不同脾虚时期大鼠甘草甜素药物动力学特征及其机制的探讨
作者：任平 黄熙 张莉 王骊丽 封吉化
单位：第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032
关键词：脾虚证；动物模型；药物动力学；甘草甜素；胃肠运动
成都中医药大学学报000218 摘 要 目的：探讨脾虚证甘草甜素(GL)的药物动力学(PK)特征及其在胃肠机械运动方面的机制。方法：利血平作用于大鼠7天和14天，制成实验性脾虚短期(A 组)和长期(B组)模型；用四君子汤和六味地黄汤反证；用高效液相色谱(HPLC)法测定大鼠体内GL的血药浓度; 用高灵敏度传感器记录胃和十二指肠运动波。结果：与正常对照组(E组)比较：① A 组大鼠GL 体内为一室房室PK模型，其它组均为二室房室模型；A 组和B组大鼠AUC(163469.8和9505.18 vs 213540.53，μg.min.mL-1)、Cmax(872.22和162.32 vs 2122.09，μg/mL)和T1/2ka(16.39和2.86 vs 47.46，min)降低，且B组较A 组明显；B组大鼠K12(0.04 vs 0.00004，min-1) 增大，β(0.007 vs 0.02，min-1) 减小。②A 组大鼠十二指肠运动增强，B 组大鼠则运动功能减弱，两组的胃运动均减弱，且B 组较A 组更弱。③经四君子汤预防性治疗的大鼠(C 组)胃肠运动和GL的PK参数与E组比较无显著差异，但经六味地黄汤治疗的大鼠(D组)各值与E组比较存在显著差异,而与B组大鼠无显著差异。结论：脾虚大鼠对经口服GL后的吸收、转运和消除均存在异常；血药浓度和生物利用度降低, 且脾虚程度越重，GL的有效吸收越低；胃运动功能减弱，可能是脾虚GL的有效吸收降低的机制之一。
, 百拇医药
中图号：R912；R285.5 文献标识码：A 文章编号：100-0668(2000)02-0030-03
基金项目：国家自然科学基金资助项目No:39670865,39770886
作者简介：任平，女，1962年10月生；医学硕士，副教授；研究方向：中药复方临床药理及中医证本质。
1994年[1，2]我们发现，脾虚大鼠与非脾虚大鼠的川芎嗪(TMPP)药物动力学(PK)特征不同，且与脾虚时所表现出的血液流变学、肠道菌群等的异常改变有关。1997年[3] 我们又发现脾虚大鼠异常的TMPP PK特征与脾虚大鼠血浆和肠组织中胃动素(MOT) 的含量异常有关，补脾经典方四君子汤对此有调整作用。1999年[4～6]我们提出“脾主药物动力学”的观点，试图用“脾主运化”和“脾失健运”较好地、一元性地解释药物动力学的生理与病理机制的同时，用药物的吸收、分布、代谢和排泄参数的生理状况和病理生理特征，高度概括“脾虚失于健运”的整体规律。为进一步验证该观点，我们在以往工作的基础上，研究不同脾虚时期大鼠甘草甜素药物动力学特征，并从胃肠机械运动方面探讨其机制。现将观察结果报告如下。
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1 材料和方法
1.1 材料
上海SD大鼠75只，SPF级，雄性，体重220 g±20 g，周龄12周±1.5周，购自第四军医大学动物实验中心。传感器，由中国医学科学院基础医学研究所生理研究室周吕教授提供。甘草甜素 ，购自长沙九芝堂药业公司。高效液相色谱仪：美国Waster公司产品。中药制剂，购自第四军医大学西京医院中药房。
1.2 方法
1.2.1 胃肠运动波的记录 参考文献[6]方法，记录胃肠机械运动，为造模前后大鼠自身对照，每只动物均取空腹状态的3个时间段进行，每实验时程2 h 。大鼠在造模前用戊巴比妥钠麻醉，自剑突下作正中切口，取出胃和十二指肠，沿环行肌方向，将传感器埋植于胃窦部前表面胃大弯侧及幽门下5 cm 的十二指肠浆粘膜下，电极作3点固定；关闭腹腔，传感器导线经皮下行至颈部穿出体外并与电桥和记录仪连接，记录胃和十二指肠运动波，以每3 min为1个计算单位，计算胃和十二指肠运动波的振幅指数和运动波数；所有信号输入微机，经程序处理。
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1.2.2 脾虚动物造摸 大鼠经上述手术、稳定24 h后记录胃肠运动波24 h。之后随机分为5组。A组(脾虚模型短期组)：股四头肌肌注利血平0.3mg.kg.d，同时灌服生理盐水2mL/d，持续7天；B组(脾虚模型长期组)：方法同A组，持续14天；C组(四君子汤治疗组)和D组(六味地黄汤治疗组)：在股四头肌肌注利血平(方法、剂量同A组)的同时分别灌服四君子汤和六味地黄汤2mL/d；E组(正常对照组)：股四头肌肌注生理盐水0.5mL/d，同时灌服生理盐水3mL/d；均持续14天。
