外周伤害性感受器的转录调节
作者：吕国蔚
单位：首都医科大学神经生物学系， 北京100054
关键词：疼痛；伤害性感受器；转录因子；炎症介质
生理科学进展000216 摘要 有关疼痛机制与控制的研究已步入分子生物学阶段。 现已发现，fos/jun等转录因子，P2x3、SNS 等配体或电压门控离子通道在外周伤害感受器上特异表达； NGF、 BDNF等神经营养因子参与痛觉敏感性调制。这些发现可望对疼痛的发生机制和治疗提供新的理解和策略。
学科分类号 Q432(R339.11)； Q753
真核细胞的几乎所有转录调控均由转录因子完成。转录因子辨认DNA上有关转录单元并与之结合，通过有选择地激活或转录表达来实现转录调节。了解和研究伤害性感受器的途径之一是找到其选择性表达的基因。
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一、原癌基因
fos和jun 等原癌基因， 作为信号转导者， 构成一类转录因子家族。 它们的诱导是神经元激活最早的可觉察事件。 伤害性刺激作用于初级传入纤维后， 脊髓背角突触后神经元迅即诱导fos mRNA和生成Fos蛋白，编码前强啡肽家族的基因也在短期内被激活。 由于前强啡肽的上游调节区存在能与Fos/Jun二聚体结合的TRE位点， Fos可能直接激活前强啡肽基因，因而fos和jun等原癌基因可能是感觉神经元受刺激的早期核转导子，可借以探索神经系统的有关通路[1]。应用Fos 蛋白诱导结合牙髓刺激发现， 延髓背角伤害性神经元的数量和空间排列反映伤害性刺激强度编码的变化[2]。 关节炎大鼠脊髓c-Fos 表达的变化决定于伤害性热刺激作用的时间点，推测这一关系与脊髓兴奋性与抑制性机制的板层-特异性调制有关[3]。 动物后足注射福尔马林后, 脊髓表层可见Fos标记神经元及其与P物质样免疫活性末梢构成的突触[4]。
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二、离子通道
大鼠背根节选择性地表达CGRP和peripherin mRNA转录本，并从中克隆 出编码 ATP门控阳离子通道P2x3的P2x样受体转录本(Akopian et al, 1995)。据报道， 3.8 kb P2x3转录本只存在于peripherin阳性的小直径感觉神经元，提示3.8 kb P2x3转录本只限于伤害感受性神经元，在对损伤组织释放的ATP的反应中具有重要作用[5]。 在小直径感觉神经元表达的另一转录本编码电压门控离子通道[6]。已知小直径感觉神经元TTX不敏感的(TTXi)Na+ 通道的表达由NGF 调节(Cohend， Barchi. 1993)。 该通道可能在伤害性感受性信息向脊髓传递中具有重要作用(Jetinija. 1994)。一种称为SNS的通道与这种TTXi电流或通道有关；经辣椒素处理的动物或培养脊神经节神经元均大多失去SNS转录本，提示SNS通道主要由伤害性感受器表达。前列腺素可调制SNS通道的电流-电压(I-V)曲线特性，提示SNS可能与痛觉过敏有关[7]。尽管有证据表明，缓激肽受体(B2)，5-羟色胺受体(5-HTR)等参与痛觉传导，但看来只有P2x3配体门控通道选择性地与感觉神经元有关；与此类似，尽管有众多的电压门控离子通道，但看来只有TTXi电压门控性Na+通道——SNS在伤害性感受器高度表达。
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三、神经营养因子
一向被视为只参与神经发育和存活的NGF，现已确认为是参与炎症痛有关的初级传人敏感化的重要成分[8]。腹腔或皮下注射NGF后，大鼠和人的痛阈降低，单次注射后数分钟，动物即对热刺激产生过敏， 6～7h后对机械性刺激发生过敏； 应用NGF抗体中和游离NGF，痛觉过敏可被防止[9]。通过转基因动物研究发现，NGF 如被误表达，NGF上调所致的痛觉过敏亦可被防止， 并可能与上述的SNS通道活动受抑有关(Davis等. 1995)。除NGF外，其它神经营养因子，如BDNF也调制脊髓伤害性感觉输入及 NMDA引起的反应[10]。BDNF无效突变的转基因动物的痛阈降低；增加NGF水平的TNF属痛觉过敏介质，但NT-4无效突变动物的痛阈未见变化[7]。
上述发现不只有助于深入了解伤害性感受器在发育过程中特化和规定表型 的已知或新的转录因子，而且可为开发镇痛药物提供新的研究策略，从配体感受器相互作用的传统水平转向新的转录水平。例如，如确知P2x3 和SNS两种离子通道的调节因素，人们不仅可以从理论上进一步了解规定伤害性感受器选择性转录的调节系统, 而且可能在实践上进行合理地筛选和发掘出选择性阻断该系统的镇痛药物。NGF等神经营养因子对感觉神经元活动的调制亦可能成为研制镇痛剂的新目标。可以预测，随着人们对伤害性感受器特异通道及/或受体以及各种炎症痛介质了解的深入, 人们有可能沿着调制基因表达而不是经典的阻断配体受体相互作用的新方向去发展疼痛控制和治疗。
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参考文献
1，Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and generation of inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96∶7723～7730.
