吡柔比星(THP)膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效观察
作者：肖振东 李长岭 许秉责
单位：肖振东(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)；李长岭(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)；许秉责(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)
关键词：膀胱癌；吡柔比星(THP)；膀胱灌注
中国肿瘤临床000230
摘要 目的：分析1998年6月～1999年8月间22例浅表性膀胱癌患者行膀胱部分切除术或行TUR-Bt及电灼术后采用吡柔比星(THP)膀胱灌注预防肿瘤复发。方法：THP30mg，每周一次，连用8周，而后每月1次，连用8个月。结果：总疗程10个月，平均随访9.7个月，复发率13.6%。结论：THP用于临床，效果好，不良反应少，给药方便，值得临床推广应用。
, 百拇医药
Clinical Study on Intravesical Instillation of Pirarubicin (CHP) for Prevention of Postoperative Recurrence of Bladder Cancer
Xiao Zhendong Li Changling Xu Bingze et al
(Department of Urology, Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing)
Abstract Objective:To study the effects of intravesical instillation of pirarubicin (THP) to prevent postoperative recurrence of superficial bladder cancer after partial cystectomy or transurethral resection (TUR- Bt). Methods: Intravesical instillation of 30mg of THP dissolved in 50ml normal saline and retained in bladder for 30 minutes was given to the patients once a week for 8 weeks and subsequently once a month for 8 months. Results: The mean follow up time was 9.37 months and the tumor recurrence rate was 13.6% . Conclusion: Intravesical instillation of THP is effective for prevention of postoperative recurrence of superficial bladder cancer with less side effect and easy to use so it can be widely used in such patients.
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Key Words Bladder cancer Intravesical instillation Pirarubicin
我院自1998年6月～1999年8月对22例浅表性膀胱癌患者应用THP行术后膀胱灌注治疗防止肿瘤复发，疗效满意，报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
本组22例。男18例，女4例。年龄32～83岁，平均57.7岁。初发19例，复发3例。单发肿瘤15例，多发肿瘤7例。均经病理证实为移行细胞癌后入组。其中G15例，G1～23例，G212例，G2～31例，G31例；T114例，T27例，T3～41例。1例直肠癌术后10年重复膀胱移行细胞癌G2T2。本组6例经尿道膀胱肿瘤电切或电灼术；15例行膀胱部分切除术；1例部分切除加右输尿管移植术。
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1.2 灌注方法
术后1～2周开始灌注，THP30mg溶于50ml生理盐水，轻轻摇动注射器使药物充分溶解，常规消毒后置导尿管入膀胱，排净尿液后灌药。膀胱内保留30分钟，每8分钟变换体位，然后排出药液。每周1次，共8次；以后每月1次，共8次。术后定期做血、尿常规及膀胱镜检查，所有患者1年内每3个月一次膀胱镜检查，以后半年1次膀胱镜复查；观察每次用药后全身及局部反应情况。膀胱镜检查发现可疑病变，取活检病理证实是否为膀胱癌术后复发。
2 结果
本组病例随访6.5～15个月，平均9.7个月。无复发19例，复发3例分别为用药后2个月、3个月、8个月。复发者术前均为多发性膀胱癌，最大菜花状肿瘤直径5cm。病理分别为G2、G1、G2～3。复发部位均在三角区及后壁，肿瘤无蒂。THP膀胱灌注后复查血、尿常规及肝肾功能、心电图均未见明显异常。尿频、尿痛9例，2～3天后症状缓解，不需中断治疗。未见发热、胃肠道反应、膀胱容积缩小病例。患者灌注治疗期间工作生活不受影响。