1.2.3 PK分析 5组大鼠于第8天和第15天停用各种药物、禁食不禁水24 h后，用甘草甜素(GL)mg/kg 灌胃，在灌胃前及其后的5、10、20、30、60、90、120、240、360和480 min 时分别从颈总静脉处留置的三腔管中取血0.5 mL置于肝素化离心管中，常温下离心(8000 r/min )10 min，取血浆-20℃ 保存。
1.2.4 GL血药浓度测定的高效液相色谱(HPLC)法 色谱条件：色谱柱Intersile ODS-3,150mm×4.6mm,5μm；流动相，甲醇∶水∶醋酸=80∶19∶1；流速，1.0mL/min；内标，联苯。样品预处理：甲醇去蛋白，离心，取上清直接进样。
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1.2.5 制备中药制剂 四君子汤，白人参∶茯苓∶白术∶甘草=2∶2∶2∶1；六味地黄汤，熟地∶山药∶山茱萸∶丹皮∶茯苓∶泽泻=4∶4∶4∶2∶2∶1；按上述比例制成煎液，浓度均为3g/mL。
1.2.6 统计学方法 药物动力学参数经3P87软件拟合，AUC用梯形规则法计算；胃十二指肠 机械运动经Systat软件处理，采用随机资料t检验。
2 结果
2.1 各组大鼠GL的 PK参数比较(见表1)
表1 各组大鼠甘草甜素药物动力学参数比较 参 数
A组
B组
C组
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D组
E组
A(ug/ml)
130.96
316.02
43.47
248.90
1506.37
α(min-1)
0.08
0.01
0.05
, 百拇医药
0.02
B(μg/ml)
53.77
38.56
76.63
2620.90
β(min-1)
0.01
0.007
0.00001
0.003
0.02
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Ka(min-1)
0.04
0.02
0.029
0.01
0.07
K21(min-1)
0.02
0.007
0.02
0.02
K10(min-1)
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0.03
0.00002
0.02
0.02
K12(min-1)
0.04
0.005
0.03
0.00004
Lag time
4.29
4.81
, 百拇医药
2.20
4.24
0.33
T1/2ka(min)
16.39
2.86
23.76
2.51
47.46
T1/2ke(min)
64.2
T1/2α(min)
, 百拇医药
7.49
58.03
8.51
42.67
T1/2β(min)
86.46
72.62
94.87
47.46
T(peak)
43.27
7.70
, 百拇医药
89.00
4.72
27.57
AUC(μg。min。ml-1)
163469.8
9505.18
4010700
7484.9
213540.53
Cmax(μg/ml)
872.22
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162.32
447.9
49.72
2122.09
V/F(c)(μg/ml)
6.15
2.29
9.34
4.9
0.06
CL/F(S)
0.08
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0.06
0.002
0.0009
0.001
注：A：α分布相零时截距；α：α分布速度常数；β消除相零时截距；β：消除速度常数；Ka：吸收速度常数：K21、K10、K12：转运速度常数；Lag time：滞留时间： T1/2ka：半吸收期； T1/2ke半消除期； T1/2α：α相半衰期； T1/2β：β相半衰期；T(peak)：最高血药峰浓度时间：AUC血药-时曲线下面积：Cmax：血药最高峰浓度：V/F(c)表观分布容积：CL/F：总消除率。
与正常对照组(E组)比较：A 组大鼠GL 体内为一室房室PK模型，其它组均为二室房室模型；A 组和B组大鼠AUC、Cmax和T1/2ka值降低，T(peak)和Lag time延长，表观分布容积(V/F(C))增大，且B组大鼠较A 组明显；B组大鼠K12 增大、β减小。
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2.2 各组大鼠胃十二指肠机械运动的比较(见表2)
表2 各组胃窦十二指肠机械运动的比较(
±s，n=14) 组别
胃活动
十二指肠
节律(次/3min)
总振幅指数(mV/3min)
节律(次/3min)
总振幅指数(mV/3min)
A组
9.23±1.67**
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75.20±10.1**
21.39±1.87**