2，Schadrack J, Castro-Lopes JM, Avelino A, et al. Modulated expression of c-Fos in the spinal cord following noxious thermal stimulation of monoarthrititc rats. J Neurosci Res, 1998, 53∶203～213.
3，Iwata K, Talahashi O, Tsuboi Y, et al. Fos protein induction in the medullary dorsal horn and first segment of the spinal cord by tooth stimulation in cats. Pain, 1998, 75∶27～36.
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4，Tao YX, Zhao ZQ. Ultrastructure of Fos-labeled neurons relating to nociceptive primary afferent and substance P terminals in rat spinal superficial laminae. Neuropeptides, 1997, 31∶327～332.
5，Chen CC, Akopian AN, Sivilotti L, et al. A P2x purinoceptor expressed by a subunit of sensory neurons. Nature, 1995, 377∶428～437.
6，Akopian AN, Sivilotti L, Wood JN. A tetrodoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature， 1996, 379∶257～262.
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7，Akopian AN, Abson NC, Wood JN. Molecular genetic approaches of nociceptor development and function. Trends Neurosci, 1996 19∶240～246.
8，Koltzenburg M, Bennett DL, Shelton DL, et al. Neutralization of endogenous NGF prevents the sensitizaton of nociceptors supplying inflamed skin. Eur J Neurosci, 1999, 11∶1698～1704.
9，Lewin GR, Ruefff A, Mendel LM. Peripheral and central mechanisms of NGF-induced hyperalgesia. Eur J Neurosci, 1994， 6∶1903～1912.
10，Kerr BJ, Bradbury EJ, Bennett DL, et al. Brain-derived neurotrophic factor modulates nociceptive sensory inputs and NMDA-evoked responses in the spinal cord. J Neurosci, 1999, 19∶5138～5148., http://www.100md.com
单位：首都医科大学神经生物学系， 北京100054
关键词：疼痛；伤害性感受器；转录因子；炎症介质
生理科学进展000216 摘要 有关疼痛机制与控制的研究已步入分子生物学阶段。 现已发现，fos/jun等转录因子，P2x3、SNS 等配体或电压门控离子通道在外周伤害感受器上特异表达； NGF、 BDNF等神经营养因子参与痛觉敏感性调制。这些发现可望对疼痛的发生机制和治疗提供新的理解和策略。
学科分类号 Q432(R339.11)； Q753
真核细胞的几乎所有转录调控均由转录因子完成。转录因子辨认DNA上有关转录单元并与之结合，通过有选择地激活或转录表达来实现转录调节。了解和研究伤害性感受器的途径之一是找到其选择性表达的基因。
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一、原癌基因
fos和jun 等原癌基因， 作为信号转导者， 构成一类转录因子家族。 它们的诱导是神经元激活最早的可觉察事件。 伤害性刺激作用于初级传入纤维后， 脊髓背角突触后神经元迅即诱导fos mRNA和生成Fos蛋白，编码前强啡肽家族的基因也在短期内被激活。 由于前强啡肽的上游调节区存在能与Fos/Jun二聚体结合的TRE位点， Fos可能直接激活前强啡肽基因，因而fos和jun等原癌基因可能是感觉神经元受刺激的早期核转导子，可借以探索神经系统的有关通路[1]。应用Fos 蛋白诱导结合牙髓刺激发现， 延髓背角伤害性神经元的数量和空间排列反映伤害性刺激强度编码的变化[2]。 关节炎大鼠脊髓c-Fos 表达的变化决定于伤害性热刺激作用的时间点，推测这一关系与脊髓兴奋性与抑制性机制的板层-特异性调制有关[3]。 动物后足注射福尔马林后, 脊髓表层可见Fos标记神经元及其与P物质样免疫活性末梢构成的突触[4]。
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二、离子通道
大鼠背根节选择性地表达CGRP和peripherin mRNA转录本，并从中克隆 出编码 ATP门控阳离子通道P2x3的P2x样受体转录本(Akopian et al, 1995)。据报道， 3.8 kb P2x3转录本只存在于peripherin阳性的小直径感觉神经元，提示3.8 kb P2x3转录本只限于伤害感受性神经元，在对损伤组织释放的ATP的反应中具有重要作用[5]。 在小直径感觉神经元表达的另一转录本编码电压门控离子通道[6]。已知小直径感觉神经元TTX不敏感的(TTXi)Na+ 通道的表达由NGF 调节(Cohend， Barchi. 1993)。 该通道可能在伤害性感受性信息向脊髓传递中具有重要作用(Jetinija. 1994)。一种称为SNS的通道与这种TTXi电流或通道有关；经辣椒素处理的动物或培养脊神经节神经元均大多失去SNS转录本，提示SNS通道主要由伤害性感受器表达。前列腺素可调制SNS通道的电流-电压(I-V)曲线特性，提示SNS可能与痛觉过敏有关[7]。尽管有证据表明，缓激肽受体(B2)，5-羟色胺受体(5-HTR)等参与痛觉传导，但看来只有P2x3配体门控通道选择性地与感觉神经元有关；与此类似，尽管有众多的电压门控离子通道，但看来只有TTXi电压门控性Na+通道——SNS在伤害性感受器高度表达。
