超声引导间质性激光动力学疗法治疗肝癌新方法
作者：吕国荣 陈骥 王静意 曾超英 杨栋 黄萍 张惠娟 黄木印
单位：362000 泉州，福建医科大学附属二院(吕国荣、陈骥、王静意)；厦门大学抗癌研究中心(曾超英、杨栋、黄萍、张惠娟、黄木印)
关键词：肝癌；光动力学疗法；介入性超声；血卟啉衍生物；激光
中华超声影像学杂志980613 摘 要 报道30例超声引导间质性激光动力学疗法(interstitial photodynamic therapy, IPDT)治疗中晚期肝癌新方法的临床应用结果， 旨在评价其临床应用价值。 采用氩激光泵浦染料激光器， 获得630 nm波长的连续治疗光， 光敏剂选用血卟啉衍生物(HpD)， 于超声引导下将光纤导入肿瘤组织内进行间质性照射。 结果表明： ①有14例患者仅行一次治疗(其中5例失访)， 肿瘤部分缓解率为22%， 16例患者接受2～3次治疗， 肿瘤部分缓解率达62%。 随访病例中已有8例存活一年以上。 ②所有病例未见严重并发症。 这种治疗方法是一种有效而安全的治疗肝癌新方法。
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Application of Interstitial Photodynamic Therapy for Liver Cancer under Real-time US Guidance Lu Guorong, Chen Ji, Wang Jingyi， et al. The Second Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000
Abstract To evaluate the efficacy of interstitial photodynamic therapy (IPDT) for liver cancer, 30 patients with liver cancer were treated with IPDT under US guidance. An argon laser pumped dye laser system was used to give a CW laser beam at 630 nm. The patients were injected intravenously with photosensitizer hematoporphyrin derivative (HpD) at a dose of 5 mg/kg body weight 48 h before IPDT. Then the optical fibers were inserted into tumor under ultrasound guidance, the tumors were irradiated with CW laser. Clinical results showed that ①14 cases were treated only one time, the partial remission rate of the tumor was 22%, 16 cases were treated by 2～3 times, the partial remission rate of tumors was 62%. In 8 cases the survival time was over one-year; ②No severe complication and side reaction were found after IPDT in this series. It is suggested that IPDT is a safe and effective new method for treatment of liver cancer.
, 百拇医药
Key words liver cancer photodynamic therapy interventional ultrasound hematoporphyrin derivative laser
超声引导间质性激光动力学疗法(IPDT)治疗肝癌新方法国内外尚未见报道。 本文报道30例该方法临床应用的成功经验， 旨在探讨其临床应用价值。
资 料 与 方 法
一、 光敏药物
血卟啉衍生物(HpD)注射液， 北京制药工业研究所生产。 给药前先行皮肤划痕试验， 阴性者按5 mg/kg体重给药。 药物用40 ml生理盐水稀释后静注。 用药后一个月内患者应避免阳光照射和强热辐射。