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3 讨论
应用化学药物或免疫制剂进行膀胱灌注是当前预防膀胱癌术后复发最常用的方法。但是药物种类繁多，灌注方法不一，治疗效果亦不相同。自从1903年Herring应用硝酸银行膀胱灌注治疗以来，大约25种以上药物先后应用于临床[2]，如噻替派、乙环氧啶、丝裂霉素、阿霉素、鬼臼噻吩甙、卡介苗等。其中蒽环类药物ADM对移行上皮癌有易感性，组织亲和力强，且短时间接触即可杀灭癌细胞，因而早已应用于临床[3]。但是其心脏毒性强、骨髓机能严重抑制、膀胱局部刺激症状明显等副作用，使ADM使用受到很大限制。
膀胱内灌注免疫协调药物最成功且公认有效的为BCG(卡介苗)，治疗膀胱浅表性肿瘤术后复发率18.9%[4]。然而，91%患者有BCG膀胱炎，其它有血尿、睾丸炎、附睾炎、膀胱挛缩、肾脓肿等不良反应；且常见高热，可达39℃以上；严重者需抗痨治疗，一组743例BCG治疗报道[5]：出现5例败血症，其中3例死亡。
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理想的膀胱灌注药物应该对肿瘤细胞敏感性高，迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度，同时全身吸收量少，毒副作用小。吡柔比星(THP)是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药；其化学结构是在ADM的氨基糖4′位上加一个吡喃环。日本学者进行大量动物实验和临床研究，发现THP能快速进入癌细胞，分布于细胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，使癌细胞不能增殖到分裂期，从而致使癌细胞死亡[6]。川村繁美[7]等应用THP膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的研究结果，肿瘤非再发率82.8%；且不良反应少，未见全身性不良反应。国内薛学义等[8]对25例TUR-Bt术后患者应用吡喃阿霉素(THP)(20mg/40ml)膀胱灌注防止膀胱癌复发，随访时间12～40个月，无肿瘤复发率占72%，不良反应小，提出THP用于膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发完全有效，值得临床应用。Inoue等[9]报告ATP敏感试验测定在膀胱预防灌注浅表性膀胱癌中的应用显示，对比ADM、MMC、THP和EPI等药物，THP为最敏感的抗癌药，无肿瘤再发率80.9%。
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一般认为，膀胱癌术后灌注的药物浓度愈高，抗肿瘤效果愈好，但不良反应也愈大；同样药物浓度，则在膀胱内保留时间愈长，效果愈好，但同时引起膀胱刺激症状也愈强烈。因此，选择适当药物剂量和合理灌注方法至关重要。川村繁美等[4]和增田宏昭等[4]的THP膀胱灌注研究，病例随机分两组，灌注20mg/40ml或30mg/40ml两种不同剂量，每周1次×2，每2周1次×7，以后每月1次×8次。结果30mg剂量THP用药法较20mg剂量效果好，不良反应无明显差别。而且研究表明，1/2THP剂量应用，对比ADM应用可以达到同等抗癌效果，支持THP膀胱灌注用量一般以20mg～30mg为宜。
Kobayashi等[11]比较THP膀胱灌注保留时间长短，测定肿瘤组织中药物水平，研究THP在膀胱灌注治疗膀胱癌中的抗癌效果及不良反应。每次用药THP30mg/30ml，膀胱内保留时间分别为30分钟8例，1小时8例，2小时7例。测定肿瘤组织中THP浓度，3组结果无显著差异。然后THP30mg/30ml，每次保留30分钟，每隔48小时1次，共6次，用于膀胱癌患者。10天后取病理证实2例肿瘤消失，3例部分缓解，总有效率为50%，均无毒副作用。这些研究为临床具体应用提供了理论依据，目前临床膀胱灌注THP预防肿瘤复发的用药剂量多为20～30mg/30～50ml，然而多数学者仍为膀胱内药液保留1～2小时；这样膀胱局部刺激症状明显增大，作者初期治疗的几例患者，由于自行延长药物在膀胱滞留时间，均不同程度出现尿频、尿痛等症状；个别病例膀胱镜下有轻度粘膜泡样水肿形成。本组采用方案：THP30mg/50ml，每次30分钟，每周1次，共8次；以后每月1次，共8次；随访6.5～15个月，复发率13.6%，无明显不良反应。认为此法疗效满意，完全可靠，可以作为THP膀胱灌注预防肿瘤复发较为理想的治疗方案。
, 百拇医药
(李雅玲校对)
参考文献
1，吴阶平.泌尿外科.济南：山东科学技术出版社,1993:453～7
2，Torti FM and LumBL; The biology and treatment of Superficial bladder cancer. J Clin Oncol2:505～31,1984
3，新岛端夫,松村阳石,近藤捷喜,ほか.膀胱肿疡に对する ADM の膀胱注入疗法.泌尿纪要,1975;21:233～5
4，橘政昭,实川正道,饭ケ谷知彦.他.表在性膀胱に对するBCGおよびAdriamycin.膀胱内注入疗法の再予预防效果に关对する比较检讨日泌尿会比较,1989;80:1459～65
, 百拇医药
