DDPH对兔输尿管平滑肌电活动的影响
作者：王维亭 王二新 曲玲 郭莲军 钱家庆
单位：同济医科大学基础医学院药理学教研室，武汉 430030
关键词：抗高血压药；尼莫地平；酚妥拉明；输尿管平滑肌；电活动
同济医科大学学报000120 摘要 采用在体电活动记录方法，观察DDPH 〔1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐〕对兔输尿管平滑肌电活动影响。结果表明： DDPH 8 mg/kg 静脉给药后45 min，输尿管平滑肌电活动频率开始显著减慢(P<0.05)，而16 mg/kg给药后1 min即开始显著减慢(P<0.05)，且持续2 h以上。提示，DDPH可对兔输尿管平滑肌电活动产生一定的负性影响。
中图法分类号 R972， R971， R322.6， R337.5
, http://www.100md.com
Effect of DDPH on Frequency of Electrical Activi ty in Ureteral
SmoothMuscle of Rabbit
Wang Weiting Wang Erxin Qu Ling et al
(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sc iences,Tongji MedicalUniversity, Wuhan 430030)
Abstract By using in vivoelectrical activity recording, th e effects of DDPH 〔1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(3,4-dimethoxy phenylethylami no)propane hydrochloride〕on the frequency of electrical activity in ureteral s mooth muscle of rabbits were studied. DDPH 8mg/kg can decrease the frequency o f electrical activity 45 min after intravenous administrationn (P<0.05); 16mg/kg，the frequency lower immediately and last more than 2 h (P<0.05). T he results suggested that DDPH producenegative effects on rabbit smooth muscula ture of the ureter.
, 百拇医药
Keywords antihypertensive agents; phentolamine; Nimod ipine; ureteral smooth muscle; electricalactivity
DDPH〔1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐〕是按美西律结构特点设计合成的一种新型抗高血压药物[1]， 具有α1和α2受体阻断作用，其选择性抑制比率α1/α2为162。 此外，DDPH还具有弱的抗钙作用。麻醉、清醒正常血压大鼠和清醒肾型高血压大鼠，静脉给药DDPH 3、 10 mg/kg (临床用量 为30～50mg，口服)后血压立即下降，且持续1 h以上[2]。DDPH 除对血管平滑肌α受体起作用外，对其它平滑肌的影响，涉及该药的副作用，有关研究尚鲜见报道。本文拟以兔输尿管平滑肌为研究对象，以期了解该药对血管外平滑肌的作用。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 药品与仪器
DDPH(中国药科大学合成，白色结晶，双蒸水加热溶解)，甲磺酸酚妥拉明(Phe ，针 剂，规格10 mg/ml，上海旭东海普药业)，尼莫地平(Nim，针剂，规格5 mg/10 ml, 德国 拜耳，以酒精为溶媒)。
LBS-2B二道生理记录仪(成都仪器厂)，铂金丝电极。
1.2 动物
兔，体重(1.8±0.3)kg，雌雄兼用。由同济医科大学实验动物学部提供。
1.3 输尿管平滑肌电活动记录
兔，以30g/L戊巴比妥钠(30 mg/kg)耳缘静脉麻醉，仰卧位固定于恒温手术台上。经左腹直 肌旁切口，于髂动脉水平以上仔细游离左侧输尿管中段处，长度约4 cm, 尽量保留输尿管血液供应[3]。将固定于微调上的三面绝缘铂金丝电极一端(电极直径200 μm、两电极 相距0.5cm)平行置于输尿管下面，调节微调， 使电极与输尿管紧密接触。两电极另一端与二道生理记录仪相连(滤波1 kHz、时间常数0.02 s),地线与家兔右下肢相连，记录输尿管平滑肌电活动。给药前记录正常电活动，然后分组给药，分别记录给药后1、5、10、15、30、45、60、90、120 min的电活动频率及幅度变化。DDPH组给予两种剂量即8 mg/kg和16mg/kg，Phe组给予0.5 mg/kg，Nim组给予10 μg/kg, 对照组给予生理盐水(NS)0.2 ml/kg，均经耳缘静脉给药。