二、 激光设备
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氩离子激光(Spectra-Physics 171-09)泵浦连续波可调谐染料激光器(Spectra-Physics 375B)系统。 波长630 nm的染料激光经分束处理后， 耦合进三条芯径为400 μm的石英光纤， 每条光纤释放出光功率300 mW。
三、 照射方法
给药48小时后行激光照射。 患者取平卧位或左侧卧位， 常规消毒、 铺巾， 用1%利多卡因局部麻醉。 在超声引导下将三根18 G肝穿针经皮剌入肝肿瘤内， 拔出针芯， 导入光纤， 每点照射12 min， 使其释放光能约220 J。 后将光纤退出1.5～2.5 cm， 再进行照射， 依次进行照射直至肿瘤表面。 为了使激光能均匀照射整个肿瘤组织， 穿刺点应从肿瘤外周每隔2～2.5 cm并行排列， 直至覆盖整个肿瘤组织。
四、 临床资料
病例总数30例， 男27例， 女3例， 年龄23～66岁， 均作AFP测定、 B超、 CT检查， 并经肝自动活检确诊。 肿瘤直径： 10～16 cm 17例， 7～10 cm 13例。 肿瘤组织分型为肝细胞癌28例， 腺癌2例。 肿瘤生长部位为肝右叶20例， 肝左叶5例， 肝左、 右叶5例； 其中伴腹腔淋巴结转移2例， 骨转移5例。 2例腺癌临床表现为肝内孤立大肿块， 未查出其它系统病灶。 AFP大于400 ng/ml 9例， 100～400 ng/ml 5例， 小于100 ng/ml 8例， 阴性者8例。 首次治疗19例， 肝肿瘤破裂大出血止血术后2例， 手术加肝动脉全埋入式药物输注治疗后复发2例， 肝动脉介入化疗无效6例， 瘤内无水酒精注射治疗1例。 本组患者共进行52次IPDT治疗， 其中14例接受1次治疗， 10例接受2次治疗， 6例接受3次治疗。 接受1次治疗的患者中有5例出院后未来复查， 1例于IPDT 1个月后手术切除。 多次治疗时， 间歇期为4～6周。
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五、 疗效评定标准
肿瘤大小由B超、 CT检查确定。 疗效评定采用1991年版《中国常见恶性肿瘤诊治规范》制定的标准， 分为： ①完全缓解， 可见肿瘤消失， 并持续一个月以上； ②部分缓解， 肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上， 并保持1个月以上； ③稳定， 肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%， 增大不超过25%， 并持续一个月以上； ④恶化， 肿瘤两个最大相互垂直的直径乘积增大超过25%。
结 果
一、 影像表现
第一次IPDT后7～15天， B超检查见肿瘤内出现许多点、 片状低回声区， 部分肿瘤呈蜂窝状。 1个月后B超见肿瘤区回声略增强， 边界尚清， 直径不同程度缩小。 CT检查见肿瘤坏死液化和实体瘤并存， 肿瘤体积不同程度缩小。 第二、 三次治疗后短期内B超仍可见肿瘤内许多点、 片状低回声区， 一个月后肿瘤明显缩小， 肿瘤区回声增强， 边界不清， 有的只见到局部区域粗的强回声点。 CT检查见肿瘤体积明显缩小。
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二、 病理变化(图1，2)
IPDT后一个月， 肝自动活检标本于光镜下见癌细胞大量坏死， 其间出现较多伊红细胞、 淋巴细胞和巨噬细胞， 肿瘤周边的正常肝细胞未见损伤。 电镜观察见大量肿瘤细胞发生不同程度损伤， 大部分呈无结构， 一部分的线粒体呈空泡状， 浆膜缺失， 核膜不平整， 坏死区见许多储脂细胞、 纤维细胞和一定数量的吞噬细胞。
三、 生化检查
本组病例治疗前后均做AFP、 肝功能、 肾功能及血常规检查， 治疗后AFP水平呈下降趋势， 其它指标未发现明显异常。 治疗前AFP高于400 ng/ml的9例， 治疗后2例转阴， 4例降至400 ng/ml以下， 3例未复查。 治疗前AFP在400 ng/ml以下者， 治疗后AFP未见升高。
四、 疗效评价
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本组治疗后接受随访25例(附表)。 只做一次治疗的9例， 肿瘤部分缓解率为22%(2/9)。 做2～3次治疗的16例， 肿瘤部分缓解率达到62%(10/16)， 其中作了第三次治疗的6例， 有5例肿瘤体积缩小超过90%， 并保持至今(随访期13个月)未见增大。 随访病例存活1年以上已有8例。
