超抗原与T细胞的作用
作者：时永全 苗继延 樊代明
单位：时永全 苗继延 樊代明(第四军医大学西京医院消化疾病研究所，西安710032)
关键词：超抗原；增殖；凋亡；免疫无反应性
细胞与分子免疫学杂志990131
提要 超抗原不需要抗原提呈细胞的加工处理，以MHCⅡ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于TCR的Vβ而激活T细胞，使其发生增殖、凋亡和免疫无反应性。研究超抗原与T细胞的作用，将有助于探讨淋巴细胞对自身抗原的耐受机制，HIV致病的机理，以及超抗原在肿瘤免疫治疗中的安全应用等。
中国图书资料分类号 R392.11
超抗原(superantigen,SAg)是一些细菌的外毒素或逆转录病毒的产物。在研究一些感染性疾病时,发现它们能同时激活大量T细胞释放细胞因子，因其强大的活化作用而命名。目前研究的超抗原主要有葡萄球菌肠毒素(Staphyloccocal enterotoxin,SE)A～E，毒性休克综合征毒素-1(toxic shock syndrometoxin1,TSST- 1)，表皮剥脱毒素(exfolia tivetoxin,EXT)，A族链球菌的致热外毒素(Streptococc-alpyrogenic exotoxin,SPA)和关节炎支原体所产生的超抗原MAS等。新近研究表明，超抗原不需要抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)的加工处理，以MHCⅡ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于T细胞抗原受体(TCR)的Vβ而激活T细胞。活化的T细胞首先增殖分化为细胞毒性T细胞，并能分泌大量细胞因子；继而，一部分细胞发生凋亡(apoptosis)而被清除(deletion);另一部分则表现为免疫无反应性(anergy)，使动物表现出对超抗原的免疫耐受(tolerance)。本文仅就这方面的研究进展做一综述。
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1 超抗原与T细胞的作用方式
1.1 超抗原特异性地结合于TCR的Vβ 超抗原结合于TCR的Vβ而启动T细胞的一系列反应，这种作用具有一定的选择性。小鼠和人TCRVβ有20种左右的不同片段，不同超抗原结合不同的Vβ(表1)。Hong等[1]对一株T细胞的TCRVβ进行突变分析，研究发现病毒超抗原结合TCRVβ的第4高变区，而细菌超抗原结合TCRVβ的第2高变区。识别同一TCRVβ的细菌超抗原，可结合同一高变区的不同位点。
表1 超抗原所结合的特异性的TCRVβ[2，3] 超抗原
小鼠Vβ
人Vβ
SEA
1，2，10，11，17
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ND
SEB
3，7，8.1,8.2,8.3,11,17
3,12,14,15,17,20
SEC1
3,7,8.2,8.3,11,17
12
SEC2
3,8.2,8.3,10,17
12,13.1,13.2,14,15,17,20
SEC3
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3,7,8.1,8.2,11
5,12
SED
3,7,8.1,8.2,8.3,11,17
5,12
SEE
11,15,17
5.1,6.1,6.2,6.3,8,18
TSST-1
3,4,15,17
2
EXT
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1,3,8.2,10,11,15,17
2
MAS
6,8.1,8.2,8.3
ND
MLs
3,6,8.1
ND
ND：未确定；MLs：次要淋巴细胞刺激抗原