, 百拇医药
1.4 实验资料统计分析
采用给药前后自身对照，各时间测量结果以
±s表示, 以t检验进行统计 分析。
2 结果
对照组给予NS后各时间点电活动频率及幅度与给NS前无显著性差异(P>0.05), 表明2h内在体标本电活动频率较稳定。DDPH剂量不同对电活动频率影响亦不同,给予8 mg/kg 后3 0min内与给药前比较无明显变化(P>0.05)，45 min后显著减慢(P<0.05)； 16 mg/kg，给药后1min电活动频率即显著减慢(P<0.05)，10～15 min时减慢最明显 ，为(2.7±0.9) min-1。Phe0.5 mg/kg 静脉给药后频率即明显减 慢(P<0.05)。Nim 10 μg/kg静脉给药后电活动频率无明显变化。结果见 表1。
, http://www.100md.com
表1 DDPH对兔输尿管平滑肌电活动影响 (±s, min-1) 组别
n
剂量
给药前
给药后(min)
1
5
10
15
30
45
, http://www.100md.com
60
90
120
对照
4
2 ml/kg
4.8
±0.5
4.8
±0.5
4.8
±0.9
4.9
, 百拇医药
±0.6
4.6
±1.1
5.0
±1.4
4.6
±1.4
4. 7
±1.8
4.4
±1.1
4.1
±1.7
, http://www.100md.com
DDPH
6
8mg/kg
4.7
±0.6
4.3
±0.8
3.8
±1.9
3.3
±1.9
3.1
±1.8
, 百拇医药
3.1
±1.7
3.0
±1.5*
3.1
±1.5*
4.0
±1.1*
3.8
±1.1*
DDPH
5
, http://www.100md.com
16mg/kg
5.1
±0.9
4.0
±1.2*
3.1
±0. 9**
2.7
±0.9**
2.7
±1.0**
3.6
, 百拇医药
±1.2*
3.6
± 1.4*
3.3
±1.0**
3.4
±0.9**
3.6
±1.0**
Phe
3
0.5 mg/kg
, 百拇医药
4.7
±1.3
3.7
±1.2
3.5
±0.8
3.1
±0.9*
2.6
±1.5*
2.3
±1.0**
, 百拇医药
3.1
±0.6
3.0
±1.5
3.2
±1.1
3.0
±1.2
Nim
6
10μg/kg
4.4
±0.8
, 百拇医药
4.3
±1.2
3.9
±1.2
4.0
±1.1
3.7
±0.9
3.5
±0.5
3.5
±1.2
4.2
, 百拇医药
±1.2
4.1
±1.3
3.8
±1.3
与给药前比较 * P<0.05 ** P<0.013 讨论
输尿管电活动频率与幅度可反映输尿管蠕动情况。鉴于对输尿管蠕动记录的困难，因此，在研究药物对输尿管蠕动影响时，多采用动作电位或电活动记录的方法。
输尿管平滑肌存在起步点细胞(pacemaker)，只有单个肾盏的家兔其输尿管平滑肌起步点细胞位于肾盏、肾盂及肾盂输尿管连接处[4]。起步点细胞自发产生动作电位和蠕动波以控制输尿管活动，其中肾盏系统作为起步点维持正常输尿管电活动非常重要[ 5]。应用膜片钳技术测得输尿管平滑肌起步点细胞动作电位的内向离子流包括Ca2+和Na+ 离子流[6]，动作电位产生以后向输尿管传导，逐渐加速，幅度变大，但频率降低，肾盂输尿管连接处可以对输尿管电活动节律进行调控[7]。
, 百拇医药
起步点细胞分布有肾上腺素能α受体和胆碱能M受体，无β受体分布。α受体和M受体激动以后，可以促进起步点细胞自发活动，进而增加输尿管蠕动频率；抑制起步点细胞自发活动，则使蠕动减弱。输尿管受交感、副交感神经支配，但神经不足以发动和控制输尿管蠕动，只影响其活动。输尿管上分布的α受体及β受体，其作用不同[8，9]。α受体激动起兴奋作用，而β受体激动起抑制作用，一般以前者占优势。
尿液牵张刺激对起步点和输尿管平滑肌均有影响。尿液牵张刺激可使起步点细胞放电活动同步化，从而使蠕动频率增加，这也可能是通过肾上腺素能神经和受体而发挥作用[10]。但就起步点自发电活动的产生而言，尿液牵张刺激却不是必要的条件。
DDPH具有α1和α2肾上腺素受体阻断作用，其选择比率α1/α2为162。此外，DDPH还具有较弱的抗钙作用。因此，DDPH可影响输尿管平滑肌的电活动及蠕动。其机制主 要包括：(1)通过抑制支配起步点细胞的肾上腺素α受体，使起步点动作电位频率减慢，从而使输尿管电活动频率减慢。(2) 通过阻滞输尿管平滑肌肾上腺素α受体，使其紧张性下降 而影响频率。(3)通过钙离子拮抗作用，抑制起步点及输尿管动作电位，从而使输尿管电活动频率减慢。至于DDPH是否通过尿量影响电活动及机制尚待探讨。DDPH 剂量不同，对电活动影响亦不同，16 mg/kg 给药后对输尿管平滑肌电活动的频率及幅度均表现出明显的抑 制作用，且持续2h以上。因此，DDPH作为一种新型的抗高血压药物，其剂量依赖性抑制输 尿管电活动及蠕动应值得注意。
, 百拇医药
国家医药管理局资助课题(No.CDN-87040)
王维亭，男，1974年生，硕士研究生
参 考 文 献
1，夏霖，倪沛洲，吉民.，“慢心率”(mexiletine)类似物的合成. 药学学报，1984，19(9)：656
