蚕沙中叶绿素a降解过程的化学研究△
作者：姚建忠* 许德余 陈文晖 刘建飞 董建春**
单位：第二军医大学药学院 上海 200433
关键词：蚕沙；叶绿素a；降解；紫红素-18；二氢卟吩
中草药990804 摘 要 报道以家蚕粪叶绿素初提物为原料，经酸、碱降解反应制备叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a(Ⅰ)、紫红素-18(Ⅲ)、二氢卟吩P6-6、γ-二甲酯(Ⅴ)、二氢卟吩e6(Ⅳ)和二氢卟吩e4(Ⅶ)的方法，其中Ⅴ、Ⅶ的UV、IR和1HNMR及FABMS谱数据系首次报道。
蚕沙(家蚕粪)是蚕业的主要副产物之一。在我国，每年约有一百万吨的蚕粪干物可供利用，其中，叶绿素含量占蚕粪干物的1%左右，是一种丰富廉价的叶绿素资源。已知从植物绿色部位分离出来的叶绿素有a，b，c，d等10种，其中，叶绿素a的含量最高，而蚕沙中占叶绿素总量75%以上的是叶绿素a。叶绿素a本身对光、热、酸、碱、酶等理化因素极不稳定而影响了在医药上的直接应用，但其降解产物如脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、紫红素-18、二氢卟吩P6、二氢卟吩e6、二氢卟吩e4等则相对比较稳定。实验证明，叶绿素衍生物具有促进创口愈合、抗溃疡、抗肿瘤、抗微生物、抗补体、抗诱变防癌、保肝、抗贫血等多方面生物活性[1]。因此，研究阐明蚕沙中叶绿素a降解过程的化学，提供规模制备叶绿素a稳定降解产物的方法，不仅在理论上充实蚕桑科学，亦属我国蚕业科学和发展叶绿素医药应用中急待解决的新课题。
, 百拇医药
作者以我国特有的家蚕粪叶绿素初提物(蚕沙粗品叶绿素)为原料，经酸降解反应得到叶绿素a的稳定降解产物脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a，初步阐明了脱镁叶绿酸a进一步碱降解为二氢卟吩e6、二氢卟吩e4、紫红素-18及二氢卟吩P6的化学过程(图1)，并提供了它们的规模制备工艺，为蚕沙的综合利用及发展叶绿素稳定降解产物及其衍生物的药物化学研究提供可行依据。
1 仪器与试剂
蚕沙粗品叶绿素由浙江省海宁市天然色素厂提供。柱层析用硅胶H(60型)由中国青岛海洋化工集团公司出品。实验所用其它试剂均为分析纯。测定HPLC用Waters-600型高效液相仪(美国)，分离柱：ZORBAX ODS柱(0.46cm×25cm)，流动相：60% THF水溶液+10%0.2 mol/L HAc-NaAc缓冲液流速：1mL/min,检测波长：410or400nm，柱温：(20±1)℃，柱压：22080×103～22440×103Pa。灵敏度：0.1AUFS。测定1HNMR用MSL-300型核磁共振谱仪(德国，Bruker)。测定FAB-MS用4510-GC-MS-DS质谱仪(美国，Finnigan MAT)。测定UV用UV-160A紫外分光光度计(日本岛津)。测定IR用270-50型红外分光光度计(日本，日立)，KBr压片。
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2 叶绿素a降解产物的制备、分离与鉴定
2.1 脱镁叶绿酸a(Ⅰ)：蚕沙粗品叶绿素(200 g)，溶于乙醚(500 mL)，加入36%盐酸(1 000 mL)。于4℃反应1 h，静置1 h，分取下层酸液，加水(1 000 mL)稀释，用10 mol/L NaOH中和至pH5～6，过滤，干燥，得粗品(35 g)，HPLC分析显示其含以Ⅰ(55%)为主的3种组分，与文献[2]报道一致，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅰ(4.25 g，22.1%)，纯度(HPLC)95%。UV、IR、1HNMR、MS数据与文献[3，6]一致。
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图1 叶绿素a的降解反应
2.2 焦脱镁叶绿酸a(Ⅱ)：蚕沙粗品叶绿素(200 g)，溶于乙醚(500 mL)，加入36%盐酸1 000 mL，搅拌反应至HPLC检测脱镁叶绿酸a峰基本消失，静置1 h，分取下层酸液，加水1 000 mL稀释，用10 mol/L NaOH中和至pH5～6，过滤，干燥，得粗品40 g，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅱ(9.6 g，24%)，纯度Ⅱ(HPLC)99%。UV、1HNMR、MS数据与文献[4]一致。