1.2超抗原以MHCⅡ类分子依赖的方式递呈 超抗原不需要APC的加工处理，但在大多数情况下，却依赖于MHCⅡ类分子的递呈[4]。它非限制性地结合在MHCⅡ类分子肽结合槽的外部，并以此形式作用于TCR。新近研究表明，MHCⅡ类分子限制性多肽控制着SAg的递呈。一方面，多肽与MHCⅡ类分子的结合使得后者发生构型变化；另一方面，多肽直接插入MHCⅡ类分子的SAg识别区，从而使得SAg只能选择性地结合某一部分的MHCⅡ类分子。经过多肽控制的MHCⅡ-SAg复合体，对TCR的亲和力较低，它有利于SAg激活1个T细胞后，即解离而去结合其它TCR，保证了少量的SAg即可激活大量的T细胞[5，6]。
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1.3超抗原以MHCⅡ类分子非依赖的方式递呈 MHCⅡ类分子的辅助作用，对SAg活化T细胞并不是必需的。有些TCRVβ家族在与SAg作用时严格依赖于MHCⅡ类分子，而有些则可不依赖于MHCⅡ类分子。Dennig等[7]用MHCⅡ+和MHCⅡ-的两株APC,来研究TSST1对T细胞的活化作用，发现T细胞均能发生增殖并产生IL-2。经MHCⅡ+APC作用的T细胞表达TCRVβ2以外的TCRVβ家族，产生的IL-2较多；经MHCⅡ-APC作用的T细胞表达TCRVβ2，产生的IL-2较少。当前研究的最多是，在MHCⅡ类分子非依赖的递呈方式中，细胞膜表面抗原递呈其相应单克隆抗体(mAb)与SAg的融合蛋白活化T细胞。实验证明，针对肿瘤抗原的mAb与SAg的融合蛋白可诱导T细胞活化，并介导活化T细胞杀伤MHCⅡ-的肿瘤细胞[8]。将HLA-DR4与CD80基因或肿瘤相关抗原CA215与CD80基因共转染CHO细胞，CHO-DR/CD80与CHOCA215/CD80，均能递呈针对CA215的mAbC215与SEA的融合蛋白(C215Fab-SEA)，并使T细胞发生强烈的增殖与IL-2mRNA水平的升高。C215Fab-SEA由CHO-DR/CD80递呈时，活化TCRVβ1，5.2，6，7，9，18的T细胞；而由CHO-CA215/CD80递呈时，仅活化TCRVβ6，7，18的T细胞[9]。Haffner等[10]将MHCⅠ类基因转染、缺乏MHCⅡ类分子的上皮细胞系，发现该细胞系便可以MHCⅠ类分子递呈SEB活化T细胞，且其递呈作用可被抗MHCⅠ类分子的mAb阻断。也有证据表明，热休克蛋白毋需递呈而直接激活TCRγδ+T细胞[11]。
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2 超抗原活化T细胞
超抗原经递呈作用于TCRVβ后，即可使T细胞活化，表现为CD4+和CD8+的T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞和CD4+Th细胞，T细胞中的IL-1(α，β)，IL-2，IL-6，IL-12，TNF(α，β)，IFN-γ基因转录和上述细胞因子的大量分泌[12]。T细胞的活化遵循共刺激信号学说。SAg对TCRVβ的激动是第1信号，CD80对T细胞CD28的激动是第2信号。第2信号的共刺激对T细胞的活化和长期生存很重要。如果缺乏CD80与CD28的共刺激作用，则T细胞增殖水平很低，细胞内IL-2mRNA的水平无升高，IL-2,IFN-γ,TNF(α，β)等细胞因子的产生极少[9，13]。这也说明，MHCⅡ类分子之所以被大多数SAg选为递呈分子，可能是由于表达高水平MHCⅡ类分子的APC,同时表达高水平的共刺激分子CD80和CD86所致。
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3 超抗原诱导T细胞凋亡