10.353±9.70**
B组
5.18±0.22**
42.35±9.10
11.71±1.16**
56.92±10.33**
C组
13.45±1.34
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110.31±7.70
17.85±0.93
78.35±6.44
D组
5.54±0.69**
47.89±9.23
19.53±1.07**
113.26±10.58**
E组
13.42±1.25
110.17±9.82
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17.25±0.93
78.87±6.31
与对照组比较：**P<0.01
与正常大鼠比较，A 组十二指肠收缩振幅和收缩频率均明显增高，B 组表现为收缩振幅明显高于正常大鼠，收缩频率则明显减低；提示脾虚模型短期组大鼠十二指肠的运动亢进和平滑肌紧张度增强，而脾虚模型长期组大鼠小肠平滑肌紧张度增强，但运动功能减弱；两组的胃运动均减弱，且B组较A 组更弱(P<0.05或P<0.01)。
3 讨论
上述结果表明：无论脾虚短期或长期大鼠胃运动均减弱，且B组较A 组更弱；脾虚长期大鼠的十二指肠运动功能也减弱；与此同时GL在大鼠体内最高血药峰浓度的达峰时间[T(peak)]和滞留时间(Lag time)延长，且B 组大鼠较A 组明显；AUC(血药-时曲线下面积)和Cmax(血药最高峰浓度)降低。四君子汤较六味地黄汤对两者均有明显地调整作用。AUC和Cmax反映的是药物吸收的量，T(peak)和Lag time反映的是药物吸收的速度，而生物利用度正是反映机体对某一药物吸收的量和速度，与药物的治疗效果密切相关[8]。已有大量了的研究证实“脾虚失于健运”时消化系统功能紊乱。小肠是药物吸收最关键的部位，胃肠道是影响药物体内过程的重要因素之一。胃肠运动功能减弱，胃肠蠕动减弱，抑制药物与胃肠粘膜(尤其是小肠粘膜)的接触，进而减弱对药物的吸收，使药物吸收的量减少、吸收速度减慢，即生物利用度下降[9]。由此可知，脾虚时胃肠机械运动功能减弱，GL在脾虚机体的有效吸收降低、生物利用度差，并且随脾虚的程度加重而加重。这表明：“脾主药物动力学”之一为“脾”主药物的吸收，主药物在体内能否发挥实际的作用。这也为中医重视 “胃气”提供了依据。“脾主药物动力学”强调机体作用于药物，脾失健运就会出现特征性的 PK(病理生理状态下的PK)，这已被我们的系列研究所证实。若能进一步深入研究“脾主药物动力学”，认识方剂中主药的吸收、分布、代谢和排泄的各个环节，及其它脏腑功能与PK的关系，可望在证本质和PK研究两方面开创一条新途径。
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本实验所用大鼠为小动物，作全套药物动力学反复取血有一定的困难，有些时间点的取血是由另一只大鼠弥补的。因此，在进行药物动力学参数拟合时，只能求出均数而无标准差。将各组的均数与正常组比较，上述参数的差别是显而易见且能说明一些问题的。在本实验中，短期脾虚GL体内为一室房室PK模型，而其它组均为二室房室，不便于同等条件作比较分析。我们以往的工作也出现过类似情况，但在延长取血时间后，脾虚大鼠的一室模型变成了二室模型[3]。由此给我们的提示是尽量采用大动物和(或)延长取血时间，最理想的是以人为实验对象，以使实验更完善和精确。
参考文献
1 黄熙,任平, 文爱东, 等.脾虚大鼠的川芎嗪药物动力学特征与血液流变研究[J]. 中国中西医结合杂志, 1994，(3):159
2 任平, 黄熙, 马援，等. 脾虚血瘀大鼠肠道菌群和川芎嗪的药物动力学特征初探[J]. 中药药理与临床,1994，(2):40
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3 任平, 黄熙, 蒋永培, 等. 四君子汤对脾虚大鼠胃动素及川芎嗪药物动力学特征的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 1997;17(1):45
4 任平，李月彩，黄熙. 试论“脾主药动学”的科学依据[J].中国医药学报，1999，(5)：23
5 任平, 黄熙.“脾主药动学”的理论与实践[J].世界华人消化杂志，1999，(12)：1077
6 黄熙，任平.论脾主药物动力学[J].成都中医药大学学报，2000，(1)：6
7 周吕.胃肠病理与临床[M].北京：科学出版社，1991.269
8 邓树海，张秀珍，邹立家.药物动力学与生物药剂学[M]. 天津：科技翻译出版社，1992.333
9 徐叔云.现代实用临床药理学[M]. 北京：华夏出版社，1996.13
(收稿日期：2000-01-09)