2.3 紫红素-18(Ⅲ)：Ⅰ粗品(15 g，13.94 m mol)，溶于THF(50 mL)，加乙醚500 mL，再加25%KOH-正丙醇溶液30 mL，通O2反应2 h。加水500 mL，分取下层碱液，用10%硫酸中和至pH2～3，过滤，干燥，得粗品13.5 g，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅲ(3.4 g，43.2%)。纯度(HPLC)99%。IRνKBrmaxcm-1：3 350(OH)，2 950～2 850，1 760(C=O)，1 720(C=O)，1 600(C=O)，1 520(chlorin skeleton),1 400,1 300,1 060。MS(FAB)m/z：566(M+H+1)+，565(M+H-1)+，492(M+H-CH2CH2COOH)+。UV、1HNMR数据与紫红素-18甲酯的文献[5]值基本一致。
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2.4 二氢卟吩P6三甲酯(Ⅳ)：Ⅲ(2 g，3.55 mmol)，溶于THF50 mL，加甲醇200 mL，再加20%NaOH水溶液250 mL，搅拌反应至698 nm处吸收峰消失，加水500 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，乙醚萃取(200 mL×3)，无水Na2SO4干燥。醚液在冰盐浴上加入过量新配制的CH2N2反应5 min，滴加醋酸除去过剩的CH2N2，回收溶剂，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅳ(1.8 g，81.3%)，纯度(HPLC)99%。UV、1HNMR、MS与文献[5]值一致。
2.5 二氢卟吩P6-6，γ-二甲酯(Ⅴ)：Ⅳ(1 g，1.60 mmol)，溶于THF50 mL，加甲醇200 mL，再加2% NaOH水溶液250 mL，回流0.5 h，加水500 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，过滤，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅴ(0.88 g，90.0%)，纯度(HPLC)98%。UVλmaxnm：671，615，530，490，400(THF)。IRνmaxcm-1：3 310(OH)，2 950～2 850，1 720(C=O)，1 600(C=C)，1 500(chlorin skeleton),1 440,1 260,1 080。1HNMR(CDCl3)δ：9.70(1 H，s，β-H)，9.49(1 H，s，α-H)，8.65(1 H，s，δ-H)，7.98(1 H，dd，J=17.8 Hz,C2a-Hx)，6.31(1 H，d，J=17.8 Hz,C2b-HB)，6.14(1 H，d，J=11.5 Hz,C2b-HA)，5.16(1 H，m，C7-H)，4.40(1 H，q，J=7.2 Hz,C8-H)，4.20(3 H，s，C6-OMe)，4.13(3 H，s，r-OMe)，3.73(2 H，d，J=7.5 Hz,C4a-CH2)，3.64(3 H，s，C5-Me)，3.39(3 H，s，C1-Me)，3.25(3 H，s，C3-Me)，2.40～2.20(4 H，m，C7-CH2CH2)，1.84(3 H，d，J=7.2 Hz，C8-Me)，1.69(3 H，t，J=7.5 Hz，C4b-Me)，1.0(2 H，brs，环内NH×2)。MS(FAB)m/z：612(M+H+1)+，611(M+H)+，610(M+H-1)+，580(M+H-OMe)+，552(M+H-COOMe)+，538(M+H+CH2CH2-COOH)+。
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2.6 二氢卟吩e6(Ⅵ)：Ⅰ粗品(15 g，13.94 mmol)，溶于吡啶50 mL，加25%KOH溶液500 mL，通N2反应30 min，加水1 000 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，过滤，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅵ(4.5 g，54.2%)，纯度(HPLC)95%。IRνmaxcm-1：3 440(OH)，2 970～2 880，1 710(C=O)，1 600(C=C)，1 500(chlorin skeleton)，1 440，1 215，1 060，985。MS(FAB)m/z：598(M+H+1)+，597(M+H)+，596(M+H-1)+，553(M+H+CO2)+。UV、1HNMR光谱数据与二氢卟吩e6的文献[6]值基本一致。