反复给予SAg刺激，可观察到动物发生免疫耐受，相应的TCRVβ特异性T细胞发生凋亡而被清除[14]。实验证明，凋亡只是发生在T细胞的增殖之后[15]。T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞时，可上调Fas和FasL的表达水平；在FasL缺陷的gld小鼠或Fas缺陷的lpr小鼠体内，SAg不能诱导T细胞的凋亡[16，17]。从而提示，T细胞的凋亡是由Fas途径介导的。其机制可能有3种：第一，表达高水平Fas和FasL的T细胞相互诱导凋亡；第二，FasL通过自分泌的方式诱导T细胞自身凋亡；第三，B细胞诱导T细胞凋亡。第3种机制已经得到一些事实的支持。Modlin等[18]发现，SAg诱导动物免疫耐受后，淋巴结中的B细胞数量增加，并上调MHCⅡ类分子的表达水平。实验还证实，细菌SAg可以TCRVβ(T)-SAg-MHCⅡ(B)的方式介导辅助性T细胞和B细胞相互作用，诱导B细胞活化；活化的B细胞表达CD40和高水平的FasL，可杀伤表达Fas的靶细胞[16，19]。由此可以推测，受SAg激活的CD4+辅助性T细胞辅助SAg活化B细胞，后者表达FasL并诱导表达Fas的T细胞发生凋亡。在凋亡的T细胞中，主要为CD4+表型者[17]。CD4+T细胞比CD8+T细胞更易发生凋亡，可能是由于在接受SAg刺激时，CD8+T细胞的活化需要CD4+T细胞产生的IL-2辅助，故要求CD4+T细胞优先大量活化，而T细胞只有先活化才能发生凋亡[15]。
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4 超抗原诱导T细胞发生免疫无反应性
反复给予SAg刺激，不仅可诱导相应的TCRVβ特异性T细胞发生凋亡，而且可诱导其发生免疫无反应性，表现为接受再一次SAg刺激时，该T细胞增殖水平和IL-2的产生大幅度降低或减少。当接受50μg的低剂量SEB刺激时，CD4+Vβ8+的T细胞可发生免疫无反应性；当SEB的剂量改为500μg时，才可观察到CD8+Vβ8+的T细胞发生免疫无反应性[17，20]。Hamel等[21]认为，T细胞免疫无反应性的发生不是由于缺乏共刺激信号，因为用高度纯化的树突状细胞递呈SEB，仍不能阻止T细胞发生免疫无反应性。Niedergang等[22]观察到，体外SEB可导致Vβ3+特异性TCR膜表面表达水平下降。经免疫荧光染色证实，Vβ3+的TCR发生了内在化(internalation)，从而认为SAg可影响相应的Vβ特异性TCR的膜运动和胞浆循环。有关SAg诱导免疫无反应性的机制还有待于深入研究。另外，外源性IL-2可在一定程度上逆转免疫无反应性的T细胞，使其再一次对SAg发生增殖反应，其杀伤活性和IL-6，IFN-γ,TNF-α等细胞因子的产量大大增高[23]。这说明，T细胞的免疫无反应性并不是绝对的和永久的，在一定条件下，它可再次对SAg出现反应性。
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5 研究超抗原与T细胞作用的意义及方向
深入研究超抗原与T细胞作用的机制，将有助于揭示淋巴细胞对自身抗原免疫耐受的机理和自身免疫性疾病的发病机理。在T细胞发育过程中，自身抗原可能扮演了超抗原的角色，诱导自身反应性淋巴细胞大量活化，继而大部分发生凋亡而被清除，小部分发生免疫无反应性而成为“禁忌克隆”。在一定条件下，禁忌克隆可重新活化，就有可能导致自身免疫性疾病的发生。
有资料表明[24]，HIV的gp120可作为CD4+T细胞的超抗原，诱导其活化和凋亡，从而导致免疫功能失调或免疫缺陷。
在肿瘤的免疫治疗中，超抗原已经展示了强大的抗肿瘤活性。但由于它能诱导免疫耐受而限制了对其应用。研究超抗原诱导T细胞活化、凋亡和免疫无反应性的机制，寻找阻止或逆转免疫耐受的方法，将为超抗原用于抗肿瘤治疗奠定更加坚实的理论基础。
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作者简介：时永全，男，25岁，硕士生
西安市长乐西路15号，Tel.(029)3375229
参考文献
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(收稿 1998-03-20 修回1998-04-28), http://www.100md.com