附表 肝癌IPDT近期疗效评价 例数
IPDT次数
疗 效
完全缓解
部分缓解
稳定
恶化
9
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1
0
2
7
0
16
2～3
0
10
6
0
图1 IPDT术后手术切除标本见大量白色的肝癌坏死组织(因机器故障未能完成一次IPDT)
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图2 IPDT术后活检病理标本， 见大量的肝癌细胞坏死
讨 论
新近， 超声引导激光间质性热凝固治疗肝癌已用于临床， 并取得了一定的效果。 但由于其杀伤范围有限， 故只适应于小肝癌或体积较小的肝癌或数目较少的肝转移癌[1～3]。 激光动力学疗法(IPDT)是通过特定波长的激光照射， 激活肿瘤组织内的光敏药物分子(肿瘤组织对血卟啉衍生物有亲和力， 故浓度较高)， 引发光动力学反应， 产生细胞毒来破坏病变组织及其组织内的血管内皮细胞， 从而达到治疗目的。 以往人们将IPDT用于头颈部、 呼吸道、 消化道、 泌尿道肿瘤的治疗， 取得较好的临床效果。 但因正常肝组织摄取潴留的血卟啉衍生物的量大于肿瘤组织， 故认为此方法不适用于肝肿瘤的治疗[4]。 我们在动物实验的基础上(另文发表)采用超声引导间质性激光动力学疗法， 它克服了上述激光热凝固和IPDT治疗肝肿瘤技术的缺点， 通过超声引导经皮肝穿刺， 将传输的光纤导入肿瘤内布点照射， 有效地控制了光动力学的杀伤范围， 在尽量减少正常肝组织光敏损伤的情况下， 实现了对肿瘤的大体积杀伤作用。 本文的结果表明， IPDT治疗中晚期肝癌疗效是明显的。 在随访25例中， 没有治疗失败者， 在按需要连续治疗2～3次的16例中肿瘤缩小达部分缓解占62%， 其中作了三次治疗的6例， 有5例肿瘤体积缩小超过90%， 并保持随访至今未见增大。 本研究还表明， 在52次IPDT治疗后无一例发生严重并发症， 术前和术后肝功能指标未见明显改变。 因此我们认为超声引导IPDT用于肝癌是有效而安全的治疗方法。
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本方法主要适应于中晚期肝癌和数目较少的肝转移癌。 对肝硬化合并肝癌其肝功能严重受损者以及年迈体弱其心肺功能不佳不易接受其他治疗者尤为适用。 本法的突出优点在于： ①其杀伤范围广泛， 对肝功能影响甚少， 术后肝功能无明显加重， 甚至有明显好转； ②治疗过程中无明显不适， 大多数患者能安祥地度过治疗， 术后无明显不适感。 本法的主要局限性在于： ①对于血供较丰富的肿瘤可能会因光纤头受血液包裹发生碳化， 影响其杀伤能力。 若在术前先行小剂量的无水酒精硬化治疗， 可能会减少光纤头受血的污染。 ②对于肝膈顶部肿瘤， 因受肺气体干扰， 使穿刺部位难以到达， 影响其疗效。 ③若患者受到阳光照射和强热辐射， 可发生严重的皮肤光敏反应， 值得注意。
经验表明， ①只作一次IPDT治疗难以保证照射点的均匀分布， 实现充分的杀伤作用。 由附表可见， 中晚期肝癌的IPDT治疗以连续进行3次或3次以上为宜， 而且治疗间隔时间以3～5周为佳。 ②超声引导下穿刺定位除了按前述照光方法外， 应尽量使同时照射的三根光纤互相靠近， 这样可使光敏作用产生叠加效应， 加强杀伤作用。 ③在治疗过程中， 适当改变患者的体位， 可以减少照射盲区。 在行第二、 第三次治疗时， 对已照射过的区域应减少布点， 而应在未照射过的部位多加布点， 这样才能达到更好的治疗效果。
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由于条件所限， 本研究尚未和其他的肝癌局部介入性治疗方法作比较来评价其有效性， 但作者推测将这种方法与其他肝癌的局部治疗相配合， 无疑能提高肝癌患者的治疗效果。
参 考 文 献
1 吕国荣， 张武. 腹部介入性超声学. 香港∶香港新世纪出版社， 1993∶ 142.
2 吕国荣， 李希圣， 陈仁彬. 介入性超声治疗新进展. 中华超声影像学杂志， 1996， 5(2)∶94.
3 董宝玮， 梁萍. 第七届国际介入性超声大会简介. 中国超声医学杂志， 1997， 13(3)∶79.
4 刘庆森. 光动力学疗法治疗消化道肿瘤的进展. 中国激光医学杂志， 1994， 3(3)∶108.