, http://www.100md.com 2.7二氢卟吩e4(Ⅶ)：Ⅵ(2 g，3.36 mmol)，溶于吡啶50 mL，回流25 min，减压蒸除吡啶，所得粗品干燥后经硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅶ(1.56 g，84.2%)，纯度(HPLC)98%。UVλmaxnm：665，608，530，501，401(THF)。IRνmaxcm-1：3 450(OH)，2 950～2 870，1 700(C=O)，1 600(C=C)，1 510(chlorin skeleton)，1 440，1 210，1 050，985。1HNMR(CDCl3)δ：9.81(1 H，s，β-H)，9.67(1 H，s，α-H)，8.94(1 H，s，δ-H)，8.04(1 H，dd，J=17.9，11.5 Hz，C2a-Hx)，6.33(1 H，d，J=17.9 Hz，C2b-HB)，6.19(1 H，d，J=11.5 Hz，C2b-HA)，4.72(1 H，m，C7-H)，4.56(1 H，q，J=7.2 Hz，C8-H)，4.10(3 H，s，r-Me)，3.77(2 H，q，J=7.5 Hz，C4a-CH2)，3.67(3 H，s，C5-Me)，3.50(3 H，s，C1-Me)，3.32(3 H，s，C3-Me)，2.50～2.20(4 H，m，C7-CH2CH2)，1.79(3 H，d，J=7.2 Hz，C8-Me)，1.67(3 H，t，C4b-Me)。MS(FAB)m/z：554(M+H+1)+，553(M+H)+，552(M+H+1)+，509(M+H-CO2)+，480(M+H-CH2CH2COOH)+，307(chlorin skeleton)。
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3 总结与讨论
3.1 与国外文献报道以蔬菜叶及绿色藻类等为原料制备叶绿素及其降解产物不同。本文研究提供了从蚕沙粗品叶绿素制备叶绿素a稳定降解产物的方法。它具有成品收率高、原料廉价易得、操作简单便于扩大制备规模等特点，为蚕沙的资源开发和发展蚕沙叶绿素的医药应用研究提供可行依据。
3.2 焦脱镁叶绿酸a(Ⅱ)的制备，文献[7]报道以脱镁叶绿酸a(Ⅰ)在可力丁(collidine)中通N2回流反应1.5 h来合成的。作者在考察蚕沙粗品叶绿素经浓盐酸降解为脱镁叶绿酸a的反应时，发现焦脱镁叶绿酸a的量随反应时间的及温度的升高而增加，当在室温条件下搅拌反应72 h，可全部生成焦脱镁叶绿酸a。因此，本实验研究提供了一条以蚕沙粗品叶绿素为原料，经浓盐酸降解一步反应制备焦脱镁叶绿酸a的新合成途径。
致谢：样品的FAB-MS谱由中国科学院上海有机化学研究所傅桂香研究员测定；1H-NMR谱由复旦大学分析测试中心吴泰流老师测定；IR谱由本校药学院分析测试中心王勇测定；UV谱本所仪器室测定。
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参考文献
1 胡龙勤，等.国外药学-合成药、生化药、制剂分册，1987，8(3)：146
2 胡龙勤，等.医药工业，1988，19(4)：157
3 Hynnien P H, et al. Synthesis,1980,46(7)：539
4 Wasielewski M R, et al. J Org Chem,1980,45:1969
5 Lee S J H, et al. J Chem Soc Perkin Trans Ⅰ，1993：2369
6 方 瑛，等.有机化学，1995，15(5)：493
7 Smith M, et al. J Am Chem Soc, 1985,107：4946
收稿日期：1998-11-05, 百拇医药(姚建忠* 许德余 陈文晖 刘建飞 董建春**)
单位：第二军医大学药学院 上海 200433
关键词：蚕沙；叶绿素a；降解；紫红素-18；二氢卟吩
中草药990804 摘 要 报道以家蚕粪叶绿素初提物为原料，经酸、碱降解反应制备叶绿素a稳定降解产物脱镁叶绿酸a(Ⅰ)、紫红素-18(Ⅲ)、二氢卟吩P6-6、γ-二甲酯(Ⅴ)、二氢卟吩e6(Ⅳ)和二氢卟吩e4(Ⅶ)的方法，其中Ⅴ、Ⅶ的UV、IR和1HNMR及FABMS谱数据系首次报道。
蚕沙(家蚕粪)是蚕业的主要副产物之一。在我国，每年约有一百万吨的蚕粪干物可供利用，其中，叶绿素含量占蚕粪干物的1%左右，是一种丰富廉价的叶绿素资源。已知从植物绿色部位分离出来的叶绿素有a，b，c，d等10种，其中，叶绿素a的含量最高，而蚕沙中占叶绿素总量75%以上的是叶绿素a。叶绿素a本身对光、热、酸、碱、酶等理化因素极不稳定而影响了在医药上的直接应用，但其降解产物如脱镁叶绿酸a、焦脱镁叶绿酸a、紫红素-18、二氢卟吩P6、二氢卟吩e6、二氢卟吩e4等则相对比较稳定。实验证明，叶绿素衍生物具有促进创口愈合、抗溃疡、抗肿瘤、抗微生物、抗补体、抗诱变防癌、保肝、抗贫血等多方面生物活性[1]。因此，研究阐明蚕沙中叶绿素a降解过程的化学，提供规模制备叶绿素a稳定降解产物的方法，不仅在理论上充实蚕桑科学，亦属我国蚕业科学和发展叶绿素医药应用中急待解决的新课题。