单位：时永全 苗继延 樊代明(第四军医大学西京医院消化疾病研究所，西安710032)
关键词：超抗原；增殖；凋亡；免疫无反应性
细胞与分子免疫学杂志990131
提要 超抗原不需要抗原提呈细胞的加工处理，以MHCⅡ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于TCR的Vβ而激活T细胞，使其发生增殖、凋亡和免疫无反应性。研究超抗原与T细胞的作用，将有助于探讨淋巴细胞对自身抗原的耐受机制，HIV致病的机理，以及超抗原在肿瘤免疫治疗中的安全应用等。
中国图书资料分类号 R392.11
超抗原(superantigen,SAg)是一些细菌的外毒素或逆转录病毒的产物。在研究一些感染性疾病时,发现它们能同时激活大量T细胞释放细胞因子，因其强大的活化作用而命名。目前研究的超抗原主要有葡萄球菌肠毒素(Staphyloccocal enterotoxin,SE)A～E，毒性休克综合征毒素-1(toxic shock syndrometoxin1,TSST- 1)，表皮剥脱毒素(exfolia tivetoxin,EXT)，A族链球菌的致热外毒素(Streptococc-alpyrogenic exotoxin,SPA)和关节炎支原体所产生的超抗原MAS等。新近研究表明，超抗原不需要抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)的加工处理，以MHCⅡ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于T细胞抗原受体(TCR)的Vβ而激活T细胞。活化的T细胞首先增殖分化为细胞毒性T细胞，并能分泌大量细胞因子；继而，一部分细胞发生凋亡(apoptosis)而被清除(deletion);另一部分则表现为免疫无反应性(anergy)，使动物表现出对超抗原的免疫耐受(tolerance)。本文仅就这方面的研究进展做一综述。
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1 超抗原与T细胞的作用方式
1.1 超抗原特异性地结合于TCR的Vβ 超抗原结合于TCR的Vβ而启动T细胞的一系列反应，这种作用具有一定的选择性。小鼠和人TCRVβ有20种左右的不同片段，不同超抗原结合不同的Vβ(表1)。Hong等[1]对一株T细胞的TCRVβ进行突变分析，研究发现病毒超抗原结合TCRVβ的第4高变区，而细菌超抗原结合TCRVβ的第2高变区。识别同一TCRVβ的细菌超抗原，可结合同一高变区的不同位点。
表1 超抗原所结合的特异性的TCRVβ[2，3] 超抗原
小鼠Vβ
人Vβ
SEA
1，2，10，11，17
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ND
SEB
3，7，8.1,8.2,8.3,11,17
3,12,14,15,17,20
SEC1
3,7,8.2,8.3,11,17
12
SEC2
3,8.2,8.3,10,17
12,13.1,13.2,14,15,17,20
SEC3
, 百拇医药
3,7,8.1,8.2,11
5,12
SED
3,7,8.1,8.2,8.3,11,17
5,12
SEE
11,15,17
5.1,6.1,6.2,6.3,8,18
TSST-1
3,4,15,17
2
EXT
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1,3,8.2,10,11,15,17
2
MAS
6,8.1,8.2,8.3
ND
MLs
3,6,8.1
ND
ND：未确定；MLs：次要淋巴细胞刺激抗原