2，倪西平，钱家庆，胡崇家等.，1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐的降压作用. 中国药理学报， 1988，9(1):64
3，刑克浩，张文清，郑开俊等.，排石汤中单味药物对狗输尿管动作电位的影响.中华泌尿杂志,，1984，5(2):96
4 ，Gosling J A, Dixon J S. Species variation in the location ofupper u rinary tract pacemaker cells. Invest Urol, 1974, 11:418
, 百拇医药
5 ，Ichikawa S. Effects of partialnephrectomy on calveal and pelvic per istalsis in the isolated pig kidney. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1989, 80:329
6 ，Imaizumi Y. Mechanisms involved in diversity of membrane excitabilit y in smooth muscle cells.Nippon Yakurigaku Zasshi, 1993, 101: 219
7 ，Kviatkovskaia T A. Bioelectric activity of variousparts of the uppe r urinary tract. Fiziol Zh, 1989, 35:42
, 百拇医药
8 ，Tindall A R. Preliminary observation onthe mechanical and electrica l activity of the rat ureter. J Physiol, 1972, 223:633
9 ，Rose J G,Gillenwater J Y. The effect of adrenergic and cholinergic agents and their blockers upon ureteral activity. Invest Urol,1974,11:439
10，张长城, 李希成. 输尿管动作电位和蠕动活动的起步点. 生理科学进展,198 3, 14(1)：74
(1998-12-31，收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学基础医学院药理学教研室，武汉 430030
关键词：抗高血压药；尼莫地平；酚妥拉明；输尿管平滑肌；电活动
同济医科大学学报000120 摘要 采用在体电活动记录方法，观察DDPH 〔1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐〕对兔输尿管平滑肌电活动影响。结果表明： DDPH 8 mg/kg 静脉给药后45 min，输尿管平滑肌电活动频率开始显著减慢(P<0.05)，而16 mg/kg给药后1 min即开始显著减慢(P<0.05)，且持续2 h以上。提示，DDPH可对兔输尿管平滑肌电活动产生一定的负性影响。
中图法分类号 R972， R971， R322.6， R337.5
, http://www.100md.com
Effect of DDPH on Frequency of Electrical Activi ty in Ureteral
SmoothMuscle of Rabbit
Wang Weiting Wang Erxin Qu Ling et al
(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sc iences,Tongji MedicalUniversity, Wuhan 430030)
Abstract By using in vivoelectrical activity recording, th e effects of DDPH 〔1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(3,4-dimethoxy phenylethylami no)propane hydrochloride〕on the frequency of electrical activity in ureteral s mooth muscle of rabbits were studied. DDPH 8mg/kg can decrease the frequency o f electrical activity 45 min after intravenous administrationn (P<0.05); 16mg/kg，the frequency lower immediately and last more than 2 h (P<0.05). T he results suggested that DDPH producenegative effects on rabbit smooth muscula ture of the ureter.
