冰糖对口服四环素药动学的影响
作者：曾立威 韦玉先
单位：(广西桂林医学院药学系 桂林 541001)
关键词：冰糖；四环素；药物动力学
广西医科大学学报990634
摘要 目的：研究中药冰糖对药物体内药动学的影响，分析和探讨一些含冰糖成分的中药剂型中冰糖可能起的作用。方法：采用荧光光度法，测定家兔单独口服(灌胃)四环素和合并冰糖口服(灌胃)以后的体内血药浓度及药动学参数的变化。结果：合并使用冰糖，可使家兔体内血清四环素的峰浓度Cmax比单独口服四环素提高6倍，AUC0～8 h提高了1.8倍。但对Ka、K影响不大。结论：提示冰糖可显著影响四环素在体内跨膜转运过程，可能促进四环素吸收并延缓四环素的排泄。
中国图书资料分类法分类号 R969.1
, http://www.100md.com
EFFECT OF CRYSTAL SUGAR (BINGTANG) ON PHARMACOKINETIC OF TETRACYCLINE
Zeng Liwei,Wei Yuxian
(Department of Pharmacy,Guilin Medical College，Guilin 541001)
Abstract To investigate the feasible effects of crystal sugar (Bingtang),a Chinese medicine commonly applied in Chinese compound prescription,on the pharmacokinetics of other drugs and,further,to explore or reveal what role or action may crystal sugar play and have in some Chinese compound medicine.The present study was carried out to demonstrate the effect of crystal sugar on the plasma concentrations of tetracycline after single oral dosing.Tetracycline hydrochloride (0.208 mg/kg BWT) was administered to the rabbits with or coadminis-tration of crystal sugar (3.57 mg/kg BWT) by garage (tube feeding).Tetracycline plasma concentrations were determined by fluorophotometric method and pharmacokinetic parameters were calculated for the comparison.The results demonstrated that coadministration of crystal sugar could increase tetracycline plasma peak concentration by six times;the AUC0～8 h by three times to that of the control.Although Ka and K value was slightly decreased and increased,respectively,the T max was unchanged,This indicates that crystal sugar enhances the absorption of tetracycline from i.g.tract,and hence increases it bioavailbility.
, 百拇医药
Key words crystal sugar (Bing Tang);tetracycline;pharmacokinetics
冰糖(Crystal sugar)为禾本科甘蔗属植物甘蔗的茎汁经精制而成的乳白色结晶体，再将其煎炼而成的冰块状结晶。用现代药理学方法对一些中药方剂进行正交设计研究证明，单独使用冰糖并无明显药理活性，按照现代医药学理论推测，冰糖在中药方剂中的作用可能是促进中药方剂中其他药物的吸收与转运。然而这种合乎逻辑的推论，尚无实验证明。四环素是常用的口服抗生素，四环素片在体内吸收方面发现显著生物利用度差异的报道较多，为此我们选择四环素为研究对象，考察了冰糖对四环素体内血药浓度随时间变化的关系。
1 材料与方法
1.1药品和仪器
盐酸四环素片，广东雷州制药厂，批号：9504091；规格：25万单位/片。冰糖：揭西锡河食品有限公司。三氯乙酸：广州医药站化学试剂公司；巴比妥：广东汕头新宁化工厂；无水乙醇、乙酸乙酯等化学试剂均为分析纯。盐酸四环素标准品：卫生部药品生物检定所。930荧光光度计：上海第三分析仪器厂。
, 百拇医药
1.2 试剂配制
1.2.1 盐酸四环素标准液配制：精密称取标准品50 mg置于250 ml量瓶中，用重蒸馏水溶解定容，摇匀后取5 ml于100 ml量瓶中，再用重蒸馏水定容，得浓度为10 g/L的盐酸四环素溶液。
1.2.2 含1.8 mol/L三氯乙酸和0.16 mol/L氯化钙溶液的配制：取三氯乙酸(M=163.4，1.8 mol/L=29.4%)29.4 g，氯化钙1.8 g(CaCl2)分别加适量重蒸馏水溶解，混合后加水至100 ml。
1.2.3 0.9 mol/L巴比妥溶液配制：取巴比妥18.6 g，溶于适量蒸馏水中，稀释至100 ml。