1.2超抗原以MHCⅡ类分子依赖的方式递呈 超抗原不需要APC的加工处理，但在大多数情况下，却依赖于MHCⅡ类分子的递呈[4]。它非限制性地结合在MHCⅡ类分子肽结合槽的外部，并以此形式作用于TCR。新近研究表明，MHCⅡ类分子限制性多肽控制着SAg的递呈。一方面，多肽与MHCⅡ类分子的结合使得后者发生构型变化；另一方面，多肽直接插入MHCⅡ类分子的SAg识别区，从而使得SAg只能选择性地结合某一部分的MHCⅡ类分子。经过多肽控制的MHCⅡ-SAg复合体，对TCR的亲和力较低，它有利于SAg激活1个T细胞后，即解离而去结合其它TCR，保证了少量的SAg即可激活大量的T细胞[5，6]。
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1.3超抗原以MHCⅡ类分子非依赖的方式递呈 MHCⅡ类分子的辅助作用，对SAg活化T细胞并不是必需的。有些TCRVβ家族在与SAg作用时严格依赖于MHCⅡ类分子，而有些则可不依赖于MHCⅡ类分子。Dennig等[7]用MHCⅡ+和MHCⅡ-的两株APC,来研究TSST1对T细胞的活化作用，发现T细胞均能发生增殖并产生IL-2。经MHCⅡ+APC作用的T细胞表达TCRVβ2以外的TCRVβ家族，产生的IL-2较多；经MHCⅡ-APC作用的T细胞表达TCRVβ2，产生的IL-2较少。当前研究的最多是，在MHCⅡ类分子非依赖的递呈方式中，细胞膜表面抗原递呈其相应单克隆抗体(mAb)与SAg的融合蛋白活化T细胞。实验证明，针对肿瘤抗原的mAb与SAg的融合蛋白可诱导T细胞活化，并介导活化T细胞杀伤MHCⅡ-的肿瘤细胞[8]。将HLA-DR4与CD80基因或肿瘤相关抗原CA215与CD80基因共转染CHO细胞，CHO-DR/CD80与CHOCA215/CD80，均能递呈针对CA215的mAbC215与SEA的融合蛋白(C215Fab-SEA)，并使T细胞发生强烈的增殖与IL-2mRNA水平的升高。C215Fab-SEA由CHO-DR/CD80递呈时，活化TCRVβ1，5.2，6，7，9，18的T细胞；而由CHO-CA215/CD80递呈时，仅活化TCRVβ6，7，18的T细胞[9]。Haffner等[10]将MHCⅠ类基因转染、缺乏MHCⅡ类分子的上皮细胞系，发现该细胞系便可以MHCⅠ类分子递呈SEB活化T细胞，且其递呈作用可被抗MHCⅠ类分子的mAb阻断。也有证据表明，热休克蛋白毋需递呈而直接激活TCRγδ+T细胞[11]。
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2 超抗原活化T细胞
超抗原经递呈作用于TCRVβ后，即可使T细胞活化，表现为CD4+和CD8+的T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞和CD4+Th细胞，T细胞中的IL-1(α，β)，IL-2，IL-6，IL-12，TNF(α，β)，IFN-γ基因转录和上述细胞因子的大量分泌[12]。T细胞的活化遵循共刺激信号学说。SAg对TCRVβ的激动是第1信号，CD80对T细胞CD28的激动是第2信号。第2信号的共刺激对T细胞的活化和长期生存很重要。如果缺乏CD80与CD28的共刺激作用，则T细胞增殖水平很低，细胞内IL-2mRNA的水平无升高，IL-2,IFN-γ,TNF(α，β)等细胞因子的产生极少[9，13]。这也说明，MHCⅡ类分子之所以被大多数SAg选为递呈分子，可能是由于表达高水平MHCⅡ类分子的APC,同时表达高水平的共刺激分子CD80和CD86所致。
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3 超抗原诱导T细胞凋亡