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三、神经营养因子
一向被视为只参与神经发育和存活的NGF，现已确认为是参与炎症痛有关的初级传人敏感化的重要成分[8]。腹腔或皮下注射NGF后，大鼠和人的痛阈降低，单次注射后数分钟，动物即对热刺激产生过敏， 6～7h后对机械性刺激发生过敏； 应用NGF抗体中和游离NGF，痛觉过敏可被防止[9]。通过转基因动物研究发现，NGF 如被误表达，NGF上调所致的痛觉过敏亦可被防止， 并可能与上述的SNS通道活动受抑有关(Davis等. 1995)。除NGF外，其它神经营养因子，如BDNF也调制脊髓伤害性感觉输入及 NMDA引起的反应[10]。BDNF无效突变的转基因动物的痛阈降低；增加NGF水平的TNF属痛觉过敏介质，但NT-4无效突变动物的痛阈未见变化[7]。
上述发现不只有助于深入了解伤害性感受器在发育过程中特化和规定表型 的已知或新的转录因子，而且可为开发镇痛药物提供新的研究策略，从配体感受器相互作用的传统水平转向新的转录水平。例如，如确知P2x3 和SNS两种离子通道的调节因素，人们不仅可以从理论上进一步了解规定伤害性感受器选择性转录的调节系统, 而且可能在实践上进行合理地筛选和发掘出选择性阻断该系统的镇痛药物。NGF等神经营养因子对感觉神经元活动的调制亦可能成为研制镇痛剂的新目标。可以预测，随着人们对伤害性感受器特异通道及/或受体以及各种炎症痛介质了解的深入, 人们有可能沿着调制基因表达而不是经典的阻断配体受体相互作用的新方向去发展疼痛控制和治疗。
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参考文献
1，Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and generation of inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96∶7723～7730.
2，Schadrack J, Castro-Lopes JM, Avelino A, et al. Modulated expression of c-Fos in the spinal cord following noxious thermal stimulation of monoarthrititc rats. J Neurosci Res, 1998, 53∶203～213.
3，Iwata K, Talahashi O, Tsuboi Y, et al. Fos protein induction in the medullary dorsal horn and first segment of the spinal cord by tooth stimulation in cats. Pain, 1998, 75∶27～36.
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4，Tao YX, Zhao ZQ. Ultrastructure of Fos-labeled neurons relating to nociceptive primary afferent and substance P terminals in rat spinal superficial laminae. Neuropeptides, 1997, 31∶327～332.
5，Chen CC, Akopian AN, Sivilotti L, et al. A P2x purinoceptor expressed by a subunit of sensory neurons. Nature, 1995, 377∶428～437.
6，Akopian AN, Sivilotti L, Wood JN. A tetrodoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature， 1996, 379∶257～262.
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7，Akopian AN, Abson NC, Wood JN. Molecular genetic approaches of nociceptor development and function. Trends Neurosci, 1996 19∶240～246.
8，Koltzenburg M, Bennett DL, Shelton DL, et al. Neutralization of endogenous NGF prevents the sensitizaton of nociceptors supplying inflamed skin. Eur J Neurosci, 1999, 11∶1698～1704.
9，Lewin GR, Ruefff A, Mendel LM. Peripheral and central mechanisms of NGF-induced hyperalgesia. Eur J Neurosci, 1994， 6∶1903～1912.
10，Kerr BJ, Bradbury EJ, Bennett DL, et al. Brain-derived neurotrophic factor modulates nociceptive sensory inputs and NMDA-evoked responses in the spinal cord. J Neurosci, 1999, 19∶5138～5148., http://www.100md.com