, 百拇医药
Keywords antihypertensive agents; phentolamine; Nimod ipine; ureteral smooth muscle; electricalactivity
DDPH〔1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐〕是按美西律结构特点设计合成的一种新型抗高血压药物[1]， 具有α1和α2受体阻断作用，其选择性抑制比率α1/α2为162。 此外，DDPH还具有弱的抗钙作用。麻醉、清醒正常血压大鼠和清醒肾型高血压大鼠，静脉给药DDPH 3、 10 mg/kg (临床用量 为30～50mg，口服)后血压立即下降，且持续1 h以上[2]。DDPH 除对血管平滑肌α受体起作用外，对其它平滑肌的影响，涉及该药的副作用，有关研究尚鲜见报道。本文拟以兔输尿管平滑肌为研究对象，以期了解该药对血管外平滑肌的作用。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 药品与仪器
DDPH(中国药科大学合成，白色结晶，双蒸水加热溶解)，甲磺酸酚妥拉明(Phe ，针 剂，规格10 mg/ml，上海旭东海普药业)，尼莫地平(Nim，针剂，规格5 mg/10 ml, 德国 拜耳，以酒精为溶媒)。
LBS-2B二道生理记录仪(成都仪器厂)，铂金丝电极。
1.2 动物
兔，体重(1.8±0.3)kg，雌雄兼用。由同济医科大学实验动物学部提供。
1.3 输尿管平滑肌电活动记录
兔，以30g/L戊巴比妥钠(30 mg/kg)耳缘静脉麻醉，仰卧位固定于恒温手术台上。经左腹直 肌旁切口，于髂动脉水平以上仔细游离左侧输尿管中段处，长度约4 cm, 尽量保留输尿管血液供应[3]。将固定于微调上的三面绝缘铂金丝电极一端(电极直径200 μm、两电极 相距0.5cm)平行置于输尿管下面，调节微调， 使电极与输尿管紧密接触。两电极另一端与二道生理记录仪相连(滤波1 kHz、时间常数0.02 s),地线与家兔右下肢相连，记录输尿管平滑肌电活动。给药前记录正常电活动，然后分组给药，分别记录给药后1、5、10、15、30、45、60、90、120 min的电活动频率及幅度变化。DDPH组给予两种剂量即8 mg/kg和16mg/kg，Phe组给予0.5 mg/kg，Nim组给予10 μg/kg, 对照组给予生理盐水(NS)0.2 ml/kg，均经耳缘静脉给药。
, 百拇医药
1.4 实验资料统计分析
采用给药前后自身对照，各时间测量结果以
±s表示, 以t检验进行统计 分析。2 结果
对照组给予NS后各时间点电活动频率及幅度与给NS前无显著性差异(P>0.05), 表明2h内在体标本电活动频率较稳定。DDPH剂量不同对电活动频率影响亦不同,给予8 mg/kg 后3 0min内与给药前比较无明显变化(P>0.05)，45 min后显著减慢(P<0.05)； 16 mg/kg，给药后1min电活动频率即显著减慢(P<0.05)，10～15 min时减慢最明显 ，为(2.7±0.9) min-1。Phe0.5 mg/kg 静脉给药后频率即明显减 慢(P<0.05)。Nim 10 μg/kg静脉给药后电活动频率无明显变化。结果见 表1。
, http://www.100md.com
表1 DDPH对兔输尿管平滑肌电活动影响 (
±s, min-1) 组别n
剂量
给药前
给药后(min)
1
5
10
15
30
45
, http://www.100md.com
60
90
120
对照
4
2 ml/kg
4.8
±0.5
4.8
±0.5
4.8
±0.9
4.9
, 百拇医药
±0.6
4.6
±1.1
5.0
±1.4
4.6
±1.4
4. 7
±1.8
4.4
±1.1
4.1
±1.7
, http://www.100md.com
DDPH
6
8mg/kg
4.7
±0.6
4.3
±0.8
3.8
±1.9
3.3
±1.9
3.1
±1.8
, 百拇医药
3.1
±1.7
3.0
±1.5*
3.1
±1.5*
4.0
±1.1*
3.8
±1.1*
DDPH
5
, http://www.100md.com
16mg/kg
5.1
±0.9
4.0
±1.2*
3.1
±0. 9**
2.7
±0.9**
2.7
±1.0**
3.6
, 百拇医药
±1.2*
3.6
± 1.4*
3.3
±1.0**
3.4
±0.9**
3.6
±1.0**
Phe
3
0.5 mg/kg
, 百拇医药
4.7
±1.3
3.7
±1.2
3.5
±0.8
3.1
±0.9*
2.6
±1.5*
2.3
±1.0**
, 百拇医药
3.1
±0.6
3.0
±1.5
3.2
±1.1
3.0
±1.2
Nim
6
10μg/kg
4.4
±0.8
, 百拇医药
4.3
±1.2
3.9
±1.2
4.0
±1.1
3.7
±0.9
3.5
±0.5
3.5
±1.2
4.2
, 百拇医药
±1.2
4.1
±1.3
3.8
±1.3