反复给予SAg刺激，可观察到动物发生免疫耐受，相应的TCRVβ特异性T细胞发生凋亡而被清除[14]。实验证明，凋亡只是发生在T细胞的增殖之后[15]。T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞时，可上调Fas和FasL的表达水平；在FasL缺陷的gld小鼠或Fas缺陷的lpr小鼠体内，SAg不能诱导T细胞的凋亡[16，17]。从而提示，T细胞的凋亡是由Fas途径介导的。其机制可能有3种：第一，表达高水平Fas和FasL的T细胞相互诱导凋亡；第二，FasL通过自分泌的方式诱导T细胞自身凋亡；第三，B细胞诱导T细胞凋亡。第3种机制已经得到一些事实的支持。Modlin等[18]发现，SAg诱导动物免疫耐受后，淋巴结中的B细胞数量增加，并上调MHCⅡ类分子的表达水平。实验还证实，细菌SAg可以TCRVβ(T)-SAg-MHCⅡ(B)的方式介导辅助性T细胞和B细胞相互作用，诱导B细胞活化；活化的B细胞表达CD40和高水平的FasL，可杀伤表达Fas的靶细胞[16，19]。由此可以推测，受SAg激活的CD4+辅助性T细胞辅助SAg活化B细胞，后者表达FasL并诱导表达Fas的T细胞发生凋亡。在凋亡的T细胞中，主要为CD4+表型者[17]。CD4+T细胞比CD8+T细胞更易发生凋亡，可能是由于在接受SAg刺激时，CD8+T细胞的活化需要CD4+T细胞产生的IL-2辅助，故要求CD4+T细胞优先大量活化，而T细胞只有先活化才能发生凋亡[15]。
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4 超抗原诱导T细胞发生免疫无反应性
反复给予SAg刺激，不仅可诱导相应的TCRVβ特异性T细胞发生凋亡，而且可诱导其发生免疫无反应性，表现为接受再一次SAg刺激时，该T细胞增殖水平和IL-2的产生大幅度降低或减少。当接受50μg的低剂量SEB刺激时，CD4+Vβ8+的T细胞可发生免疫无反应性；当SEB的剂量改为500μg时，才可观察到CD8+Vβ8+的T细胞发生免疫无反应性[17，20]。Hamel等[21]认为，T细胞免疫无反应性的发生不是由于缺乏共刺激信号，因为用高度纯化的树突状细胞递呈SEB，仍不能阻止T细胞发生免疫无反应性。Niedergang等[22]观察到，体外SEB可导致Vβ3+特异性TCR膜表面表达水平下降。经免疫荧光染色证实，Vβ3+的TCR发生了内在化(internalation)，从而认为SAg可影响相应的Vβ特异性TCR的膜运动和胞浆循环。有关SAg诱导免疫无反应性的机制还有待于深入研究。另外，外源性IL-2可在一定程度上逆转免疫无反应性的T细胞，使其再一次对SAg发生增殖反应，其杀伤活性和IL-6，IFN-γ,TNF-α等细胞因子的产量大大增高[23]。这说明，T细胞的免疫无反应性并不是绝对的和永久的，在一定条件下，它可再次对SAg出现反应性。
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5 研究超抗原与T细胞作用的意义及方向
深入研究超抗原与T细胞作用的机制，将有助于揭示淋巴细胞对自身抗原免疫耐受的机理和自身免疫性疾病的发病机理。在T细胞发育过程中，自身抗原可能扮演了超抗原的角色，诱导自身反应性淋巴细胞大量活化，继而大部分发生凋亡而被清除，小部分发生免疫无反应性而成为“禁忌克隆”。在一定条件下，禁忌克隆可重新活化，就有可能导致自身免疫性疾病的发生。
有资料表明[24]，HIV的gp120可作为CD4+T细胞的超抗原，诱导其活化和凋亡，从而导致免疫功能失调或免疫缺陷。
在肿瘤的免疫治疗中，超抗原已经展示了强大的抗肿瘤活性。但由于它能诱导免疫耐受而限制了对其应用。研究超抗原诱导T细胞活化、凋亡和免疫无反应性的机制，寻找阻止或逆转免疫耐受的方法，将为超抗原用于抗肿瘤治疗奠定更加坚实的理论基础。
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作者简介：时永全，男，25岁，硕士生
西安市长乐西路15号，Tel.(029)3375229
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(收稿 1998-03-20 修回1998-04-28), http://www.100md.com