颌面部撞击伤并发颅脑损伤的早期药物治疗
作者：张从纪 李慧增 廖维宏 杨军 史文进
单位：张从纪 李慧增 廖维宏 杨军 史文进 第三军医大学附属西南医院口腔科 重庆，400038
关键词：颌面损伤；脑损伤；氯胺酮；纳络酮
第三军医大学学报990427
中图法分类号 R782.4；R651.15
The early treatment with drugs for brain injury complicating maxillofacial impact injury
提 要 目的：探索临床应用氯胺酮和纳络酮对颌面部撞击致颅脑损伤的早期治疗的可能性。方法：采用落体撞击大鼠颌面部发生中等程度脑损伤的动物模型，给予氯胺酮或/和纳络酮进行早期药物治疗，观察大鼠神经功能的恢复时间。结果：氯胺酮治疗组和纳络酮治疗组大鼠提前1 d恢复至伤前水平；联合用药组提前2 d。结论：氯胺酮和纳络酮对颌面部撞击致颅损伤有一定的早期治疗作用；联合用药，疗效更好。
, 百拇医药
采用落体撞击致大鼠颌面部损伤并发颅脑损伤的动物模型，观察及探讨了氯胺酮(KET)和纳络酮(NLX)对损伤的治疗作用，为临床上对该类创伤进行早期药物治疗提供了依据。
1 材料与方法
1.1 动物与分组
Wistar大鼠48只，雌雄不拘；体重200～220 g；将大鼠分为损伤组，KET治疗组，NLX治疗组和KET+NLX治疗组，每组12只。分别于伤前，伤后1～10 d每日观测。KET治疗组大鼠在致伤后1 h内给予5% KET治疗(120 mg/kg.IP)；NLX治疗组大鼠在伤后1 h内给予0.4% NLX治疗(1 mg/kg.IP)；KET+NLX治疗组大鼠在伤后给予KET和NLX同时治疗，给药方式同上。
1.2 致伤方式
大鼠以2%戊巴比妥钠(40 mg/kg.IP)麻醉，面部剪毛备皮，以改进的落体撞击致伤装置致伤[1]，重锤为100 g，坠落高度75 cm，冲击头直径为2 mm，撞击部位为上颌骨中部。
, 百拇医药
1.3 观测指标
大鼠神经功能障碍的观察参照Okuyama的方法[2]，采用木条平衡作业和木条行走作业来检测。在木条平衡作用中，最长记录时间为60 s，若无异常则终止计时。
1.4 病理学观察
每组各取3只大鼠，分别于伤后1、3、5d断头处死，切取前脑组织1块，分别作光镜和电镜观察。
1.5 统计学处理
数据以
±s表示。各组均数间的比较采用方差分析。
2 结果
实验结果见表1、2。
, 百拇医药
表1 木条平衡作业时间(t/s，x±s)
伤前
伤后时间
1 d
2 d
3 d
4 d
5……10 d
损伤组
60
29.3±5.9**
40.7±6.2**
, 百拇医药
54.3±6.9*▲▲
59.4±0.8
60……60
KET组
60
35.5±9.8**△
43.6±5.7**
52.9±7.8*▲
60
60……60
NLX组
, 百拇医药
60
37.6±7.5**△
46.7±5.8**
56.7±8.9*▲
59.9±1.1
60……60
KET+NLX组
60
43±9.2**△△
55.4±8.2*△
58.5±8.9
, 百拇医药
60
60……60
*:P<0.05,* *：P<0.01与伤前比较；△：P<0.05，△ △：P<0.01与损伤组比较；
▲：P<0.05,▲ ▲:P<0.01与KET+NLX组比较
表2 木条行走作业时间(t/s,x±s)
伤前
伤后时间
1 d
2 d
3 d
4 d
, 百拇医药
5 d
6 d
7 d
8 d
9 d
10 d
损伤组
5.1±0.6
56.5±3.1*
12.3±3.0*▲▲
9.5±3.5* ▲▲
8.6±1.9* ▲▲
, 百拇医药
7.3±1.4*
7.1±1.9*
6.5±0.8
6.0±1.4
5.3±0.9
5.2±0.7
KET组
5.2±0.4
13.9±2.1*△△
10.2±1.5*△▲
8.4±2.1* △▲
, 百拇医药
7.3±1.4* △▲
7.0±0.9*
6.3±1.1
6.4±1.2
6.0±1.7
5.5±0.8
5.1±1.2
NLX组
5.0±1.0
14.6±2.7*△△
11.7±2.3*△▲
, http://www.100md.com
8.3±1.9* △▲
7.6±2.0* △▲
7.2±1.3*
6.5±0.8
6.3±1.8
5.9±0.7
5.6±0.9
5.2±1.1
KET+NLX组
5.1±1.1
10.5±1.1*△△
, 百拇医药
8.8±2.1* △△