与给药前比较 * P<0.05 ** P<0.013 讨论
输尿管电活动频率与幅度可反映输尿管蠕动情况。鉴于对输尿管蠕动记录的困难，因此，在研究药物对输尿管蠕动影响时，多采用动作电位或电活动记录的方法。
输尿管平滑肌存在起步点细胞(pacemaker)，只有单个肾盏的家兔其输尿管平滑肌起步点细胞位于肾盏、肾盂及肾盂输尿管连接处[4]。起步点细胞自发产生动作电位和蠕动波以控制输尿管活动，其中肾盏系统作为起步点维持正常输尿管电活动非常重要[ 5]。应用膜片钳技术测得输尿管平滑肌起步点细胞动作电位的内向离子流包括Ca2+和Na+ 离子流[6]，动作电位产生以后向输尿管传导，逐渐加速，幅度变大，但频率降低，肾盂输尿管连接处可以对输尿管电活动节律进行调控[7]。
, 百拇医药
起步点细胞分布有肾上腺素能α受体和胆碱能M受体，无β受体分布。α受体和M受体激动以后，可以促进起步点细胞自发活动，进而增加输尿管蠕动频率；抑制起步点细胞自发活动，则使蠕动减弱。输尿管受交感、副交感神经支配，但神经不足以发动和控制输尿管蠕动，只影响其活动。输尿管上分布的α受体及β受体，其作用不同[8，9]。α受体激动起兴奋作用，而β受体激动起抑制作用，一般以前者占优势。
尿液牵张刺激对起步点和输尿管平滑肌均有影响。尿液牵张刺激可使起步点细胞放电活动同步化，从而使蠕动频率增加，这也可能是通过肾上腺素能神经和受体而发挥作用[10]。但就起步点自发电活动的产生而言，尿液牵张刺激却不是必要的条件。
DDPH具有α1和α2肾上腺素受体阻断作用，其选择比率α1/α2为162。此外，DDPH还具有较弱的抗钙作用。因此，DDPH可影响输尿管平滑肌的电活动及蠕动。其机制主 要包括：(1)通过抑制支配起步点细胞的肾上腺素α受体，使起步点动作电位频率减慢，从而使输尿管电活动频率减慢。(2) 通过阻滞输尿管平滑肌肾上腺素α受体，使其紧张性下降 而影响频率。(3)通过钙离子拮抗作用，抑制起步点及输尿管动作电位，从而使输尿管电活动频率减慢。至于DDPH是否通过尿量影响电活动及机制尚待探讨。DDPH 剂量不同，对电活动影响亦不同，16 mg/kg 给药后对输尿管平滑肌电活动的频率及幅度均表现出明显的抑 制作用，且持续2h以上。因此，DDPH作为一种新型的抗高血压药物，其剂量依赖性抑制输 尿管电活动及蠕动应值得注意。
, 百拇医药
国家医药管理局资助课题(No.CDN-87040)
王维亭，男，1974年生，硕士研究生
参 考 文 献
1，夏霖，倪沛洲，吉民.，“慢心率”(mexiletine)类似物的合成. 药学学报，1984，19(9)：656
2，倪西平，钱家庆，胡崇家等.，1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐的降压作用. 中国药理学报， 1988，9(1):64
3，刑克浩，张文清，郑开俊等.，排石汤中单味药物对狗输尿管动作电位的影响.中华泌尿杂志,，1984，5(2):96
4 ，Gosling J A, Dixon J S. Species variation in the location ofupper u rinary tract pacemaker cells. Invest Urol, 1974, 11:418
, 百拇医药
5 ，Ichikawa S. Effects of partialnephrectomy on calveal and pelvic per istalsis in the isolated pig kidney. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1989, 80:329
6 ，Imaizumi Y. Mechanisms involved in diversity of membrane excitabilit y in smooth muscle cells.Nippon Yakurigaku Zasshi, 1993, 101: 219
7 ，Kviatkovskaia T A. Bioelectric activity of variousparts of the uppe r urinary tract. Fiziol Zh, 1989, 35:42
, 百拇医药
8 ，Tindall A R. Preliminary observation onthe mechanical and electrica l activity of the rat ureter. J Physiol, 1972, 223:633
9 ，Rose J G,Gillenwater J Y. The effect of adrenergic and cholinergic agents and their blockers upon ureteral activity. Invest Urol,1974,11:439
10，张长城, 李希成. 输尿管动作电位和蠕动活动的起步点. 生理科学进展,198 3, 14(1)：74
(1998-12-31，收稿), http://www.100md.com