1.2.4 四环素混悬液的配制：取盐酸四环素片2片，分散于适量蒸馏水中，稀释至20 ml。
, 百拇医药
1.2.5 四环素、冰糖混悬液的配制：取盐酸四环素片2片，冰糖10 g分散于适量蒸馏水中，稀释至20 ml。
1.3 方法[1]
1.3.1 血样收集与处理：取市售家兔10只，分别称重(2.8±0.4)kg，随机分成A、B 2组(A为家兔单独口服四环素组，B为合并四环素与冰糖口服组；两周后交换给药)。分别取空白血3 ml，然后将预先配制的四环素混悬液20 ml和四环素、冰糖混悬液20 ml，分别对A、B两组的家兔灌胃，准确记录时间。每只兔子在给药后15，25，30，45，60，120，240，360及480 min采集血样3 ml于5 ml离心管中，离心10 min(3500 r/min)分取血清。精密吸取血清1 ml于10 ml离心管中，加水至5.5 ml再加入1 ml含有1.8 mol/L三氯乙酸和0.16 mol/L氯化钙水溶液，沉淀蛋白，离心10 min(3500 r/min)，精密吸取上清液4 ml加入含有4 ml乙酸乙酯和4 ml 0.9 mol/L巴比妥的具塞试管中，振摇2 min，静置分层，离心，吸收上层乙酸乙酯液进行荧光测定。空白血样处理相同。
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1.3.2 标准液处理：精密吸取10 g/L的盐酸四环素标准液1 ml置于10 ml离心管中，加水至5.5 ml，以后操作同血样处理。
1.3.3 冰糖对四环素血清浓度的影响实验：精密称取冰糖5 g溶解10 ml蒸馏水中，精密吸取1 ml和10 g/L的盐酸四环素标准液1 ml置于10 ml离心管中，加水至5.5 ml，以后操作同血样处理，进行荧光测定。
1.3.4 荧光测定：于激发光路插入400 nm的滤光片，发射光路插入510 nm的滤光片，先测定已知浓度标准液的荧光强度，将指针调至50,然后在同样条件下，依次测定样品的荧光强度(标准液及样品的荧光强度均减去空白血清的荧光强度)。
2 结 果
冰糖不影响四环素血清浓度的荧光测定。根据标准液及标准液与血样的荧光强度比值求算样品中的药物浓度。记录不同时间的血药浓度，结果见表1。
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根据表1，以时间为横座标，血药浓度为纵座标，作图1。
表1 家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环与冰糖
口服(灌胃)以后的体内血药浓度-时间(n=5) 时间
(t/min)
四环素、冰糖组
(ρB/mg.L-1)
单独四环素组
(ρB/mg.L-1)
0
, 百拇医药
0
0
15
0.1022±0.07
0.1200±0.04
30
0.3818±0.26
0.0730±0.07
45
0.7380±0.77
0.1605±0.07
60
, http://www.100md.com
1.3280±1.72
0.1320±0.12
120
1.7540±2.34
0.2910±0.25
240
1.8940±2.69
0.3130±0.09
360
1.5754±2.27
0.1400±0.10
480
, http://www.100md.com
0.3086±0.35
0.3800±0.37
图1 家兔单独口服四环素和合并四环素与冰糖口服后的体内血药浓度-时间图
实验数据表明，冰糖对四环素的体内血药浓度-时间曲线有明显影响。
根据实验数据建立口服血药浓度-时间单室模型，采用剩余浓度法[2]，分别求算其药动学参数，见表2。
表2 家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环素与冰糖口服(灌胃)以后药动学参数(n=5) 参 数
四环素+冰糖组
, 百拇医药 单独四环素组
Tmax(t/min)
240
240
Cmax(ρB/mg.L-1)
1.894
0.313
K(min-1)
0.00756
0.00675
Ka(min-1)
, 百拇医药
0.01
0.012
AUC(μg.min/ml)
233.79
126.29
家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环素与冰糖口服(灌胃)以后的体内血药浓度药动学参数AUC，经计算机(Windows 98,Microsoft Excel数据分析工具)数据分析(t检验)显示，存在显著差异(P<0.01)。4 讨 论
4.1体外实验表明，冰糖在同等条件下无荧光吸收。且不干扰四环素的荧光测定。
4.2 合并使用冰糖，能明显影响四环素体内的达峰浓度和AUC0～8h。但对Ka、K影响不大。
, 百拇医药
4.3 单独口服使用四环素，以及单独肌肉注射的实验预示时，四环素的体内血药浓度-时间曲线有明显的双峰现象，且吸收不规则。合并使用冰糖、四环素后，四环素的体内血药浓度-时间曲线无双峰现象，且吸收规则。
4.4 冰糖提高四环素吸收率和生物利用度的确切机制尚待进一步研究。
(实验过程中得到秦裔丽、李植飞老师的大力支持与协助，特此感谢)
参 考 文 献
1 陆 彬主编.药剂学实验.北京：人民卫生出版社，1994.146
2 Gibaldi M.Perrier D.著，朱家壁译.药物动力学.第2版.北京：科技出版社，1987.1
收稿日期：1999-04-30, http://www.100md.com
单位：(广西桂林医学院药学系 桂林 541001)
关键词：冰糖；四环素；药物动力学
广西医科大学学报990634