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作者以我国特有的家蚕粪叶绿素初提物(蚕沙粗品叶绿素)为原料，经酸降解反应得到叶绿素a的稳定降解产物脱镁叶绿酸a和焦脱镁叶绿酸a，初步阐明了脱镁叶绿酸a进一步碱降解为二氢卟吩e6、二氢卟吩e4、紫红素-18及二氢卟吩P6的化学过程(图1)，并提供了它们的规模制备工艺，为蚕沙的综合利用及发展叶绿素稳定降解产物及其衍生物的药物化学研究提供可行依据。
1 仪器与试剂
蚕沙粗品叶绿素由浙江省海宁市天然色素厂提供。柱层析用硅胶H(60型)由中国青岛海洋化工集团公司出品。实验所用其它试剂均为分析纯。测定HPLC用Waters-600型高效液相仪(美国)，分离柱：ZORBAX ODS柱(0.46cm×25cm)，流动相：60% THF水溶液+10%0.2 mol/L HAc-NaAc缓冲液流速：1mL/min,检测波长：410or400nm，柱温：(20±1)℃，柱压：22080×103～22440×103Pa。灵敏度：0.1AUFS。测定1HNMR用MSL-300型核磁共振谱仪(德国，Bruker)。测定FAB-MS用4510-GC-MS-DS质谱仪(美国，Finnigan MAT)。测定UV用UV-160A紫外分光光度计(日本岛津)。测定IR用270-50型红外分光光度计(日本，日立)，KBr压片。
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2 叶绿素a降解产物的制备、分离与鉴定
2.1 脱镁叶绿酸a(Ⅰ)：蚕沙粗品叶绿素(200 g)，溶于乙醚(500 mL)，加入36%盐酸(1 000 mL)。于4℃反应1 h，静置1 h，分取下层酸液，加水(1 000 mL)稀释，用10 mol/L NaOH中和至pH5～6，过滤，干燥，得粗品(35 g)，HPLC分析显示其含以Ⅰ(55%)为主的3种组分，与文献[2]报道一致，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅰ(4.25 g，22.1%)，纯度(HPLC)95%。UV、IR、1HNMR、MS数据与文献[3，6]一致。
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图1 叶绿素a的降解反应
2.2 焦脱镁叶绿酸a(Ⅱ)：蚕沙粗品叶绿素(200 g)，溶于乙醚(500 mL)，加入36%盐酸1 000 mL，搅拌反应至HPLC检测脱镁叶绿酸a峰基本消失，静置1 h，分取下层酸液，加水1 000 mL稀释，用10 mol/L NaOH中和至pH5～6，过滤，干燥，得粗品40 g，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅱ(9.6 g，24%)，纯度Ⅱ(HPLC)99%。UV、1HNMR、MS数据与文献[4]一致。
2.3 紫红素-18(Ⅲ)：Ⅰ粗品(15 g，13.94 m mol)，溶于THF(50 mL)，加乙醚500 mL，再加25%KOH-正丙醇溶液30 mL，通O2反应2 h。加水500 mL，分取下层碱液，用10%硫酸中和至pH2～3，过滤，干燥，得粗品13.5 g，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅲ(3.4 g，43.2%)。纯度(HPLC)99%。IRνKBrmaxcm-1：3 350(OH)，2 950～2 850，1 760(C=O)，1 720(C=O)，1 600(C=O)，1 520(chlorin skeleton),1 400,1 300,1 060。MS(FAB)m/z：566(M+H+1)+，565(M+H-1)+，492(M+H-CH2CH2COOH)+。UV、1HNMR数据与紫红素-18甲酯的文献[5]值基本一致。
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2.4 二氢卟吩P6三甲酯(Ⅳ)：Ⅲ(2 g，3.55 mmol)，溶于THF50 mL，加甲醇200 mL，再加20%NaOH水溶液250 mL，搅拌反应至698 nm处吸收峰消失，加水500 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，乙醚萃取(200 mL×3)，无水Na2SO4干燥。醚液在冰盐浴上加入过量新配制的CH2N2反应5 min，滴加醋酸除去过剩的CH2N2，回收溶剂，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅳ(1.8 g，81.3%)，纯度(HPLC)99%。UV、1HNMR、MS与文献[5]值一致。