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单位：第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032
关键词：脾虚证；动物模型；药物动力学；甘草甜素；胃肠运动
成都中医药大学学报000218 摘 要 目的：探讨脾虚证甘草甜素(GL)的药物动力学(PK)特征及其在胃肠机械运动方面的机制。方法：利血平作用于大鼠7天和14天，制成实验性脾虚短期(A 组)和长期(B组)模型；用四君子汤和六味地黄汤反证；用高效液相色谱(HPLC)法测定大鼠体内GL的血药浓度; 用高灵敏度传感器记录胃和十二指肠运动波。结果：与正常对照组(E组)比较：① A 组大鼠GL 体内为一室房室PK模型，其它组均为二室房室模型；A 组和B组大鼠AUC(163469.8和9505.18 vs 213540.53，μg.min.mL-1)、Cmax(872.22和162.32 vs 2122.09，μg/mL)和T1/2ka(16.39和2.86 vs 47.46，min)降低，且B组较A 组明显；B组大鼠K12(0.04 vs 0.00004，min-1) 增大，β(0.007 vs 0.02，min-1) 减小。②A 组大鼠十二指肠运动增强，B 组大鼠则运动功能减弱，两组的胃运动均减弱，且B 组较A 组更弱。③经四君子汤预防性治疗的大鼠(C 组)胃肠运动和GL的PK参数与E组比较无显著差异，但经六味地黄汤治疗的大鼠(D组)各值与E组比较存在显著差异,而与B组大鼠无显著差异。结论：脾虚大鼠对经口服GL后的吸收、转运和消除均存在异常；血药浓度和生物利用度降低, 且脾虚程度越重，GL的有效吸收越低；胃运动功能减弱，可能是脾虚GL的有效吸收降低的机制之一。
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中图号：R912；R285.5 文献标识码：A 文章编号：100-0668(2000)02-0030-03
基金项目：国家自然科学基金资助项目No:39670865,39770886
作者简介：任平，女，1962年10月生；医学硕士，副教授；研究方向：中药复方临床药理及中医证本质。
1994年[1，2]我们发现，脾虚大鼠与非脾虚大鼠的川芎嗪(TMPP)药物动力学(PK)特征不同，且与脾虚时所表现出的血液流变学、肠道菌群等的异常改变有关。1997年[3] 我们又发现脾虚大鼠异常的TMPP PK特征与脾虚大鼠血浆和肠组织中胃动素(MOT) 的含量异常有关，补脾经典方四君子汤对此有调整作用。1999年[4～6]我们提出“脾主药物动力学”的观点，试图用“脾主运化”和“脾失健运”较好地、一元性地解释药物动力学的生理与病理机制的同时，用药物的吸收、分布、代谢和排泄参数的生理状况和病理生理特征，高度概括“脾虚失于健运”的整体规律。为进一步验证该观点，我们在以往工作的基础上，研究不同脾虚时期大鼠甘草甜素药物动力学特征，并从胃肠机械运动方面探讨其机制。现将观察结果报告如下。
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1 材料和方法
1.1 材料
上海SD大鼠75只，SPF级，雄性，体重220 g±20 g，周龄12周±1.5周，购自第四军医大学动物实验中心。传感器，由中国医学科学院基础医学研究所生理研究室周吕教授提供。甘草甜素 ，购自长沙九芝堂药业公司。高效液相色谱仪：美国Waster公司产品。中药制剂，购自第四军医大学西京医院中药房。
1.2 方法
1.2.1 胃肠运动波的记录 参考文献[6]方法，记录胃肠机械运动，为造模前后大鼠自身对照，每只动物均取空腹状态的3个时间段进行，每实验时程2 h 。大鼠在造模前用戊巴比妥钠麻醉，自剑突下作正中切口，取出胃和十二指肠，沿环行肌方向，将传感器埋植于胃窦部前表面胃大弯侧及幽门下5 cm 的十二指肠浆粘膜下，电极作3点固定；关闭腹腔，传感器导线经皮下行至颈部穿出体外并与电桥和记录仪连接，记录胃和十二指肠运动波，以每3 min为1个计算单位，计算胃和十二指肠运动波的振幅指数和运动波数；所有信号输入微机，经程序处理。
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1.2.2 脾虚动物造摸 大鼠经上述手术、稳定24 h后记录胃肠运动波24 h。之后随机分为5组。A组(脾虚模型短期组)：股四头肌肌注利血平0.3mg.kg.d，同时灌服生理盐水2mL/d，持续7天；B组(脾虚模型长期组)：方法同A组，持续14天；C组(四君子汤治疗组)和D组(六味地黄汤治疗组)：在股四头肌肌注利血平(方法、剂量同A组)的同时分别灌服四君子汤和六味地黄汤2mL/d；E组(正常对照组)：股四头肌肌注生理盐水0.5mL/d，同时灌服生理盐水3mL/d；均持续14天。