本课题获福建省“八五”攻关基金资助
(收稿 1997-11-15 修回 1998-06-01)
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单位：362000 泉州，福建医科大学附属二院(吕国荣、陈骥、王静意)；厦门大学抗癌研究中心(曾超英、杨栋、黄萍、张惠娟、黄木印)
关键词：肝癌；光动力学疗法；介入性超声；血卟啉衍生物；激光
中华超声影像学杂志980613 摘 要 报道30例超声引导间质性激光动力学疗法(interstitial photodynamic therapy, IPDT)治疗中晚期肝癌新方法的临床应用结果， 旨在评价其临床应用价值。 采用氩激光泵浦染料激光器， 获得630 nm波长的连续治疗光， 光敏剂选用血卟啉衍生物(HpD)， 于超声引导下将光纤导入肿瘤组织内进行间质性照射。 结果表明： ①有14例患者仅行一次治疗(其中5例失访)， 肿瘤部分缓解率为22%， 16例患者接受2～3次治疗， 肿瘤部分缓解率达62%。 随访病例中已有8例存活一年以上。 ②所有病例未见严重并发症。 这种治疗方法是一种有效而安全的治疗肝癌新方法。
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Application of Interstitial Photodynamic Therapy for Liver Cancer under Real-time US Guidance Lu Guorong, Chen Ji, Wang Jingyi， et al. The Second Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000
Abstract To evaluate the efficacy of interstitial photodynamic therapy (IPDT) for liver cancer, 30 patients with liver cancer were treated with IPDT under US guidance. An argon laser pumped dye laser system was used to give a CW laser beam at 630 nm. The patients were injected intravenously with photosensitizer hematoporphyrin derivative (HpD) at a dose of 5 mg/kg body weight 48 h before IPDT. Then the optical fibers were inserted into tumor under ultrasound guidance, the tumors were irradiated with CW laser. Clinical results showed that ①14 cases were treated only one time, the partial remission rate of the tumor was 22%, 16 cases were treated by 2～3 times, the partial remission rate of tumors was 62%. In 8 cases the survival time was over one-year; ②No severe complication and side reaction were found after IPDT in this series. It is suggested that IPDT is a safe and effective new method for treatment of liver cancer.
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Key words liver cancer photodynamic therapy interventional ultrasound hematoporphyrin derivative laser
超声引导间质性激光动力学疗法(IPDT)治疗肝癌新方法国内外尚未见报道。 本文报道30例该方法临床应用的成功经验， 旨在探讨其临床应用价值。
资 料 与 方 法
一、 光敏药物
血卟啉衍生物(HpD)注射液， 北京制药工业研究所生产。 给药前先行皮肤划痕试验， 阴性者按5 mg/kg体重给药。 药物用40 ml生理盐水稀释后静注。 用药后一个月内患者应避免阳光照射和强热辐射。