摘要 目的：研究中药冰糖对药物体内药动学的影响，分析和探讨一些含冰糖成分的中药剂型中冰糖可能起的作用。方法：采用荧光光度法，测定家兔单独口服(灌胃)四环素和合并冰糖口服(灌胃)以后的体内血药浓度及药动学参数的变化。结果：合并使用冰糖，可使家兔体内血清四环素的峰浓度Cmax比单独口服四环素提高6倍，AUC0～8 h提高了1.8倍。但对Ka、K影响不大。结论：提示冰糖可显著影响四环素在体内跨膜转运过程，可能促进四环素吸收并延缓四环素的排泄。
中国图书资料分类法分类号 R969.1
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EFFECT OF CRYSTAL SUGAR (BINGTANG) ON PHARMACOKINETIC OF TETRACYCLINE
Zeng Liwei,Wei Yuxian
(Department of Pharmacy,Guilin Medical College，Guilin 541001)
Abstract To investigate the feasible effects of crystal sugar (Bingtang),a Chinese medicine commonly applied in Chinese compound prescription,on the pharmacokinetics of other drugs and,further,to explore or reveal what role or action may crystal sugar play and have in some Chinese compound medicine.The present study was carried out to demonstrate the effect of crystal sugar on the plasma concentrations of tetracycline after single oral dosing.Tetracycline hydrochloride (0.208 mg/kg BWT) was administered to the rabbits with or coadminis-tration of crystal sugar (3.57 mg/kg BWT) by garage (tube feeding).Tetracycline plasma concentrations were determined by fluorophotometric method and pharmacokinetic parameters were calculated for the comparison.The results demonstrated that coadministration of crystal sugar could increase tetracycline plasma peak concentration by six times;the AUC0～8 h by three times to that of the control.Although Ka and K value was slightly decreased and increased,respectively,the T max was unchanged,This indicates that crystal sugar enhances the absorption of tetracycline from i.g.tract,and hence increases it bioavailbility.
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Key words crystal sugar (Bing Tang);tetracycline;pharmacokinetics
冰糖(Crystal sugar)为禾本科甘蔗属植物甘蔗的茎汁经精制而成的乳白色结晶体，再将其煎炼而成的冰块状结晶。用现代药理学方法对一些中药方剂进行正交设计研究证明，单独使用冰糖并无明显药理活性，按照现代医药学理论推测，冰糖在中药方剂中的作用可能是促进中药方剂中其他药物的吸收与转运。然而这种合乎逻辑的推论，尚无实验证明。四环素是常用的口服抗生素，四环素片在体内吸收方面发现显著生物利用度差异的报道较多，为此我们选择四环素为研究对象，考察了冰糖对四环素体内血药浓度随时间变化的关系。
1 材料与方法
1.1药品和仪器
盐酸四环素片，广东雷州制药厂，批号：9504091；规格：25万单位/片。冰糖：揭西锡河食品有限公司。三氯乙酸：广州医药站化学试剂公司；巴比妥：广东汕头新宁化工厂；无水乙醇、乙酸乙酯等化学试剂均为分析纯。盐酸四环素标准品：卫生部药品生物检定所。930荧光光度计：上海第三分析仪器厂。
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1.2 试剂配制
1.2.1 盐酸四环素标准液配制：精密称取标准品50 mg置于250 ml量瓶中，用重蒸馏水溶解定容，摇匀后取5 ml于100 ml量瓶中，再用重蒸馏水定容，得浓度为10 g/L的盐酸四环素溶液。
1.2.2 含1.8 mol/L三氯乙酸和0.16 mol/L氯化钙溶液的配制：取三氯乙酸(M=163.4，1.8 mol/L=29.4%)29.4 g，氯化钙1.8 g(CaCl2)分别加适量重蒸馏水溶解，混合后加水至100 ml。
1.2.3 0.9 mol/L巴比妥溶液配制：取巴比妥18.6 g，溶于适量蒸馏水中，稀释至100 ml。
1.2.4 四环素混悬液的配制：取盐酸四环素片2片，分散于适量蒸馏水中，稀释至20 ml。