7.6±1.9* △△
7.0±1.4△
6.3±2.7
6.0±0.8
5.6±1.5
5.6±1.9
5.2±1.3
5.3±2.1
*：P<0.05，* *：P<0.01 与伤前比较；△：P<0.05，△ △：P<0.01与损伤组比较；
, http://www.100md.com
▲：P<0.05，▲ ▲：P<0.01与KET+NLX组比较
损伤组大鼠致伤后出现鼻腔出血，面部软组织挫伤，上颌骨呈粉碎性骨折，但无明显骨质缺损，硬膜外和蛛网膜下腔也有大面积出血。光镜见：蛛网膜下腔出血，间质水肿，脑组织内部小血管充血，血管周围水肿。电镜见：神经元细胞核肿胀，染色质溶解，胞浆有空泡样改变，线粒体肿胀，嵴断裂。毛细血管周围间隙增宽，管腔变窄。上述变化各时间组间差异不显著。
药物治疗各组变化与损伤组基本相同，NLX+KET组中在光镜下仍见有硬膜外及蛛网膜下腔出血，血管周围水肿。电镜下见神经元细胞浆中有空泡，线粒体肿胀，毛细血管周围间隙增宽。
3 讨论
本实验采用100 g×75 cm的致伤能量撞击大鼠上颌骨中部，造成中等程度的颌面部撞击伤并发颅脑损伤的伤势。脑组织损伤机制可能是撞击力通过上颌骨直接传递给前脑组织，使脑组织变形和移位，形成损伤，这与人体该类损伤的机制相一致[3]。
, 百拇医药
颌面部撞击致颅脑损伤，可造成原发性脑损伤和继发性脑损伤。继发性脑损伤可以加重原发性脑损伤，导致神经功能障碍，甚至发展成不可逆性损伤。当前多认为，脑损伤后脑组织兴奋性氨基酸的含量明显增加，过度刺激其NMDA受体，引起离子通道的开放，Na+，Cl-和水内流，细胞内Ca2+超载，引发一系列病理反应[2]。另外，在脑损伤过程中，内源性阿片肽可能也发挥着重要作用。近年来，国内外学者均有报道脑损伤后脑脊液中内源性阿片肽的含量显著增高，动物实验也发现，在蛛网膜下腔注射强啡肽A，可使神经功能的损伤加重[4]。
本实验选用NMDA受体非竞争性拮抗剂KET和内源性阿片肽受体拮抗剂NLX作为早期治疗药物，对大鼠进行颌面部撞击致脑损伤的治疗观察，通过木条平衡作业和行走作业分别了解大鼠的平衡能力以及逃避反应和精细运动技巧能力。结果发现，KET和NLX的治疗作用基本相同，二者之间差异不明显，均在用药后第1天即表现出明显的治疗作用，在木条行走作业实验中，大鼠提前1 d达到伤前水平。KET+NLX治疗组与损伤组比较差异更加明显，在木条平衡和行走作业中，大鼠分别提前1 d和2 d恢复到伤前水平，并且与KET治疗组和NLX治疗组相比差别显著(P<0.05)。这说明KET和NLX均可参于继发性脑损伤的治疗，其作用效果基本相当，而联合用药效果更好。
, 百拇医药
因此，本实验结果提示：颌面部撞击致颅脑损伤可能是颅脑内环境改变等多种因素综合作用的结果，阿片肽、兴奋性氨基酸均参与了这一过程，故在急性脑损伤的治疗中应采取综合治疗的方法，联合用药，可取得最佳效果。
作者简介:张从纪,男,30岁,住院医师,博士研究生 附属大坪医院野战外科研究所第三研究室 重庆,400042
参考文献
1 张从纪，李慧增，廖维宏，等.颌面部撞击伤并发颅脑损伤的动物模型的建立.第三军医大学学报，1997，19(2)：161
2 Okuyama S, Yamada S, Ogawa S, et al. Effect of VA-045, a novel apovincaminic acid derivative, on closed head injury-induced neurological dysfunction in aged rats. Neurol Res,1997,19(3):300
, 百拇医药
3 Haug R H, Adams J M, Conforti P J, et al. Cranial fractures associated with facial fractures. J Oral Maxillofacial Surg,1994,52(7):729
4 Wrathall J R, Teng Y D, Choinere D, et al. Ameliortion of functional deficits from spinal cord trauma with systemically administered NBQX and antagonist of NMDA receptors. Experimental Neurology,1996,137(1):119
收稿：1998-01-13
修回：1998-10-15, 百拇医药