二、 激光设备
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氩离子激光(Spectra-Physics 171-09)泵浦连续波可调谐染料激光器(Spectra-Physics 375B)系统。 波长630 nm的染料激光经分束处理后， 耦合进三条芯径为400 μm的石英光纤， 每条光纤释放出光功率300 mW。
三、 照射方法
给药48小时后行激光照射。 患者取平卧位或左侧卧位， 常规消毒、 铺巾， 用1%利多卡因局部麻醉。 在超声引导下将三根18 G肝穿针经皮剌入肝肿瘤内， 拔出针芯， 导入光纤， 每点照射12 min， 使其释放光能约220 J。 后将光纤退出1.5～2.5 cm， 再进行照射， 依次进行照射直至肿瘤表面。 为了使激光能均匀照射整个肿瘤组织， 穿刺点应从肿瘤外周每隔2～2.5 cm并行排列， 直至覆盖整个肿瘤组织。
四、 临床资料
病例总数30例， 男27例， 女3例， 年龄23～66岁， 均作AFP测定、 B超、 CT检查， 并经肝自动活检确诊。 肿瘤直径： 10～16 cm 17例， 7～10 cm 13例。 肿瘤组织分型为肝细胞癌28例， 腺癌2例。 肿瘤生长部位为肝右叶20例， 肝左叶5例， 肝左、 右叶5例； 其中伴腹腔淋巴结转移2例， 骨转移5例。 2例腺癌临床表现为肝内孤立大肿块， 未查出其它系统病灶。 AFP大于400 ng/ml 9例， 100～400 ng/ml 5例， 小于100 ng/ml 8例， 阴性者8例。 首次治疗19例， 肝肿瘤破裂大出血止血术后2例， 手术加肝动脉全埋入式药物输注治疗后复发2例， 肝动脉介入化疗无效6例， 瘤内无水酒精注射治疗1例。 本组患者共进行52次IPDT治疗， 其中14例接受1次治疗， 10例接受2次治疗， 6例接受3次治疗。 接受1次治疗的患者中有5例出院后未来复查， 1例于IPDT 1个月后手术切除。 多次治疗时， 间歇期为4～6周。
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五、 疗效评定标准
肿瘤大小由B超、 CT检查确定。 疗效评定采用1991年版《中国常见恶性肿瘤诊治规范》制定的标准， 分为： ①完全缓解， 可见肿瘤消失， 并持续一个月以上； ②部分缓解， 肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上， 并保持1个月以上； ③稳定， 肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%， 增大不超过25%， 并持续一个月以上； ④恶化， 肿瘤两个最大相互垂直的直径乘积增大超过25%。
结 果
一、 影像表现
第一次IPDT后7～15天， B超检查见肿瘤内出现许多点、 片状低回声区， 部分肿瘤呈蜂窝状。 1个月后B超见肿瘤区回声略增强， 边界尚清， 直径不同程度缩小。 CT检查见肿瘤坏死液化和实体瘤并存， 肿瘤体积不同程度缩小。 第二、 三次治疗后短期内B超仍可见肿瘤内许多点、 片状低回声区， 一个月后肿瘤明显缩小， 肿瘤区回声增强， 边界不清， 有的只见到局部区域粗的强回声点。 CT检查见肿瘤体积明显缩小。
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二、 病理变化(图1，2)
IPDT后一个月， 肝自动活检标本于光镜下见癌细胞大量坏死， 其间出现较多伊红细胞、 淋巴细胞和巨噬细胞， 肿瘤周边的正常肝细胞未见损伤。 电镜观察见大量肿瘤细胞发生不同程度损伤， 大部分呈无结构， 一部分的线粒体呈空泡状， 浆膜缺失， 核膜不平整， 坏死区见许多储脂细胞、 纤维细胞和一定数量的吞噬细胞。
三、 生化检查
本组病例治疗前后均做AFP、 肝功能、 肾功能及血常规检查， 治疗后AFP水平呈下降趋势， 其它指标未发现明显异常。 治疗前AFP高于400 ng/ml的9例， 治疗后2例转阴， 4例降至400 ng/ml以下， 3例未复查。 治疗前AFP在400 ng/ml以下者， 治疗后AFP未见升高。
四、 疗效评价
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本组治疗后接受随访25例(附表)。 只做一次治疗的9例， 肿瘤部分缓解率为22%(2/9)。 做2～3次治疗的16例， 肿瘤部分缓解率达到62%(10/16)， 其中作了第三次治疗的6例， 有5例肿瘤体积缩小超过90%， 并保持至今(随访期13个月)未见增大。 随访病例存活1年以上已有8例。