2.5 二氢卟吩P6-6，γ-二甲酯(Ⅴ)：Ⅳ(1 g，1.60 mmol)，溶于THF50 mL，加甲醇200 mL，再加2% NaOH水溶液250 mL，回流0.5 h，加水500 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，过滤，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅴ(0.88 g，90.0%)，纯度(HPLC)98%。UVλmaxnm：671，615，530，490，400(THF)。IRνmaxcm-1：3 310(OH)，2 950～2 850，1 720(C=O)，1 600(C=C)，1 500(chlorin skeleton),1 440,1 260,1 080。1HNMR(CDCl3)δ：9.70(1 H，s，β-H)，9.49(1 H，s，α-H)，8.65(1 H，s，δ-H)，7.98(1 H，dd，J=17.8 Hz,C2a-Hx)，6.31(1 H，d，J=17.8 Hz,C2b-HB)，6.14(1 H，d，J=11.5 Hz,C2b-HA)，5.16(1 H，m，C7-H)，4.40(1 H，q，J=7.2 Hz,C8-H)，4.20(3 H，s，C6-OMe)，4.13(3 H，s，r-OMe)，3.73(2 H，d，J=7.5 Hz,C4a-CH2)，3.64(3 H，s，C5-Me)，3.39(3 H，s，C1-Me)，3.25(3 H，s，C3-Me)，2.40～2.20(4 H，m，C7-CH2CH2)，1.84(3 H，d，J=7.2 Hz，C8-Me)，1.69(3 H，t，J=7.5 Hz，C4b-Me)，1.0(2 H，brs，环内NH×2)。MS(FAB)m/z：612(M+H+1)+，611(M+H)+，610(M+H-1)+，580(M+H-OMe)+，552(M+H-COOMe)+，538(M+H+CH2CH2-COOH)+。
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2.6 二氢卟吩e6(Ⅵ)：Ⅰ粗品(15 g，13.94 mmol)，溶于吡啶50 mL，加25%KOH溶液500 mL，通N2反应30 min，加水1 000 mL，用10%硫酸中和至pH5～6，过滤，干燥，硅胶柱色谱分离得黑色粉末Ⅵ(4.5 g，54.2%)，纯度(HPLC)95%。IRνmaxcm-1：3 440(OH)，2 970～2 880，1 710(C=O)，1 600(C=C)，1 500(chlorin skeleton)，1 440，1 215，1 060，985。MS(FAB)m/z：598(M+H+1)+，597(M+H)+，596(M+H-1)+，553(M+H+CO2)+。UV、1HNMR光谱数据与二氢卟吩e6的文献[6]值基本一致。
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3 总结与讨论
3.1 与国外文献报道以蔬菜叶及绿色藻类等为原料制备叶绿素及其降解产物不同。本文研究提供了从蚕沙粗品叶绿素制备叶绿素a稳定降解产物的方法。它具有成品收率高、原料廉价易得、操作简单便于扩大制备规模等特点，为蚕沙的资源开发和发展蚕沙叶绿素的医药应用研究提供可行依据。
3.2 焦脱镁叶绿酸a(Ⅱ)的制备，文献[7]报道以脱镁叶绿酸a(Ⅰ)在可力丁(collidine)中通N2回流反应1.5 h来合成的。作者在考察蚕沙粗品叶绿素经浓盐酸降解为脱镁叶绿酸a的反应时，发现焦脱镁叶绿酸a的量随反应时间的及温度的升高而增加，当在室温条件下搅拌反应72 h，可全部生成焦脱镁叶绿酸a。因此，本实验研究提供了一条以蚕沙粗品叶绿素为原料，经浓盐酸降解一步反应制备焦脱镁叶绿酸a的新合成途径。
致谢：样品的FAB-MS谱由中国科学院上海有机化学研究所傅桂香研究员测定；1H-NMR谱由复旦大学分析测试中心吴泰流老师测定；IR谱由本校药学院分析测试中心王勇测定；UV谱本所仪器室测定。
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参考文献
1 胡龙勤，等.国外药学-合成药、生化药、制剂分册，1987，8(3)：146
2 胡龙勤，等.医药工业，1988，19(4)：157
3 Hynnien P H, et al. Synthesis,1980,46(7)：539
4 Wasielewski M R, et al. J Org Chem,1980,45:1969
5 Lee S J H, et al. J Chem Soc Perkin Trans Ⅰ，1993：2369
6 方 瑛，等.有机化学，1995，15(5)：493
7 Smith M, et al. J Am Chem Soc, 1985,107：4946
收稿日期：1998-11-05, 百拇医药(姚建忠* 许德余 陈文晖 刘建飞 董建春**)
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