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1.2.5 四环素、冰糖混悬液的配制：取盐酸四环素片2片，冰糖10 g分散于适量蒸馏水中，稀释至20 ml。
1.3 方法[1]
1.3.1 血样收集与处理：取市售家兔10只，分别称重(2.8±0.4)kg，随机分成A、B 2组(A为家兔单独口服四环素组，B为合并四环素与冰糖口服组；两周后交换给药)。分别取空白血3 ml，然后将预先配制的四环素混悬液20 ml和四环素、冰糖混悬液20 ml，分别对A、B两组的家兔灌胃，准确记录时间。每只兔子在给药后15，25，30，45，60，120，240，360及480 min采集血样3 ml于5 ml离心管中，离心10 min(3500 r/min)分取血清。精密吸取血清1 ml于10 ml离心管中，加水至5.5 ml再加入1 ml含有1.8 mol/L三氯乙酸和0.16 mol/L氯化钙水溶液，沉淀蛋白，离心10 min(3500 r/min)，精密吸取上清液4 ml加入含有4 ml乙酸乙酯和4 ml 0.9 mol/L巴比妥的具塞试管中，振摇2 min，静置分层，离心，吸收上层乙酸乙酯液进行荧光测定。空白血样处理相同。
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1.3.2 标准液处理：精密吸取10 g/L的盐酸四环素标准液1 ml置于10 ml离心管中，加水至5.5 ml，以后操作同血样处理。
1.3.3 冰糖对四环素血清浓度的影响实验：精密称取冰糖5 g溶解10 ml蒸馏水中，精密吸取1 ml和10 g/L的盐酸四环素标准液1 ml置于10 ml离心管中，加水至5.5 ml，以后操作同血样处理，进行荧光测定。
1.3.4 荧光测定：于激发光路插入400 nm的滤光片，发射光路插入510 nm的滤光片，先测定已知浓度标准液的荧光强度，将指针调至50,然后在同样条件下，依次测定样品的荧光强度(标准液及样品的荧光强度均减去空白血清的荧光强度)。
2 结 果
冰糖不影响四环素血清浓度的荧光测定。根据标准液及标准液与血样的荧光强度比值求算样品中的药物浓度。记录不同时间的血药浓度，结果见表1。
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根据表1，以时间为横座标，血药浓度为纵座标，作图1。
表1 家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环与冰糖
口服(灌胃)以后的体内血药浓度-时间(n=5) 时间
(t/min)
四环素、冰糖组
(ρB/mg.L-1)
单独四环素组
(ρB/mg.L-1)
0
, 百拇医药
0
0
15
0.1022±0.07
0.1200±0.04
30
0.3818±0.26
0.0730±0.07
45
0.7380±0.77
0.1605±0.07
60
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1.3280±1.72
0.1320±0.12
120
1.7540±2.34
0.2910±0.25
240
1.8940±2.69
0.3130±0.09
360
1.5754±2.27
0.1400±0.10
480
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0.3086±0.35
0.3800±0.37
图1 家兔单独口服四环素和合并四环素与冰糖口服后的体内血药浓度-时间图
实验数据表明，冰糖对四环素的体内血药浓度-时间曲线有明显影响。
根据实验数据建立口服血药浓度-时间单室模型，采用剩余浓度法[2]，分别求算其药动学参数，见表2。
表2 家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环素与冰糖口服(灌胃)以后药动学参数(n=5) 参 数
四环素+冰糖组
, 百拇医药 单独四环素组
Tmax(t/min)
240
240
Cmax(ρB/mg.L-1)
1.894
0.313
K(min-1)
0.00756
0.00675
Ka(min-1)
, 百拇医药
0.01
0.012
AUC(μg.min/ml)
233.79
126.29
家兔单独口服(灌胃)四环素和合并四环素与冰糖口服(灌胃)以后的体内血药浓度药动学参数AUC，经计算机(Windows 98,Microsoft Excel数据分析工具)数据分析(t检验)显示，存在显著差异(P<0.01)。4 讨 论
4.1体外实验表明，冰糖在同等条件下无荧光吸收。且不干扰四环素的荧光测定。
4.2 合并使用冰糖，能明显影响四环素体内的达峰浓度和AUC0～8h。但对Ka、K影响不大。
, 百拇医药
4.3 单独口服使用四环素，以及单独肌肉注射的实验预示时，四环素的体内血药浓度-时间曲线有明显的双峰现象，且吸收不规则。合并使用冰糖、四环素后，四环素的体内血药浓度-时间曲线无双峰现象，且吸收规则。
4.4 冰糖提高四环素吸收率和生物利用度的确切机制尚待进一步研究。
(实验过程中得到秦裔丽、李植飞老师的大力支持与协助，特此感谢)
参 考 文 献
1 陆 彬主编.药剂学实验.北京：人民卫生出版社，1994.146
2 Gibaldi M.Perrier D.著，朱家壁译.药物动力学.第2版.北京：科技出版社，1987.1
收稿日期：1999-04-30, http://www.100md.com
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