附表 肝癌IPDT近期疗效评价 例数
IPDT次数
疗 效
完全缓解
部分缓解
稳定
恶化
9
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1
0
2
7
0
16
2～3
0
10
6
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图1 IPDT术后手术切除标本见大量白色的肝癌坏死组织(因机器故障未能完成一次IPDT)
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图2 IPDT术后活检病理标本， 见大量的肝癌细胞坏死
讨 论
新近， 超声引导激光间质性热凝固治疗肝癌已用于临床， 并取得了一定的效果。 但由于其杀伤范围有限， 故只适应于小肝癌或体积较小的肝癌或数目较少的肝转移癌[1～3]。 激光动力学疗法(IPDT)是通过特定波长的激光照射， 激活肿瘤组织内的光敏药物分子(肿瘤组织对血卟啉衍生物有亲和力， 故浓度较高)， 引发光动力学反应， 产生细胞毒来破坏病变组织及其组织内的血管内皮细胞， 从而达到治疗目的。 以往人们将IPDT用于头颈部、 呼吸道、 消化道、 泌尿道肿瘤的治疗， 取得较好的临床效果。 但因正常肝组织摄取潴留的血卟啉衍生物的量大于肿瘤组织， 故认为此方法不适用于肝肿瘤的治疗[4]。 我们在动物实验的基础上(另文发表)采用超声引导间质性激光动力学疗法， 它克服了上述激光热凝固和IPDT治疗肝肿瘤技术的缺点， 通过超声引导经皮肝穿刺， 将传输的光纤导入肿瘤内布点照射， 有效地控制了光动力学的杀伤范围， 在尽量减少正常肝组织光敏损伤的情况下， 实现了对肿瘤的大体积杀伤作用。 本文的结果表明， IPDT治疗中晚期肝癌疗效是明显的。 在随访25例中， 没有治疗失败者， 在按需要连续治疗2～3次的16例中肿瘤缩小达部分缓解占62%， 其中作了三次治疗的6例， 有5例肿瘤体积缩小超过90%， 并保持随访至今未见增大。 本研究还表明， 在52次IPDT治疗后无一例发生严重并发症， 术前和术后肝功能指标未见明显改变。 因此我们认为超声引导IPDT用于肝癌是有效而安全的治疗方法。
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本方法主要适应于中晚期肝癌和数目较少的肝转移癌。 对肝硬化合并肝癌其肝功能严重受损者以及年迈体弱其心肺功能不佳不易接受其他治疗者尤为适用。 本法的突出优点在于： ①其杀伤范围广泛， 对肝功能影响甚少， 术后肝功能无明显加重， 甚至有明显好转； ②治疗过程中无明显不适， 大多数患者能安祥地度过治疗， 术后无明显不适感。 本法的主要局限性在于： ①对于血供较丰富的肿瘤可能会因光纤头受血液包裹发生碳化， 影响其杀伤能力。 若在术前先行小剂量的无水酒精硬化治疗， 可能会减少光纤头受血的污染。 ②对于肝膈顶部肿瘤， 因受肺气体干扰， 使穿刺部位难以到达， 影响其疗效。 ③若患者受到阳光照射和强热辐射， 可发生严重的皮肤光敏反应， 值得注意。
经验表明， ①只作一次IPDT治疗难以保证照射点的均匀分布， 实现充分的杀伤作用。 由附表可见， 中晚期肝癌的IPDT治疗以连续进行3次或3次以上为宜， 而且治疗间隔时间以3～5周为佳。 ②超声引导下穿刺定位除了按前述照光方法外， 应尽量使同时照射的三根光纤互相靠近， 这样可使光敏作用产生叠加效应， 加强杀伤作用。 ③在治疗过程中， 适当改变患者的体位， 可以减少照射盲区。 在行第二、 第三次治疗时， 对已照射过的区域应减少布点， 而应在未照射过的部位多加布点， 这样才能达到更好的治疗效果。
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由于条件所限， 本研究尚未和其他的肝癌局部介入性治疗方法作比较来评价其有效性， 但作者推测将这种方法与其他肝癌的局部治疗相配合， 无疑能提高肝癌患者的治疗效果。
参 考 文 献
1 吕国荣， 张武. 腹部介入性超声学. 香港∶香港新世纪出版社， 1993∶ 142.
2 吕国荣， 李希圣， 陈仁彬. 介入性超声治疗新进展. 中华超声影像学杂志， 1996， 5(2)∶94.
3 董宝玮， 梁萍. 第七届国际介入性超声大会简介. 中国超声医学杂志， 1997， 13(3)∶79.
4 刘庆森. 光动力学疗法治疗消化道肿瘤的进展. 中国激光医学杂志， 1994， 3(3)∶108.
本课题获福建省“八五”攻关基金资助
(收稿 1997-11-15 修回 1998-06-01)
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