1.2.3 PK分析 5组大鼠于第8天和第15天停用各种药物、禁食不禁水24 h后，用甘草甜素(GL)mg/kg 灌胃，在灌胃前及其后的5、10、20、30、60、90、120、240、360和480 min 时分别从颈总静脉处留置的三腔管中取血0.5 mL置于肝素化离心管中，常温下离心(8000 r/min )10 min，取血浆-20℃ 保存。
1.2.4 GL血药浓度测定的高效液相色谱(HPLC)法 色谱条件：色谱柱Intersile ODS-3,150mm×4.6mm,5μm；流动相，甲醇∶水∶醋酸=80∶19∶1；流速，1.0mL/min；内标，联苯。样品预处理：甲醇去蛋白，离心，取上清直接进样。
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1.2.5 制备中药制剂 四君子汤，白人参∶茯苓∶白术∶甘草=2∶2∶2∶1；六味地黄汤，熟地∶山药∶山茱萸∶丹皮∶茯苓∶泽泻=4∶4∶4∶2∶2∶1；按上述比例制成煎液，浓度均为3g/mL。
1.2.6 统计学方法 药物动力学参数经3P87软件拟合，AUC用梯形规则法计算；胃十二指肠 机械运动经Systat软件处理，采用随机资料t检验。
2 结果
2.1 各组大鼠GL的 PK参数比较(见表1)
表1 各组大鼠甘草甜素药物动力学参数比较 参 数
A组
B组
C组
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D组
E组
A(ug/ml)
130.96
316.02
43.47
248.90
1506.37
α(min-1)
0.08
0.01
0.05
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0.02
B(μg/ml)
53.77
38.56
76.63
2620.90
β(min-1)
0.01
0.007
0.00001
0.003
0.02
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Ka(min-1)
0.04
0.02
0.029
0.01
0.07
K21(min-1)
0.02
0.007
0.02
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K10(min-1)
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K12(min-1)
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Lag time
4.29
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T1/2ka(min)
16.39
2.86
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47.46
T1/2ke(min)
64.2
T1/2α(min)
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T1/2β(min)
86.46
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94.87
47.46
T(peak)
43.27
7.70
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27.57
AUC(μg。min。ml-1)
163469.8
9505.18
4010700
7484.9
213540.53
Cmax(μg/ml)
872.22
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162.32
447.9
49.72
2122.09
V/F(c)(μg/ml)
6.15
2.29
9.34
4.9
0.06
CL/F(S)
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0.001
注：A：α分布相零时截距；α：α分布速度常数；β消除相零时截距；β：消除速度常数；Ka：吸收速度常数：K21、K10、K12：转运速度常数；Lag time：滞留时间： T1/2ka：半吸收期； T1/2ke半消除期； T1/2α：α相半衰期； T1/2β：β相半衰期；T(peak)：最高血药峰浓度时间：AUC血药-时曲线下面积：Cmax：血药最高峰浓度：V/F(c)表观分布容积：CL/F：总消除率。
与正常对照组(E组)比较：A 组大鼠GL 体内为一室房室PK模型，其它组均为二室房室模型；A 组和B组大鼠AUC、Cmax和T1/2ka值降低，T(peak)和Lag time延长，表观分布容积(V/F(C))增大，且B组大鼠较A 组明显；B组大鼠K12 增大、β减小。
