结果还发现谷丙转氨酶(SGPT)大于7500IU/L，血胆红素浓度为87μmol/L，血糖1.9mmol/L，血肌酐146μmol/L。立即输注乙酰半胱氨酸并抢救肝功能衰竭，在转院前用上了呼吸机，转院后患者状况进行性恶化，颅压升高，不得不行全肝切除，36小时之后进行了肝脏移植，但是病人脑干功能始终未能恢复，10天之后不得已中止了呼吸机治疗，患者死亡。
病例2 一位24岁男子在服用64片(32g)扑热息痛后4小时内被送到社区医院急诊室，患者有酗酒史，服药后4小时血清扑热息痛浓度为178mg/L，给病人服用50g活性炭之后出院。此后两天患者腹痛加重，出现呕吐。48小时之后再来急诊，患者频繁干呕、黄疸、双眼球结膜下出血，化验结果发现血糖浓度2.1mmol/L，血肌酐浓度218μmol/L，国际标准指数为8，动脉血pH值7.3。转院前就开始输注乙酰半胱氨酸治疗，尽管发生Ⅲ度脑病，此后肝脏功能还是明显恢复，国际标准指数降到2.2。然而患者恢复过程中出现了少尿性肾功能衰竭，又患上了大叶性肺炎及室性心律失常，6天后患者死于败血症及持续性多灶性癫痫。
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病例3 一位38岁男子在服用了50片(25g)扑热息痛后被送到社区医院急诊室。患者没有其它可能加重肝毒性的危险因素，在服药后4小时15分钟验血时，血药浓度为178mg/L，病人被收入精神病房做进一步观察治疗，此后两天患者神志越来越差，行为变得具有攻击性，并出现黄疸及眼眶周围皮肤瘀斑。化验检查血糖浓度小于1mmol/L，血肌酐浓度为435μmol/L，国际标准指数为6，动脉血pH值为7.45。给患者用上呼吸机后转院。患者状况因肺炎、霉菌败血症及颅压过高而不断恶化，10天后死亡。
病例4 一位34岁女子因服用30片(15g)扑热息痛后被送到社区医院急诊室，没有发现患者存在可能加重该药对肝脏毒性的不良卫生习惯及其它病患。服药后6个小时的血样检测结果为扑热息痛浓度122mg/L。在对其精神状态进行检查之后嘱其回家休养。但回家1天后出现疲劳、呕吐及腹痛，2天后又送回急诊室，经过详细检查发现患者神志完全正常，定向力也无障碍，但脱水现象比较明显。心率92次/分，窦性心律，血压90/60mmHg，全腹压疼，国际标准指数为10，动脉血pH值7.4，血糖2mmol/L，血钠130mmol/L，血钾4.5mmol/L，血尿素氮11.9mmol/L，血肌酐229μmol/L。患者立即被转到上级医院进行全力抢救，但是15天之后还没来得及做肝脏移植就死亡了。
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讨论
上述4位患者的临床经过及结局说明对这些患者的早期处理存在着一些问题。尽管患者在服药6个小时之内就来到医院求医及检查，但却没有及时给予解毒药物乙酰半胱氨酸，其中3名患者竟然被放回家，也没有密切随访。
已知第2例患者有酗酒史，因此在服药后4小时测得血清扑热息痛浓度为178mg/L时，就应该认为超过危险水平，因为在有附加肝损害危险因素(本例是酗酒史)的情况下服药4小时后血药浓度的警戒水平是100mg/L，而医务人员可能忽略了这一点，仍然按标准血药时间曲线误判其浓度为安全范围。对病例1、3及4来说，不存在药物对肝脏毒性的附加危险因素，患者服药过量的时间似乎也没有弄错，尽管如此，患者仍然在出院后48小时之内发生了急性肝功能衰竭。对此一个最容易做出的解释就是医生可能把患者服药过量的确切时间搞错了。假定第1及第4例患者过量服药的确切时间比估计的早2小时，那么第一例入院时血药浓度156mg/L，实际上应是服药后6小时的水平。而第4例入院时检测结果为122mg/L，其实是服药后8小时的浓度。这样就会得出首次来急诊时血药浓度虽然高于安全标准，但未达到中毒水平的错误结论。而在病例3，只要确切服药时间少计算1个小时就会导致同样严重的判断错误。
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这样，这些患者发生的严重肝功能衰竭可能是来院前过高的血药浓度造成的，显然这种浓度要较入院时测定水平为高。当然也不排除另外一种可能性，即服药时间并没有算错，而是这些患者的肝脏对扑热息痛的毒性较常人更敏感。有些报告指出不同个体及种族之间在扑热息痛代谢方面存在相当大差异，有一个研究发现不同个体之间代谢扑热息痛的能力可相差60倍18，由此可以解释某些人的肝脏可能对扑热息痛的毒性特别敏感，但是在扑热息痛中毒的病例中还没有得到证实。
临床经过
该4例患者均在24小时之内出现肝功能进行性恶化，当再次来院时已经出现严重肝功能衰竭及不可逆肝损害，病例1及病例3神志状况不断恶化，病例2及病例4出现腹痛及呕吐。如果这些患者本人及陪床人员能得到明确的书面指示，被要求及时复诊，那么其随后出现的肝功能衰竭完全有可能得到更有效的治疗。
目前还没有证据表明过量服用药物4个小时之后才给活性炭会起什么作用15，19，而且到目前为止，文献报告中只有一例患者在初次血样分析时血药浓度正常而随后的检查发现浓度升到危险水平20，因此，在临床实践中没有必要对患者血药浓度做连续测定。
, http://www.100md.com
从英国各地42家医院急诊科收集到的资料来看，均采用全国咨询服务中心推荐的200mg/L浓度水平做为需要治疗的阈值，但我们知道在英国西南部有一家医院，因为采用200mg/L浓度标准来判断中毒水平曾有一例患者死亡，而后改用目前在美国广泛应用的服药后4小时150mg/L(1.0mmol/L)及12小时后30mg/L(0.2mmol/L)的判断标准12，据此，我们建议当病人来急诊时，血药浓度超过150mg/L时就应开始给予乙酰半胱氨酸治疗，在具有附加肝脏中毒危险因素如酗酒或使用过损害肝脏解毒能力的药物者，当血药浓度为100mg/L时就需开始治疗。改变患者进入治疗的标准显然会造成额外的花费，但是与治疗扑热息痛中毒及其合并症急性肝功能衰竭和预防死亡的价值相比，就不算什么了。
文后参考文献从略，编者承索提供，或经BMJ网址(www.bmj.com.)免费检索
(冷希圣 译), 百拇医药