单位：张从纪 李慧增 廖维宏 杨军 史文进 第三军医大学附属西南医院口腔科 重庆，400038
关键词：颌面损伤；脑损伤；氯胺酮；纳络酮
第三军医大学学报990427
中图法分类号 R782.4；R651.15
The early treatment with drugs for brain injury complicating maxillofacial impact injury
提 要 目的：探索临床应用氯胺酮和纳络酮对颌面部撞击致颅脑损伤的早期治疗的可能性。方法：采用落体撞击大鼠颌面部发生中等程度脑损伤的动物模型，给予氯胺酮或/和纳络酮进行早期药物治疗，观察大鼠神经功能的恢复时间。结果：氯胺酮治疗组和纳络酮治疗组大鼠提前1 d恢复至伤前水平；联合用药组提前2 d。结论：氯胺酮和纳络酮对颌面部撞击致颅损伤有一定的早期治疗作用；联合用药，疗效更好。
, 百拇医药
采用落体撞击致大鼠颌面部损伤并发颅脑损伤的动物模型，观察及探讨了氯胺酮(KET)和纳络酮(NLX)对损伤的治疗作用，为临床上对该类创伤进行早期药物治疗提供了依据。
1 材料与方法
1.1 动物与分组
Wistar大鼠48只，雌雄不拘；体重200～220 g；将大鼠分为损伤组，KET治疗组，NLX治疗组和KET+NLX治疗组，每组12只。分别于伤前，伤后1～10 d每日观测。KET治疗组大鼠在致伤后1 h内给予5% KET治疗(120 mg/kg.IP)；NLX治疗组大鼠在伤后1 h内给予0.4% NLX治疗(1 mg/kg.IP)；KET+NLX治疗组大鼠在伤后给予KET和NLX同时治疗，给药方式同上。
1.2 致伤方式
大鼠以2%戊巴比妥钠(40 mg/kg.IP)麻醉，面部剪毛备皮，以改进的落体撞击致伤装置致伤[1]，重锤为100 g，坠落高度75 cm，冲击头直径为2 mm，撞击部位为上颌骨中部。
, 百拇医药
1.3 观测指标
大鼠神经功能障碍的观察参照Okuyama的方法[2]，采用木条平衡作业和木条行走作业来检测。在木条平衡作用中，最长记录时间为60 s，若无异常则终止计时。
1.4 病理学观察
每组各取3只大鼠，分别于伤后1、3、5d断头处死，切取前脑组织1块，分别作光镜和电镜观察。
1.5 统计学处理
数据以
±s表示。各组均数间的比较采用方差分析。2 结果
实验结果见表1、2。
, 百拇医药
表1 木条平衡作业时间(t/s，x±s)
伤前
伤后时间
1 d
2 d
3 d
4 d
5……10 d
损伤组
60
29.3±5.9**
40.7±6.2**
, 百拇医药
54.3±6.9*▲▲
59.4±0.8
60……60
KET组
60
35.5±9.8**△
43.6±5.7**
52.9±7.8*▲
60
60……60
NLX组
, 百拇医药
60
37.6±7.5**△
46.7±5.8**
56.7±8.9*▲
59.9±1.1
60……60
KET+NLX组
60
43±9.2**△△
55.4±8.2*△
58.5±8.9
, 百拇医药
60
60……60
*:P<0.05,* *：P<0.01与伤前比较；△：P<0.05，△ △：P<0.01与损伤组比较；
▲：P<0.05,▲ ▲:P<0.01与KET+NLX组比较
表2 木条行走作业时间(t/s,x±s)
伤前
伤后时间
1 d
2 d
3 d
4 d
, 百拇医药
5 d
6 d
7 d
8 d
9 d
10 d
损伤组
5.1±0.6
56.5±3.1*
12.3±3.0*▲▲
9.5±3.5* ▲▲
8.6±1.9* ▲▲
, 百拇医药
7.3±1.4*
7.1±1.9*
6.5±0.8
6.0±1.4
5.3±0.9
5.2±0.7
KET组
5.2±0.4
13.9±2.1*△△
10.2±1.5*△▲
8.4±2.1* △▲
, 百拇医药
7.3±1.4* △▲
7.0±0.9*
6.3±1.1
6.4±1.2
6.0±1.7
5.5±0.8
5.1±1.2
NLX组
5.0±1.0
14.6±2.7*△△
11.7±2.3*△▲
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8.3±1.9* △▲
7.6±2.0* △▲
7.2±1.3*
6.5±0.8
6.3±1.8
5.9±0.7
5.6±0.9
5.2±1.1
KET+NLX组
5.1±1.1
10.5±1.1*△△
, 百拇医药
8.8±2.1* △△
7.6±1.9* △△