5，吴阶平.泌尿外科.济南:山东科学技术出版社,1993:465
6，Nakagawa S,Kojima M，Takada H,et al.Short duration bladderinstillationtherapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study. Gan to kagaku Ryoho，1992;19(11):1873～7
7，川村繁美,藤罔知昭,久保隆,他.表在性膀胱肿术疡后再予防に对するPirarubicin(THP)膀胱内注入疗法の临床的检讨.癌と临床,1994;19(11):21～4
8，薛学义,罗义麟,郑清水,等.吡喃阿霉素膀胱灌注防治膀胱癌术后复发.海峡药学，1997;9(1)58～9
, http://www.100md.com
9，Inour K,Kasahara K,InoueY,et al.The efficacy of ATP sensitivity assay on intravesicalpro phylactic instillation for superficial bladder cancer.Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1996Dec;87(12):1281～8
10，增田宏昭,铃木和雄,田岛,ほか.膀胱肿瘤におけろ,THPの膀胱内注入疗法.癌と化疗，1986;2411～4
11，Kobayashi M,Sugaya Y,Yuzawa M,etal. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its level in tumor tissue, anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor. Gan To Kagaku Ryoho 1998sep;25(11):1771～4
(1999-11-19收稿), http://www.100md.com
单位：肖振东(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)；李长岭(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)；许秉责(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科 北京 市100021)
关键词：膀胱癌；吡柔比星(THP)；膀胱灌注
中国肿瘤临床000230
摘要 目的：分析1998年6月～1999年8月间22例浅表性膀胱癌患者行膀胱部分切除术或行TUR-Bt及电灼术后采用吡柔比星(THP)膀胱灌注预防肿瘤复发。方法：THP30mg，每周一次，连用8周，而后每月1次，连用8个月。结果：总疗程10个月，平均随访9.7个月，复发率13.6%。结论：THP用于临床，效果好，不良反应少，给药方便，值得临床推广应用。
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Clinical Study on Intravesical Instillation of Pirarubicin (CHP) for Prevention of Postoperative Recurrence of Bladder Cancer
Xiao Zhendong Li Changling Xu Bingze et al
(Department of Urology, Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing)
Abstract Objective:To study the effects of intravesical instillation of pirarubicin (THP) to prevent postoperative recurrence of superficial bladder cancer after partial cystectomy or transurethral resection (TUR- Bt). Methods: Intravesical instillation of 30mg of THP dissolved in 50ml normal saline and retained in bladder for 30 minutes was given to the patients once a week for 8 weeks and subsequently once a month for 8 months. Results: The mean follow up time was 9.37 months and the tumor recurrence rate was 13.6% . Conclusion: Intravesical instillation of THP is effective for prevention of postoperative recurrence of superficial bladder cancer with less side effect and easy to use so it can be widely used in such patients.