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2.2 各组大鼠胃十二指肠机械运动的比较(见表2)
表2 各组胃窦十二指肠机械运动的比较(
±s，n=14) 组别胃活动
十二指肠
节律(次/3min)
总振幅指数(mV/3min)
节律(次/3min)
总振幅指数(mV/3min)
A组
9.23±1.67**
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75.20±10.1**
21.39±1.87**
10.353±9.70**
B组
5.18±0.22**
42.35±9.10
11.71±1.16**
56.92±10.33**
C组
13.45±1.34
, http://www.100md.com
110.31±7.70
17.85±0.93
78.35±6.44
D组
5.54±0.69**
47.89±9.23
19.53±1.07**
113.26±10.58**
E组
13.42±1.25
110.17±9.82
, http://www.100md.com
17.25±0.93
78.87±6.31
与对照组比较：**P<0.01
与正常大鼠比较，A 组十二指肠收缩振幅和收缩频率均明显增高，B 组表现为收缩振幅明显高于正常大鼠，收缩频率则明显减低；提示脾虚模型短期组大鼠十二指肠的运动亢进和平滑肌紧张度增强，而脾虚模型长期组大鼠小肠平滑肌紧张度增强，但运动功能减弱；两组的胃运动均减弱，且B组较A 组更弱(P<0.05或P<0.01)。
3 讨论
上述结果表明：无论脾虚短期或长期大鼠胃运动均减弱，且B组较A 组更弱；脾虚长期大鼠的十二指肠运动功能也减弱；与此同时GL在大鼠体内最高血药峰浓度的达峰时间[T(peak)]和滞留时间(Lag time)延长，且B 组大鼠较A 组明显；AUC(血药-时曲线下面积)和Cmax(血药最高峰浓度)降低。四君子汤较六味地黄汤对两者均有明显地调整作用。AUC和Cmax反映的是药物吸收的量，T(peak)和Lag time反映的是药物吸收的速度，而生物利用度正是反映机体对某一药物吸收的量和速度，与药物的治疗效果密切相关[8]。已有大量了的研究证实“脾虚失于健运”时消化系统功能紊乱。小肠是药物吸收最关键的部位，胃肠道是影响药物体内过程的重要因素之一。胃肠运动功能减弱，胃肠蠕动减弱，抑制药物与胃肠粘膜(尤其是小肠粘膜)的接触，进而减弱对药物的吸收，使药物吸收的量减少、吸收速度减慢，即生物利用度下降[9]。由此可知，脾虚时胃肠机械运动功能减弱，GL在脾虚机体的有效吸收降低、生物利用度差，并且随脾虚的程度加重而加重。这表明：“脾主药物动力学”之一为“脾”主药物的吸收，主药物在体内能否发挥实际的作用。这也为中医重视 “胃气”提供了依据。“脾主药物动力学”强调机体作用于药物，脾失健运就会出现特征性的 PK(病理生理状态下的PK)，这已被我们的系列研究所证实。若能进一步深入研究“脾主药物动力学”，认识方剂中主药的吸收、分布、代谢和排泄的各个环节，及其它脏腑功能与PK的关系，可望在证本质和PK研究两方面开创一条新途径。
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本实验所用大鼠为小动物，作全套药物动力学反复取血有一定的困难，有些时间点的取血是由另一只大鼠弥补的。因此，在进行药物动力学参数拟合时，只能求出均数而无标准差。将各组的均数与正常组比较，上述参数的差别是显而易见且能说明一些问题的。在本实验中，短期脾虚GL体内为一室房室PK模型，而其它组均为二室房室，不便于同等条件作比较分析。我们以往的工作也出现过类似情况，但在延长取血时间后，脾虚大鼠的一室模型变成了二室模型[3]。由此给我们的提示是尽量采用大动物和(或)延长取血时间，最理想的是以人为实验对象，以使实验更完善和精确。
参考文献
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, 百拇医药
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4 任平，李月彩，黄熙. 试论“脾主药动学”的科学依据[J].中国医药学报，1999，(5)：23
5 任平, 黄熙.“脾主药动学”的理论与实践[J].世界华人消化杂志，1999，(12)：1077
6 黄熙，任平.论脾主药物动力学[J].成都中医药大学学报，2000，(1)：6
7 周吕.胃肠病理与临床[M].北京：科学出版社，1991.269
8 邓树海，张秀珍，邹立家.药物动力学与生物药剂学[M]. 天津：科技翻译出版社，1992.333
9 徐叔云.现代实用临床药理学[M]. 北京：华夏出版社，1996.13
(收稿日期：2000-01-09)
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