7.0±1.4△
6.3±2.7
6.0±0.8
5.6±1.5
5.6±1.9
5.2±1.3
5.3±2.1
*：P<0.05，* *：P<0.01 与伤前比较；△：P<0.05，△ △：P<0.01与损伤组比较；
, http://www.100md.com
▲：P<0.05，▲ ▲：P<0.01与KET+NLX组比较
损伤组大鼠致伤后出现鼻腔出血，面部软组织挫伤，上颌骨呈粉碎性骨折，但无明显骨质缺损，硬膜外和蛛网膜下腔也有大面积出血。光镜见：蛛网膜下腔出血，间质水肿，脑组织内部小血管充血，血管周围水肿。电镜见：神经元细胞核肿胀，染色质溶解，胞浆有空泡样改变，线粒体肿胀，嵴断裂。毛细血管周围间隙增宽，管腔变窄。上述变化各时间组间差异不显著。
药物治疗各组变化与损伤组基本相同，NLX+KET组中在光镜下仍见有硬膜外及蛛网膜下腔出血，血管周围水肿。电镜下见神经元细胞浆中有空泡，线粒体肿胀，毛细血管周围间隙增宽。
3 讨论
本实验采用100 g×75 cm的致伤能量撞击大鼠上颌骨中部，造成中等程度的颌面部撞击伤并发颅脑损伤的伤势。脑组织损伤机制可能是撞击力通过上颌骨直接传递给前脑组织，使脑组织变形和移位，形成损伤，这与人体该类损伤的机制相一致[3]。
, 百拇医药
颌面部撞击致颅脑损伤，可造成原发性脑损伤和继发性脑损伤。继发性脑损伤可以加重原发性脑损伤，导致神经功能障碍，甚至发展成不可逆性损伤。当前多认为，脑损伤后脑组织兴奋性氨基酸的含量明显增加，过度刺激其NMDA受体，引起离子通道的开放，Na+，Cl-和水内流，细胞内Ca2+超载，引发一系列病理反应[2]。另外，在脑损伤过程中，内源性阿片肽可能也发挥着重要作用。近年来，国内外学者均有报道脑损伤后脑脊液中内源性阿片肽的含量显著增高，动物实验也发现，在蛛网膜下腔注射强啡肽A，可使神经功能的损伤加重[4]。
本实验选用NMDA受体非竞争性拮抗剂KET和内源性阿片肽受体拮抗剂NLX作为早期治疗药物，对大鼠进行颌面部撞击致脑损伤的治疗观察，通过木条平衡作业和行走作业分别了解大鼠的平衡能力以及逃避反应和精细运动技巧能力。结果发现，KET和NLX的治疗作用基本相同，二者之间差异不明显，均在用药后第1天即表现出明显的治疗作用，在木条行走作业实验中，大鼠提前1 d达到伤前水平。KET+NLX治疗组与损伤组比较差异更加明显，在木条平衡和行走作业中，大鼠分别提前1 d和2 d恢复到伤前水平，并且与KET治疗组和NLX治疗组相比差别显著(P<0.05)。这说明KET和NLX均可参于继发性脑损伤的治疗，其作用效果基本相当，而联合用药效果更好。
, 百拇医药
因此，本实验结果提示：颌面部撞击致颅脑损伤可能是颅脑内环境改变等多种因素综合作用的结果，阿片肽、兴奋性氨基酸均参与了这一过程，故在急性脑损伤的治疗中应采取综合治疗的方法，联合用药，可取得最佳效果。
作者简介:张从纪,男,30岁,住院医师,博士研究生 附属大坪医院野战外科研究所第三研究室 重庆,400042
参考文献
1 张从纪，李慧增，廖维宏，等.颌面部撞击伤并发颅脑损伤的动物模型的建立.第三军医大学学报，1997，19(2)：161
2 Okuyama S, Yamada S, Ogawa S, et al. Effect of VA-045, a novel apovincaminic acid derivative, on closed head injury-induced neurological dysfunction in aged rats. Neurol Res,1997,19(3):300
, 百拇医药
3 Haug R H, Adams J M, Conforti P J, et al. Cranial fractures associated with facial fractures. J Oral Maxillofacial Surg,1994,52(7):729
4 Wrathall J R, Teng Y D, Choinere D, et al. Ameliortion of functional deficits from spinal cord trauma with systemically administered NBQX and antagonist of NMDA receptors. Experimental Neurology,1996,137(1):119
收稿：1998-01-13
修回：1998-10-15, 百拇医药