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Key Words Bladder cancer Intravesical instillation Pirarubicin
我院自1998年6月～1999年8月对22例浅表性膀胱癌患者应用THP行术后膀胱灌注治疗防止肿瘤复发，疗效满意，报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
本组22例。男18例，女4例。年龄32～83岁，平均57.7岁。初发19例，复发3例。单发肿瘤15例，多发肿瘤7例。均经病理证实为移行细胞癌后入组。其中G15例，G1～23例，G212例，G2～31例，G31例；T114例，T27例，T3～41例。1例直肠癌术后10年重复膀胱移行细胞癌G2T2。本组6例经尿道膀胱肿瘤电切或电灼术；15例行膀胱部分切除术；1例部分切除加右输尿管移植术。
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1.2 灌注方法
术后1～2周开始灌注，THP30mg溶于50ml生理盐水，轻轻摇动注射器使药物充分溶解，常规消毒后置导尿管入膀胱，排净尿液后灌药。膀胱内保留30分钟，每8分钟变换体位，然后排出药液。每周1次，共8次；以后每月1次，共8次。术后定期做血、尿常规及膀胱镜检查，所有患者1年内每3个月一次膀胱镜检查，以后半年1次膀胱镜复查；观察每次用药后全身及局部反应情况。膀胱镜检查发现可疑病变，取活检病理证实是否为膀胱癌术后复发。
2 结果
本组病例随访6.5～15个月，平均9.7个月。无复发19例，复发3例分别为用药后2个月、3个月、8个月。复发者术前均为多发性膀胱癌，最大菜花状肿瘤直径5cm。病理分别为G2、G1、G2～3。复发部位均在三角区及后壁，肿瘤无蒂。THP膀胱灌注后复查血、尿常规及肝肾功能、心电图均未见明显异常。尿频、尿痛9例，2～3天后症状缓解，不需中断治疗。未见发热、胃肠道反应、膀胱容积缩小病例。患者灌注治疗期间工作生活不受影响。
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3 讨论
应用化学药物或免疫制剂进行膀胱灌注是当前预防膀胱癌术后复发最常用的方法。但是药物种类繁多，灌注方法不一，治疗效果亦不相同。自从1903年Herring应用硝酸银行膀胱灌注治疗以来，大约25种以上药物先后应用于临床[2]，如噻替派、乙环氧啶、丝裂霉素、阿霉素、鬼臼噻吩甙、卡介苗等。其中蒽环类药物ADM对移行上皮癌有易感性，组织亲和力强，且短时间接触即可杀灭癌细胞，因而早已应用于临床[3]。但是其心脏毒性强、骨髓机能严重抑制、膀胱局部刺激症状明显等副作用，使ADM使用受到很大限制。
膀胱内灌注免疫协调药物最成功且公认有效的为BCG(卡介苗)，治疗膀胱浅表性肿瘤术后复发率18.9%[4]。然而，91%患者有BCG膀胱炎，其它有血尿、睾丸炎、附睾炎、膀胱挛缩、肾脓肿等不良反应；且常见高热，可达39℃以上；严重者需抗痨治疗，一组743例BCG治疗报道[5]：出现5例败血症，其中3例死亡。
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理想的膀胱灌注药物应该对肿瘤细胞敏感性高，迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度，同时全身吸收量少，毒副作用小。吡柔比星(THP)是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药；其化学结构是在ADM的氨基糖4′位上加一个吡喃环。日本学者进行大量动物实验和临床研究，发现THP能快速进入癌细胞，分布于细胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的复制与转录，使癌细胞不能增殖到分裂期，从而致使癌细胞死亡[6]。川村繁美[7]等应用THP膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的研究结果，肿瘤非再发率82.8%；且不良反应少，未见全身性不良反应。国内薛学义等[8]对25例TUR-Bt术后患者应用吡喃阿霉素(THP)(20mg/40ml)膀胱灌注防止膀胱癌复发，随访时间12～40个月，无肿瘤复发率占72%，不良反应小，提出THP用于膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发完全有效，值得临床应用。Inoue等[9]报告ATP敏感试验测定在膀胱预防灌注浅表性膀胱癌中的应用显示，对比ADM、MMC、THP和EPI等药物，THP为最敏感的抗癌药，无肿瘤再发率80.9%。
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一般认为，膀胱癌术后灌注的药物浓度愈高，抗肿瘤效果愈好，但不良反应也愈大；同样药物浓度，则在膀胱内保留时间愈长，效果愈好，但同时引起膀胱刺激症状也愈强烈。因此，选择适当药物剂量和合理灌注方法至关重要。川村繁美等[4]和增田宏昭等[4]的THP膀胱灌注研究，病例随机分两组，灌注20mg/40ml或30mg/40ml两种不同剂量，每周1次×2，每2周1次×7，以后每月1次×8次。结果30mg剂量THP用药法较20mg剂量效果好，不良反应无明显差别。而且研究表明，1/2THP剂量应用，对比ADM应用可以达到同等抗癌效果，支持THP膀胱灌注用量一般以20mg～30mg为宜。
Kobayashi等[11]比较THP膀胱灌注保留时间长短，测定肿瘤组织中药物水平，研究THP在膀胱灌注治疗膀胱癌中的抗癌效果及不良反应。每次用药THP30mg/30ml，膀胱内保留时间分别为30分钟8例，1小时8例，2小时7例。测定肿瘤组织中THP浓度，3组结果无显著差异。然后THP30mg/30ml，每次保留30分钟，每隔48小时1次，共6次，用于膀胱癌患者。10天后取病理证实2例肿瘤消失，3例部分缓解，总有效率为50%，均无毒副作用。这些研究为临床具体应用提供了理论依据，目前临床膀胱灌注THP预防肿瘤复发的用药剂量多为20～30mg/30～50ml，然而多数学者仍为膀胱内药液保留1～2小时；这样膀胱局部刺激症状明显增大，作者初期治疗的几例患者，由于自行延长药物在膀胱滞留时间，均不同程度出现尿频、尿痛等症状；个别病例膀胱镜下有轻度粘膜泡样水肿形成。本组采用方案：THP30mg/50ml，每次30分钟，每周1次，共8次；以后每月1次，共8次；随访6.5～15个月，复发率13.6%，无明显不良反应。认为此法疗效满意，完全可靠，可以作为THP膀胱灌注预防肿瘤复发较为理想的治疗方案。
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(李雅玲校对)
参考文献
1，吴阶平.泌尿外科.济南：山东科学技术出版社,1993:453～7
2，Torti FM and LumBL; The biology and treatment of Superficial bladder cancer. J Clin Oncol2:505～31,1984
3，新岛端夫,松村阳石,近藤捷喜,ほか.膀胱肿疡に对する ADM の膀胱注入疗法.泌尿纪要,1975;21:233～5
4，橘政昭,实川正道,饭ケ谷知彦.他.表在性膀胱に对するBCGおよびAdriamycin.膀胱内注入疗法の再予预防效果に关对する比较检讨日泌尿会比较,1989;80:1459～65
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5，吴阶平.泌尿外科.济南:山东科学技术出版社,1993:465
6，Nakagawa S,Kojima M，Takada H,et al.Short duration bladderinstillationtherapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study. Gan to kagaku Ryoho，1992;19(11):1873～7
7，川村繁美,藤罔知昭,久保隆,他.表在性膀胱肿术疡后再予防に对するPirarubicin(THP)膀胱内注入疗法の临床的检讨.癌と临床,1994;19(11):21～4
8，薛学义,罗义麟,郑清水,等.吡喃阿霉素膀胱灌注防治膀胱癌术后复发.海峡药学，1997;9(1)58～9
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9，Inour K,Kasahara K,InoueY,et al.The efficacy of ATP sensitivity assay on intravesicalpro phylactic instillation for superficial bladder cancer.Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1996Dec;87(12):1281～8
10，增田宏昭,铃木和雄,田岛,ほか.膀胱肿瘤におけろ,THPの膀胱内注入疗法.癌と化疗，1986;2411～4
11，Kobayashi M,Sugaya Y,Yuzawa M,etal. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its level in tumor tissue, anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therapy for bladder tumor. Gan To Kagaku Ryoho 1998sep;25(11):1771～4
(1999-11-19收稿), http://www.100md.com